Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
SOMMARIO
L’impatto dell’AR sulla qualità di vita dei pazienti
e l’importanza di migliorare la gestione della malattia
di Antonella Celano 5
Dal Treat to Target
al controllo completo della malattia
di Roberto Caporali
9
Il ruolo delle terapie convenzionali e dei farmaci biologici nell’ottenere il controllo completo dell’AR
di Fabrizio Conti
13
Imaging convenzionale e artrite reumatoide:
obiettivo “comprehensive disease control”
di Fausto Salaffi
15
Il ruolo dell’ecografia muscoloscheletrica
per il monitoraggio dei pazienti
di Annamaria Iagnocco
25
L’impatto dell’artrite reumatoide sulla workability: presenteismo e assenteismo
di Giovanni Minisola
27
Patologie muscolo­scheletriche: i costi diretti e indiretti sul sistema di Francesco Saverio Mennini
e Andrea Marcellusi
31
Il CDC nella pratica clinica,
il ruolo del Reumatologo “di domani”
di Marcello Govoni
37
direttore responsabile
ROBERTO NAPOLETANO
vice direttore
ROBERTO TURNO
Allegato al n. 43
24­30 novembre 2015
reg. Trib. Milano n. 679 del 7/10/98
Novembre 2015
3
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 1
L’impatto dell’AR sulla qualità di vita dei pazienti
e l’importanza di migliorare la gestione della malattia
di Antonella Celano *
L'
artrite reuma­
toide è una
patologia in­
fiammatoria
cronica che
può verificarsi a qualsiasi età,
quasi sempre a danno delle
articolazioni. Colpisce prima­
riamente le articolazioni si­
noviali, ovvero quelle superfi­
ci ossee che scivolano su car­
tilagini articolari.
Le donne sono mediamente
più colpite degli uomini con
rapporto di 4 a 1.
È una malattia cronica a carat­
tere autoimmune; il sistema
immunitario preposto per di­
fendere l'organismo da agenti
esterni, a causa di un'anoma­
lia, aggredisce anche altre
componenti dell'organismo ed
è causa, tramite un inoppor­
tuno meccanismo infiammato­
rio, di danni irreparabili ed in­
validanti.
Non sono escluse alterazioni
in altri distretti del corpo: cu­
te, muscoli, sistema nervoso,
occhi, ossa, cuore, reni, pol­
moni e apparato gastrointesti­
nale, le parti oggetto delle
manifestazioni extra­articolari.
Coinvolgendo l'organismo
nella sua totalità, l'artrite reu­
matoide rientra tra le patolo­
gie sistemiche.
I sintomi più comuni sono: il
dolore, il calore, il rossore,
l'edema e la rigidità delle arti­
colazioni, stanchezza, males­
sere generale, perdita di peso,
Un approccio olistico
consentirebbe
di prendersi cura
dell’individuo
nella sua totalità:
vanno integrate
terapie, valutazione
dell’impatto
psicosociale
e riabilitazione
indolenzimento muscolare,
febbre e infiammazione dei
tendini.
Malgrado il decorso di que­
sta patologia sia soggettivo,
si tratta di una malattia pro­
gressiva, che se non curata
adeguatamente, può portare
alla fusione delle estremità
delle articolazioni adiacenti e
all'instaurarsi di tipiche de­
formità fortemente invali­
danti.
È indiscutibile che l'artrite
reumatoide incida profonda­
mente sulla qualità di vita del­
le persone colpite; ricevere la
diagnosi, per l'individuo, può
essere sconvolgente.
Ogni persona ha un percorso
difficile da affrontare, che va­
ria in base all'età, al carattere,
al contesto di vita familiare e
sociale e in base alle aspettati­
ve per il futuro.
Alcune fasi, però, sono comu­
ni a tutti: ci si sente disorien­
tati, si cerca di comprendere
cosa stia accadendo e ci si
sente vittime di un destino
crudele.
Il tutto è annebbiato dal dolo­
re, imprevedibile ed altalenan­
te, che si accende e si spegne
a suo piacimento; ineluttabile
ed atroce, impossibile da sop­
portare ed incomunicabile.
Non ci sono termini idonei
per descrivere questa forma
di dolore e non esiste qualcu­
no in grado di comprendere;
solo chi lo vive ne conosce la
rilevanza.
L'incomunicabilità genera al­
tro dolore, è frustrante non
riuscire a spiegare la propria
condizione e non sentirsi
compresi dalla famiglia, dagli
amici, dai colleghi di lavoro e
dalla società in genere.
Per le donne la situazione è
più complessa; come conse­
guenza dell'emancipazione
femminile, al ruolo di madre e
moglie si sono aggiunte altre
responsabilità; spesso rico­
prono ruoli lavorativi impor­
tanti e si occupano della ge­
stione dei problemi di salute dei propri cari, svolgendo an­
che il ruolo di "caregiver".
L'universo che ruota intorno
a tutti questi impegni si disin­
tegra al momento della dia­
gnosi. Diventa necessario
* Presidente APMAR, Associazione Nazionale Persone con Malattie Reumatiche Onlus
Novembre 2015
5
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
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cambiare vita per far fronte
alla malattia e non c'è più pos­
sibilità di progettare il futuro:
tutto diventa incerto, l'unica
certezza è l'artrite e ogni
componente del nucleo fami­
liare subisce le ripercussioni radicali causate dalla malattia.
Nelle persone affette da artri­
te reumatoide subentra rapi­
damente il cambiamento della
percezione di se stessi e dei
ruoli all'interno della famiglia
e della società; il peso della
perdita di efficienza del pro­
prio corpo, si traduce in per­
dita della propria autonomia e
corrispondente dipendenza
dai familiari.
È difficile adottare uno stile di
vita che aiuti a tenere lonta­
no il rischio di ricadute, per­
ché è difficile accettare il fat­
to di doversi curare per sem­
pre, di essere responsabili
delle proprie cure e di dover­
si interfacciare con i medici
per monitorare l'andamento
della patologia. La malattia,
che diventa padrona e prota­
gonista della propria vita, in­
cute paura, angoscia e senso
di impotenza.
Le persone con grave forma
di artrite reumatoide, al risve­
glio impiegano il doppio del
tempo rispetto alle persone sane: preparare il caffè, lavar­
si, vestirsi, pettinarsi, fare ge­
sti semplici come aprire una
bottiglia d'acqua o girare la
chiave per accendere il moto­
re della macchina, diventano
imprese titaniche.
Mentre la psiche riporta con­
seguenze devastanti, l'identità sociale della persona si sgre­
tola come un castello di sab­
bia: è complicato intrattenere
relazioni sociali non riuscendo
a stare al passo con gli altri;
anche il posto di lavoro viene
minato e, a causa delle assen­
ze per malattia o dell'inevitabi­
le calo della produttività, mol­
ti sono costretti a rinunciare
al lavoro. È sancito, così, il
primo momento dell'invalidità.
Anche i rapporti affettivi subi­
scono l'ingerenza dell'artrite: la sfera della sessualità e il
funzionamento sessuale risul­
tano compromessi a causa di
una serie di fattori che si in­
tersecano tra loro.
Alcuni sono correlati alla ma­
lattia stessa, come ad esempio
la perdita della normale capa­
cità di movimento, altri fattori
sono psicologici, come il rifiu­
to della propria immagine
corporea, la paura del rifiuto
Nelle persone affette da AR subentra rapidamente
il cambiamento
della percezione
di se stessi e dei propri ruoli nella società
del partner o dell'abbandono
e la vergogna per le eventuali
deformità.
Una cattiva espressione della
sessualità si ripercuote sfa­
vorevolmente sulle relazioni
di coppia e numerosi sono i
casi di rinuncia alla procrea­
zione.
L'artrite reumatoide può ave­
re esordio in età pediatrica, si
tratta di una forma rara, pre­
cisamente denominata artrite
idiopatica giovanile che, se non diagnosticata precoce­
mente, può avere gravi conse­
guenze sulla crescita e causa­
re disabilità permanenti.
I bambini ne sperimentano il
disagio, ma spesso non venga­
no creduti perché il loro
comportamento viene inteso
come una finzione, un capric­
cio per sottrarsi alle loro pic­
cole responsabilità.
Quando l'artrite colpisce i
bambini, l'impatto sul nucleo
familiare è scioccante.
Il supporto di cui necessita­
no non si limita a quello sa­
nitario: l'entourage scolasti­
co e tutti coloro che intera­
giscono, dovrebbero cono­
scere questa patologia per
relazionarsi con il bambino
sofferente.
Mantenere un accettabile li­
vello di qualità di vita spesso
non è compatibile con l'adat­
tarsi alla nuova situazione.
Il peggioramento delle condi­
zioni di vita è però stretta­
mente legato al livello di disa­
bilità. Oggi è possibile contra­
stare questa patologia spietata
con un'arma potentissima: la diagnosi precoce.
Diagnosi precoce è sinonimo
di cure precoci e se si consi­
dera che l'80% dei danni orga­
nici avviene nei primi due anni
di malattia, intervenendo ce­
lermente, è possibile modifi­
care in positivo la prospettiva
di vita, riuscendo a controlla­
re la sintomatologia infiamma­
toria dell'artrite, rallentando­
ne l'evoluzione, preservando
la funzionalità articolare ed
evitando quindi, le deforma­
zioni.
I farmaci biotecnologici, svi­
luppati e immessi nella pratica
clinica circa 15 anni fa, si sono
dimostrati indiscutibilmente efficaci nel contrastare la pa­
togenesi della malattia.
In grado di intervenire sul
meccanismo infiammatorio in
maniera selettiva colpendo un
bersaglio specifico, hanno fat­
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
to la differenza nella lotta
all'artrite reumatoide.
Sono capaci di rallentare o
addirittura arrestare la pro­
gressione, inducendo una fase
di remissione, durante la qua­
le i sintomi sono assopiti, con
conseguente miglioramento
della prognosi e della vita dei
pazienti, anche di quelli refrat­
tari alle terapie tradizionali.
Sovente accade che con l'uso dei farmaci biotecnologici, i
dosaggi degli altri farmaci
componenti la terapia, ad
esempio, gli anti­infiammatori
e gli immunosoppressori, ven­
gono diminuiti, con conse­
guente riduzione degli effetti
collaterali.
Raggiungere obiettivi sempre più ambiziosi nella gestione
della malattia è basilare ed un
approccio interdisciplinare di
natura olistica, integrato alle
terapie farmacologiche, con­
sentirebbe di valutare l'impat­
to psicosociale che l'artrite ha
sulla persona, nell'ottica di non limitarsi a curare solo la
malattia, ma di prendersi cura
dell'individuo nella sua totalità.
L'ideale sarebbe affiancare alla
diagnosi precoce e all'iter te­
rapeutico, progetti riabilitativi
risocializzanti, mirati al mante­
nimento delle capacità residue
e all'acquisizione di nuove abi­
lità del paziente.
La riabilitazione rientra tra gli elementi cardine della terapia
medica per l'artrite reumatoi­
de; non è più considerata si­
nonimo di fisioterapia, ma un
vero e proprio metodo inte­
rattivo e dinamico che coin­
volge il soggetto nella pianifi­
cazione di un programma per­
sonalizzato, basato sulle pro­
prie esigenze e gli obiettivi
potenzialmente realizzabili.
Il supporto psicologico è ne­
cessario per alleviare le soffe­
Novembre 2015
renze morali, dare nuovo vi­
gore all'autostima e trasfor­
mare il diniego della malattia
in un percorso di accettazione
della stessa, perché la qualità
di vita, dipende anche dalla ca­
pacità di essere resiliente: im­
parando a comunicare il pro­
prio disagio, la sintomatologia
ansioso­depressiva tende a ri­
dursi e risulta più semplice
fronteggiare i cambiamenti
dell'aspetto fisico, dell'identità
sociale e tutte le difficoltà re­
lazionali che ne derivano.
Il modo in cui ci si adatta alla
malattia, incide in modo pro­
porzionale sulla sopravvivenza
dei pazienti, influenzando di­
Un paziente
informato sul decorso
della malattia
è avvantaggiato
nella capacità
di cercare soluzioni
e di gestione dell’AR
rettamente l'aderenza alle
prescrizioni terapeutiche e migliorando le relazioni con i
medici.
Il benessere conseguente si ri­
flette positivamente anche sui
familiari.
Con la terapia occupazionale,
disciplina riabilitativa atta al recupero del massimo livello
di autonomia possibile, è au­
spicabile raggiungere un buon
livello di autosufficienza: esi­
stono, infatti, tecniche di eco­
nomia articolare che consen­
tono di usare le articolazioni
correttamente, limitando il
dolore.
Riportando questi accorgi­
menti nella pratica quotidiana,
si riesce a recuperare parte
delle funzionalità limitate
dall'artrite, rendendo possibile
la ripresa dello svolgimento delle attività giornaliere.
I progressi in campo medico,
rendono possibile giungere ad
una diagnosi di artrite reuma­
toide precocemente, ma non
è ancora sufficiente; questa
patologia è poco conosciuta e
le persone, prima di farsi visi­
tare da un reumatologo, adot­
tano comportamenti inade­
guati: minimizzano la sintoma­
tologia, ricorrono all'autome­
dicazione, si rivolgono allo
specialista sbagliato o si affida­
no alle più disparate notizie di
internet, con conseguenti ri­
tardi nelle diagnosi.
Essere informati sulla natura e sul decorso della malattia è un
vantaggio, l'empowerment del
paziente, rende la persona
esperta e consapevole della
propria condizione fisica.
Le persone affette da artrite,
tramite il processo di em­
powerment, vengono messe
in condizione di assumere in
modo informato, decisioni
che riguardano la propria sa­
lute e le modalità di ricorso
appropriato alle strutture sa­
nitarie. Riconoscono, inoltre,
che le proprie attitudini non
si esauriscono con la malattia
ed esaltano, invece, le capaci­
tà di investire le risorse psi­
cologiche e fisiche residue,
per riprendere il controllo
dei fattori che possono pre­
giudicare la loro salute. Que­
sto percorso obbliga a rela­
zionarsi con gli altri in modo positivo, perché è basato sulle
ricerca di soluzioni e non si
sofferma sui problemi; nel suo iter si trasforma da percorso
a risultato.
O
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
7
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 2
Dal Treat to Target al controllo completo della malattia
di Roberto Caporali *
L'
Artrite Reuma­
toide (AR) è una
poliartrite cro­
nica a decorso
progressivo, col­
pisce prevalentemente le picco­
le articolazioni delle mani e dei
piedi, ma anche polsi, caviglie,
ginocchia, anche, gomiti e spal­
le, simmetricamente. L'evolu­
zione è cronica sfociando spes­
so in uno stato di invalidità se
non curata bene fin dall'esordio.
Il danno articolare conseguente
al processo infiammatorio è di
tipo erosivo e nel paziente con
AR precoce le erosioni posso­
no essere presenti già 4 mesi dopo l'esordio dei sintomi. Le
donne sono più colpite rispetto
agli uomini con un rapporto di
circa 4:1. Compare prevalente­
mente in età compresa tra i 40
ed i 60 anni, ma qualunque età
può essere colpita, anche nel
periodo dell'infanzia. È definita
come una malattia a carattere sistemico perché oltre alle arti­
colazioni possono essere inte­
ressati anche altri organi o ap­
parati, quali ad esempio i mu­
scoli, il sistema cardiocircolato­
rio e l'apparato respiratorio.
Una visita reumatologica tem­
pestiva (<3 mesi dall’esordio
dei sintomi) e un precoce trat­
tamento possono permettere
tuttavia di modificare in gran
parte il decorso naturale della
malattia.
Nei confronti dell’AR la reuma­
Nell’ultimo decennio la reumatologia
ha rivisitato l’AR:
oggi l’approccio
è più centrato
su diagnosi precoce,
rapida stratificazione
diagnostica,
inizio immediato
del trattamento
tologia ha vissuto, nell’ultimo decennio, una vera e propria ri­
voluzione culturale che ha por­
tato a una radicale rivisitazione
del tradizionale approccio alla
malattia, oggi maggiormente in­
centrato su diagnosi precoce,
rapida stratificazione prognosti­
ca, inizio precoce del tratta­
mento con farmaci di fondo e
stretto monitoraggio clinico
(“tight control”). L’introdu­
zione dei farmaci biologici ha
ulteriormente supportato que­
sto processo aprendo nuove
prospettive in termini di un
sensibile miglioramento degli
outcome relativi al controllo
dell’attività di malattia e del­
l’evoluzione del danno radiolo­
gico nei pazienti non responsivi
al trattamento tradizionale.
Remissione clinica e arresto o
contenimento sensibile della
progressione del danno radio­
logico, che fino a qualche anno
fa erano considerati obiettivi
eccezionali, sono ormai diven­
tati di uso quotidiano nel voca­
bolario del reumatologo come
target irrinunciabili del moder­
no approccio all’AR.
L’identificazione di validi stru­
menti di misurazione di questi nuovi outcome è pertanto dive­
nuta una necessità imprescindi­
bile per una più appropriata im­
postazione terapeutica e un più attento monitoraggio del pa­
ziente.
I criteri introdotti risultano più
personalizzati e commisurati al
“profilo di rischio” del singolo paziente, permettendo di valu­
tarne le caratteristiche in termi­
ni di probabilità di persistenza
di attività di malattia, responsi­
vità alla terapia (ovvero proba­
bilità di raggiungere o meno la remissione) e probabilità di
progressione (o non progres­
sione) del danno radiologico.
L’AR è una malattia eterogenea
e a questa eterogeneità è legato
anche il tipo e il grado di pro­
gressione del danno articolare.
Non tutti i pazienti hanno, in­
fatti, lo stesso grado di evoluti­
vità dal punto di vista dell'evi­
denza radiologica.
Le forme di AR più aggressive
sono quelle che sviluppano un
danno radiologico in un più
* Professore Associato di Reumatologia ­ Università di Pavia Direttore UOS "Early Arthrisis", Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia
Novembre 2015
9
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
breve lasso di tempo ("rapid
progressors").
È quindi molto importante indi­
viduare questa specifica catego­
ria di pazienti in modo da met­
tere in atto, quanto prima, quei presidi terapeutici, oggi disponi­
bili, che meglio di altri sono in
grado di controllare il processo
infiammatorio e minimizzare o
arrestare l'evoluzione del dan­
no erosivo.
In questi casi, l'omissione di una
terapia efficace dovrebbe esse­
re considerata alla stessa stre­
gua di un effetto collaterale gra­
ve, potendo contribuire all'in­
sorgenza di un rilevante danno anatomico e funzionale a di­
stanza.
Negli ultimi anni è emerso che i
rapporti tra flogosi clinicamente
apprezzabile e progressione del
danno radiologico non seguono una relazione di tipo lineare, ma
si presentano piuttosto con i
caratteri di una sfasatura, nota
come dissociazione clinico­
radiologica (grafico 1).
Nel paziente con AR precoce la prevalenza di erosione è elevata già 4 mesi dopo l'esordio dei
sintomi. A lungo termine, il danno articolare visibile sulla
radiografia comporterà una
perdita funzionale (**).
L'impiego dei farmaci biologici e
l'utilizzo di tecniche di imaging
più sensibili della radiografia tradizionale hanno reso oggi più
evidente questo disaccoppia­
mento tra fenomenologia clini­
ca e radiografica, documentato
dall'osservazione di una pro­
gressione del danno anche in
assenza di una sinovite clinica­
mente apprezzabile.
La constatazione che anche una remissione clinica persistente non è completamente protetti­
va nei confronti della progres­
sione del danno radiologico ha
determinato una rivisitazione
del concetto di remissione, che nella sua ac­
cezione più realistica oggi non
può più prescindere dall'inclu­
dere anche la definizione di re­
Severty (arbitrary units)
Grafico 1
0
5
10
15
20
25
Duration of desease (years)
Inflammation
10
Disability
Radiographs
30
missione radiologica.
Dal 2010 è iniziato un percorso
di gestione della patologia basa­
to sul concetto terapeutico di
"Treat to Target" (T2T), ov­
vero sul raggiungimento e man­
tenimento del miglior risultato
possibile per il paziente.
Attraverso focus group che hanno visto il coinvolgimento
sia di medici reumatologi che di
pazienti, è stato messo a punto un elenco di dieci raccomanda­
zioni mirate a migliorare con
obiettivi condivisi la gestione
del paziente con AR nella prati­
ca clinica.
Secondo i dati di uno studio, in­
fatti, un'adeguata strategia tera­
peutica nelle fasi iniziali di ma­
lattia è in grado di garantire il
raggiungimento di una remissio­
ne "drug­free" in circa ¼ dei pazienti trattati .
I principi del T2T comprendo­
no un set di 10 raccomandazio­
ni volte a migliorare la gestione
del paziente nella pratica clinica
e sono basate sulle evidenze
emerse dalla letteratura scienti­
fica. Secondo tali raccomanda­
zioni, l'obiettivo principale del trattamento dell'AR dovrebbe
essere lo stato di remissione
clinica, definita come l'assenza
di segni e sintomi di una signifi­
cativa attività infiammatoria del­
la malattia. Comunque, le evi­
denze scientifiche fanno ritene­
re anche la bassa attività di ma­
lattia come un possibile
obiettivo alternativo accettabi­
le, in particolare per pazienti con malattia di lunga durata. Il
raggiungimento di tali obiettivi
terapeutici deve essere ottenu­
to impiegando una strategia che
preveda frequenti controlli cli­
nici, misurando di volta in volta l'attività di malattia con appro­
priati indici compositi e modifi­
cando, se necessario, la terapia
finché l'obiettivo terapeutico
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
desiderato non venga raggiunto
(grafico 2).
Una volta ottenuto il target te­
rapeutico, questo andrà mante­
nuto nel tempo. Inoltre, le deci­
sioni terapeutiche dovranno te­
ner conto, oltre che dell'attività di malattia, anche delle altera­
zioni strutturali e della compro­
missione funzionale.
Infine, il paziente deve essere
attivamente coinvolto e adegua­
tamente informato sulla strate­
gia terapeutica programmata per raggiungere l'obiettivo.
Lo scopo della terapia è, dun­
que, quello di controllare il do­
lore, di arrestare il danno ana­
tomico, prevenire le complican­
ze articolari ed extrarticolari e
ottenere un recupero funziona­
le.
Nel definire i tre elementi
dell'obiettivo terapeutico, si è
osservata una maggiore evolu­
zione della definizione di remis­
sione clinica.
Gli outcome riferiti dai pazienti
forniscono importanti valuta­
zioni sulla funzionalità e sul be­
nessere secondo la prospettiva
del paziente e possono avere
anche un impatto tangibile sup­
plementare per lo stesso, dimo­
strandosi più sensibili nei ri­
guardi degli effetti del tratta­
mento, rispetto alle misure va­
lutate dal medico. In alcuni casi,
le limitazioni all'attività lavorati­
va vanno considerate attenta­
mente nella scelta terapeutica del paziente affetto da AR, in
quanto la malattia colpisce pa­
zienti in età produttiva.
È noto come l'AR abbia un im­
patto importante sulla qualità della vita correlata alla salute dei pazienti, in termini sia di
manifestazioni cliniche che di
fattori socioeconomici, perso­
nali e ambientali. Inoltre, il do­
lore e la stanchezza sono im­
portanti manifestazioni cliniche dell'AR e rivestono particolare
importanza per il paziente.
In un recente studio, si è cerca­
to di quantificare l'impatto del
raggiungimento simultaneo
dell'efficacia clinica, funzionale e
strutturale su risultati correlati all'attività lavorativa, alla qualità di vita, al dolore e alla stanchez­
za, aggregando i dati di tre studi clinici randomizzati su Adalimu­
mab nel trattamento dell'AR in
pazienti con malattia sia in fase precoce sia in fase avanzata
(grafico 3). (Emery P, Kavanaugh
A, Bao Y, et al. Ann Rheum Dis
doi:10.1136/annrheumdis­ 2014­
205302)
Lo scopo dello studio di Emery
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
Grafico 2
Novembre 2015
11
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
et al., è stato quello di valutare l'impatto di tale conquista, defi­
nita come CDC, sugli outcome
a breve e a lungo termine dei
pazienti, compresi stanchezza,
dolore, esiti correlati all'attività lavorativa e, in generale, alla sa­
lute fisica e mentale. Tali miglio­
ramenti sono accompagnati a
un ridotto ricorso alle cure sa­
nitarie, a costi contenuti e a mi­
nore mortalità. Le attuali racco­
mandazioni specificano che il
trattamento dell'AR deve con­
centrarsi sul target della remis­
sione clinica, al fine di inibire la
progressione del danno artico­
lare e accrescere la funzionalità
fisica e la qualità della vita. An­
che le raccomandazioni ACR ed
EULAR riconoscono l'impor­
tanza della remissione per pre­
vedere il miglioramento della
funzionalità fisica e per fermare
la progressione radiografica. Si noti come l'aggiornamento del­
le raccomandazioni EULAR del
2013 indichi che la remissione
ACR­EULAR deve essere
l'obiettivo di trattamento otti­
Grafico 3
Inibizione del danno
radiografico
(Indice: ∆mTSS)
Funzionalità
fisica
(Indice: HAQ-DI)
Comprehensive
Disease
Control
Risposta clinica
(Indice: DAS28)
male nella pratica clinica di rou­
tine, mentre la bassa attività di
malattia rappresenta una valida
alternativa per i molti pazienti che non riescono a raggiungere
la remissione.
Nell'ambito della popolazione
aggregata di questo studio, in
totale 94 pazienti che assume­
vano Adalimumab hanno otte­
nuto remissione ACR­EULAR,
e di essi 65 (69,1%) anche il
CDC.
Questa analisi post hoc di tre
studi clinici separati, dimostra i
benefici del CDC al momento
del suo conseguimento e 6 me­
si dopo e come Adalimumab
può fornire importanti benefici
ai pazienti.
Questo studio testimonia come
l'utilizzo oculato delle metodi­
che di imaging, la disponibilità di
farmaci in grado di interferire in
modo significativo con la pro­
gressione radiologica della ma­
lattia e l'intensa attività di ricer­
ca nel settore, rappresentino
certamente validi motivi per un
realistico ottimismo e che il
percorso volto a mettere sotto
controllo il danno anatomico,
sebbene ancora lungo e com­
plesso, è già stato tracciato. O
Bibliografia
** McQueen F et al, Ann Rheum Dis 1998. Kirwan J, J Rheumatol 2001.
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–13. doi:10.1136/annrheumdis­2015­207524.
Emery P, Kavanaugh A, Bao Y, et al. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis­ 2014­205302.
Breedveld F et al, Ann Rheum Dis 2004.
Albers J et al, Ann Rheum Dis 2001.
F. Conti et al, Reumatismo 2012; 64, numero speciale 1.
Editoriale di Marcello Govoni e Roberto Caporali "Management della progressione del danno strutturale nel paziente con AR: diagnosi e monitoraggio".
Current Opinion in Rheumatology Ed. italiana Vol 5, n.2, 2010.
Reumatismo 2013, 65, numero speciale 2.
Reumatismo 2014, 66, numero speciale 2.
Reumatismo 2013, 65, numero speciale 2.
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Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 3
Il ruolo delle terapie convenzionali e dei farmaci biologici
nell’ottenere il controllo completo dell’AR
di Fabrizio Conti *
L’
artrite reuma­
toide è una ma­
lattia infiamma­
toria cronica
caratterizzata
da una poliartrite simmetrica che può esitare in un danno
osseo irreversibile. Negli ulti­
mi 20 anni si è determinato
un cambiamento radicale nel
paradigma terapeutico dell'ar­
trite reumatoide che ha por­
tato a utilizzare i farmaci in
grado di modificare il decorso
della malattia (DMARDs, Di­
sease Modifying Antirheuma­
tic Drugs) il più precocemen­
te possibile, a usarli anche in combinazione, e alla convin­
zione che, allo scopo di rag­
giungere risultati ottimali, fos­
sero necessari controlli fre­
quenti per poter modificare
tempestivamente la terapia in
caso di risultati insoddisfacen­
ti (tabella1). Nella fasi precoci di malattia è possibile sfrutta­
re la cosiddetta "finestra di opportunità", durante la quale
l'applicazione di un'appropria­
ta strategia terapeutica ne
può modificare la storia natu­
rale.
Pertanto, l'approccio terapeu­
tico attuale prevede un tratta­
mento molto intenso sin dalle
fasi più precoci della malattia
al fine di controllare i sintomi,
ritardare o arrestare la pro­
gressione del danno osseo ed
evitare la disabilità. A tale
Negli ultimi vent’anni
sono arrivati
nuovi medicinali
in grado di modificare
il decorso dell’artrite reumatoide con trattamenti che sono tanto più efficaci quanto più precoci
scopo si usano innanzitutto i
DMARDs tradizionali quali il
metotressato, la salazopirina,
l'idrossiclorochina, la lefluno­
mide e la ciclosporina, da soli
o in varie combinazioni, asso­
ciati spesso ai corticosteroidi
(soprattutto nelle fasi iniziali)
e ad antinfiammatori non ste­
roidei (FANS).
Tra i DMARDs tradizionali, il metotressato è il farmaco di
riferimento, per la capacità di controllare i sintomi e rallen­
tare la progressione del dan­
no strutturale, oltre che per il
buon profilo di tollerabilità.
Nonostante la loro indiscussa
utilità, i DMARDs tradizionali
non sempre riescono a deter­
minare un effettivo controllo
della malattia.
A partire dalla fine degli anni
'90, l'inclusione dei farmaci
biologici nell'armamentario
terapeutico dell'artrite reu­
matoide ha prodotto un so­
stanziale miglioramento dei
sintomi e segni clinici e della
progressione delle lesioni ra­
diografiche nella maggior par­
te dei pazienti con malattia
refrattaria al metotressato o
altri DMARDs. Questi farmaci
sono stati concepiti per con­
trastare in maniera mirata al­
cuni mediatori che svolgono
un ruolo chiave nella cascata infiammatoria responsabile
della malattia. Oggi i farmaci
biologici a nostra disposizione sono gli antagonisti del TNF quali Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab e
Certolizumab oltre ad altri
farmaci con differenti mecca­
nismi d'azione: Abatacept, To­
cilizumab, Rituximab.
La disponibilità di tali farmaci
biologici ha stimolato da parte
dei ricercatori la necessità di
un continuo confronto nel tentativo di ottimizzarne
l'uso, considerando non solo i
dati di efficacia, ma anche quelli relativi al profilo di sicu­
rezza.
Il grande cambiamento appor­
tato dai farmaci biologici è
rappresentato dall'introduzio­
ne del concetto di remissione
clinica come target terapeuti­
co. Questo trova supporto in
*Professore Associato di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma, Azienda Policlinico Umberto I, Roma
Novembre 2015
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Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
diverse raccomandazioni, da
quelle dell' EULAR (1), orga­
nismo scientifico europeo di
Reumatologia, a quelle della
Società Italiana di Reumatolo­
gia (SIR) (2), dove, seguendo i
principi del Treating to Target
(3) estesi all'artrite reumatoi­
de, si individua l'obiettivo pri­
mario del trattamento nel raggiungimento della remis­
sione clinica o almeno di una
bassa attività di malattia (que­
sta seconda opzione in parti­
colare nei pazienti con pato­
logia di più lunga durata o con
associate altre malattie). Inol­
tre, in caso di una risposta
inadeguata ai DMARDs tradi­
zionali, soprattutto in presen­
za di fattori prognostici nega­
tivi, è indicato aggiungere un
farmaco biologico alla terapia
di fondo. Nel corso degli anni
però, il controllo della malat­
tia da un punto di vista pretta­
mete clinico, non è apparso
più come l'unico obiettivo
perseguibile: il paziente deve certamente raggiungere una
condizione di remissione clini­
ca, ma allo stesso tempo è
fondamentale documentare
l'arresto della progressione
del danno radiologico e otti­
mizzare la qualità della vita. E'
ben nota, infatti, la stretta as­
sociazione tra la progressione
del danno articolare e l'au­
mento della disabilità nel tem­
po. Pertanto, recentemente, è
stato proposto, come obietti­
vo del trattamento, il contem­
poraneo raggiungimento della
remissione clinica, la norma­
lizzazione della funzionalità fi­
sica e l'arresto del danno os­
seo. Questo controllo com­
Tabella 1
Principi della terapia dell'artrite reumatoide
O Precoce utilizzo dei DMARDs (metotressato in primis);
O Frequenti visite di controllo con monitoraggio dell’attività di malattia ed eventuali aggiustamenti terapeutici;
O Combinazione di più DMARDs quando indicato;
O Utilizzo di farmaci biologici nei pazienti non responsivi ai DMARDs.
N.B.: DMARDs: disease modifying anti­rheumatic drugs
pleto della malattia dal punto
di vista clinico, fisico e strut­
turale, ha preso il nome di
Comprehensive disease con­
trol (CDC). L'analisi dei dati
combinati di 3 studi rando­
mizzati, controllati, in doppio
cieco verso placebo, in cui
erano stati arruolati pazienti
con artrite reumatoide di re­
cente insorgenza e di lunga
durata allo scopo di valutare
l'efficacia di un farmaco biolo­
gico anti­TNF (adalimumab)
associato o meno al meto­
tressato, hanno dimostrato
che i pazienti che alla fine del­
lo studio presentavano una
condizione di CDC avevano
un vantaggio statisticamente
significativo sulla qualità della vita, sulla capacità lavorativa e su parametri quali il dolore e
la stanchezza, indipendente­
mente dalla terapia assunta
(4). Pertanto gli autori di que­
sta indagine proponevano il
raggiungimento di questo
nuovo ambizioso obiettivo te­
rapeutico, il CDC, come uno
dei parametri da includere nei futuri studi per la valutazione
dei nuovi farmaci nei pazienti
affetti da artrite reumatoide
(tabella 1).
O
Bibliografia
1. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC et al. EULAR recommendation for the management of rheumatoid
arthritis with syntetic and biological disease­modyfining antirheumatic drugs: 2013 update .
2. Caporali R, Conti F, Alivernini S et al. Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid ar­
thritis: update from the Italian Society for Rheumatology I. Efficacy . ClinExpRheumatol 2011; 29 (Suppl. 66):S7­S14.
3. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendation pf interna­
tional task force. Ann Rheum Dis 2010
4. Emery P, Kavanaugh A, Bao Y et al. Comprehensive disease control (CDC): what does achieving CDC mean for patients with rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2014;0:1–10 14
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 4
Imaging convenzionale e artrite reumatoide:
obiettivo “Comprehensive Disease Control”
di Fausto Salaffi *
N
egli ultimi anni
l'approccio te­
rapeutico
nell'artrite
reumatoide
(AR) si è focalizzato maggior­
mente sul tight­control, ovvero
un rigoroso e regolare moni­
toraggio clinico del paziente,
e sulla strategia denominata
treat­to­target (T2T), che si
pone come obiettivi terapeu­
tici il raggiungimento della re­
missione o di uno stato di mi­
nima attività di malattia.
A tuttoggi, nonostante le più
moderne tecniche di imaging,
quali l'ecografia e la risonanza
magnetica, la radiologia con­
venzionale resta una tecnica
fondamentale e di prima
istanza nello studio dell'inte­
ressamento osteoarticolare
in corso di patologie reuma­
tologiche. Sebbene abbia di­
mostrato una scarsa sensibili­
tà nelle fasi precoci della ma­
lattia, essa consente il ricono­
scimento delle lesioni
elementari, l'individuazione di
quegli aspetti caratteristici
che permettono di differen­
ziare le differenti malattie ar­
ticolari (tabella I), ma anche
la quantificazione del danno
anatomico e lo studio della
progressione nel tempo. Le
principali caratteristiche ra­
diografiche che consentono
di differenziare l'AR da altre
artropatie sono rappresenta­
A tutt’oggi si tratta di una tecnica che resta fondamentale e
di prima istanza nello studio dell'interessamento osteoarticolare in corso di patologie reumatologiche
te dalla presenza di:
O EROSIONI MARGINALI
(osteolisi a "colpo d'unghia"o
a "morso di topo")
O RIDUZIONE RIMA ARTI­
COLARE
O OSTEOPOROSI IUXTA­
ARTICOLARE
O CISTI SUBCONDRALI
O ASSENZA DI OSTEOFITI
Un'approfondita analisi della
semeiotica radiologica è pre­
supposto indispensabile per
la precoce e corretta identifi­
cazione delle lesioni elemen­
tari che caratterizzano le di­
verse espressioni della malat­
tia e per lo studio della pro­
gressione radiologica. Le
conoscenze più recenti nel
trattamento dell'AR sono ba­
sate sul concetto che diagno­
si e la terapia precoce posso­
no modificare l'andamento
della malattia e preservare
l'integrità strutturale.
Nel 2013, la task force
dell'EULAR (European League
Against Rheumatism) ha for­
mulato 10 raccomandazioni
per l'impiego delle tecniche
di imaging nell'AR (tabella 2)
ed ha sottolineato l'importan­
za della radiologia convenzio­
nale nel precoce riconosci­
mento delle erosioni (4° rac­
comandazione), che rappre­
sentano uno degli elemento
prognostici di evoluzione sfa­
vorevole della malattia, insie­
me con la positività degli au­
toanticorpi (fattore reuma­
toide ed anticorpi anti­citrul­
lina).
Semeiotica delle lesioni
elementari in radiologia
convenzionale
Le maggiori alterazioni radio­
logiche, in corso di AR, inte­
ressano le articolazioni sino­
viali dello scheletro appendi­
colare, in particolare le pic­
cole articolazioni della mano
e del piede, il polso, il gomi­
to, la spalla, l'anca, il ginoc­
chio e la caviglia (grafico1).
Nello scheletro assiale, le ar­
ticolazioni della colonna cer­
vicale (specialmente quelle
apofisarie ed atlanto­assiali)
(grafico 2 a­b) rappresentano
le sedi più colpite, anche se,
* Clinica Reumatologica, Dipartimento di Scienze Cliniche e Molecolari – DISCLIMO
Professore Associato di Reumatologia ­ Università Politecnica delle Marche, Ancona
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Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
Tabella 1
Alterazioni radiografiche a livello dell'osso, della cartilagine e dei tessuti molli, rilevabili in ciascuna
delle principali artropatie a carattere degenerativo o infiammatorio
Artrite reumatoide
Osso
­ Osteoporosi periarticolare
­ Erosioni adiacenti all'articolazione
Cartilagine
­ Riduzione dello spazio articolare (in genere uniforme)
Tessuti molli
­ Tumefazione dei tessuti molli
Artrite psoriasica
­ Proliferazione ossea
­ Erosioni ­ Periostite ­ Osteolisi
Entesite Dattilite
Spondilite anchilosante
­ Proliferazione
ossea
­ Erosioni
Entesite
Artrosi
Gotta
Condrocalcinosi
­ Cisti subcondrali
­ Erosioni ­ Erosioni distanti subcondrali
dall'articolazione
­ Osteofitosi
­ Cisti subcondrali
­ Erosioni subcondrali
­ Osteofitosi
­ Riduzione dello spazio articolare (in genere asimmetrico)
­ Conservata, tranne che nelle
forme severe
­ Condocalcinosi
­ Riduzione dello spazio articolare
T­ umefazione dei tessuti molli
­ Tofi
­ Calcificazioni
­ Tumefazione dei tessuti molli
­ Rimodellamento
osseo
­ Deformità
­ Deformità
N.B.: AR: artrite reumatoide; OA: osteoartrosi; AP: artrite psoriasica; SA: spondilite anchilosante
Articolazione
­ Anchilosi ­ Deformità
­ Anchilosi ­ Deformità
­ Anchilosi ­ Deformità
Tabella 2
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Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
Grafico 1
Sedi articolari più frequentemente coinvolte nell’artrite reumatoide
Metacarpofalangee
interfalangee prossimali
Spalle
Gomiti
Polsi
Coxofemorali
Metacarpofalangee
Ginocchia
Caviglie
Grafico 2 (a­b)
A
B
Artrite reumatoide con interessamento di C1-C2. In posizione indifferente (A) è presente diastasi fra dente dell’epistrofeo ed arco anteriore
dell’atlante per interposizione del panno sinoviale. In flessione (B) la diastasi
aumenta per lassità del legamento trasverso dell’epistrofeo. Il coinvolgimento della articolazione occipito-atlo- assiale è la più tipica e comune
manifestazione dell’artrite reumatoide a carico dello scheletro assiale.
Novembre 2015
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Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
Grafico 3
Artrite reumatoide. Tipico interessamento dell’epifisi ulnare (“sindrome del capo
ulnare”), caratterizzato da erosioni che interessano l’apice del processo stiloideo
(da sinovite del recesso pre- stiloideo), il versante radiale (da sinovite radio-ulnare
distale) ed il versante ulnare (da tenosinovite dell’estensore ulnare del carpo)
Grafico 4
Artrite reumatoide in fase avanzata (> 5 anni). Fase conclamata, con prevalente interessamento della articolazione radio-carpica, accentuata concavità della filiera carpale prossimale da riassorbimento osseo sui versanti contigui dello scafoide e del semilunare. Si associa
sublussazione ulnare dello scafoide da compromissione del legamento scafo-lunato.
18
occasionalmente, vi può esse­
re l'interessamento del tratto
toraco­lombare e sacro­ilia­
co. Meno frequenti ed estese
sono le alterazioni delle arti­
colazioni cartilaginee (come
le disco­vertebrali, la sinfisi
pubica, l'articolazione manu­
brio­sternale e le inserzioni
ossee dei legamenti e dei ten­
dini), ad eccezione di quelle
unco­vertebrali della colonna
cervicale. Tipico è, inoltre, il
coinvolgimento delle articola­
zioni temporo­mandibolari.
A livello delle mani è tipico il
coinvolgimento delle articola­
zioni metacarpo­falangee
(MCF) e delle interfalangee
prossimali, mentre le artico­
lazioni interfalangee distali
sono coinvolte solo occasio­
nalmente ed in minore entità.
Le lesioni inziali compaiono,
di norma, sul versante radiale
della testa metacarpale e del­
la base della falange prossi­
male della seconda e terza
articolazione metacarpo­fa­
langea e sui versanti radiale
ed ulnare della base della fa­
lange intermedia della terza
articolazione interfalangea
prossimale. A carico dei polsi
tutti i compartimenti articola­
ri possono essere coinvolti,
ma le sedi preferenziali sono
rappresentate dal processo
stiloideo dell'ulna (grafico 3),
prevalentemente nelle fasi di
esordio e dall'articolazione
radio­carpica (grafico 4) più
tardivamente, con lesioni che
possono accompagnare o,
precedere, quelle delle picco­
le articolazioni delle mani.
Anche l'interessamento
dell'avampiede può costituire
la prima manifestazione in
corso di AR, e le erosioni
marginali compaiono più pre­
cocemente sul versante me­
diale delle teste metatarsali,
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
ad eccezione del V dito, dove
è caratteristica e precoce la
comparsa di erosioni sul ver­
sante laterale della testa me­
tatarsale (grafico 5).
La tumefazione dei tessuti
molli periarticolari, l'osteo­
porosi periarticolare e la ri­
duzione dello spazio articola­
re rappresentano i segni ra­
diologici più precoci in corso
di AR.
La tumefazione dei tessuti
molli, riconducibile alla di­
stensione delle capsule arti­
colari, delle borse e delle
guaine tendinee, per ipertro­
fia della membrana sinoviale
o per ispessimento dei tessuti
molli limitrofi, è generalmen­
te di aspetto simmetrico o
fusiforme e all'esame radiolo­
gico appare come un aumen­
to della radiopacità dei tessu­
ti molli, con scomparsa, in
corrispondenza delle articola­
zioni metacarpofalangee,
dell'immagine di radiotraspa­
renza a "V" fra le teste meta­
carpali.
L'evidenza di osteoporosi dei
capi ossei articolari (osteo­
porosi iuxta­articolare)
rappresenta un elemento re­
lativamente precoce e pres­
sochè costante nell'artrite
Grafico 5
Artrite reumatoide. Interessamento della V articolazione metatarsofalangea, con
erosioni marginali, di entità maggiore a carico della testa metatarsale, con distruzione delle superfici articolari. Piccole erosioni sono presenti in corrispondenza della
III e IV metatarsofalangea e della interfalangea del I dito.
Novembre 2015
reumatoide. In fase iniziale, a
livello delle mani e dei polsi,
si evidenzia un' osteoporosi
iuxta­articolare, correlata
all'iperemia loco­regionale,
indotta dalla flogosi sinoviale.
All'esame radiologico si mani­
festa come assottigliamento
della trabecolatura spongiosa,
aumento della radiotraspa­
renza ed ampliamento delle
maglie della trama, con trabe­
cole sottili e rarefatte a livel­
lo delle estremità articolari.
Ad essa, si può associare
l'osteoporosi subcondrale,
caratterizzata da una sottile
banda di radiotrasparenza,
che profila il contorno inter­
no della corticale ossea sub­
condrale, che a sua volta ap­
pare assottigliata e può pre­
sentare delle piccole soluzio­
ni di continuo, che possono
precedere l'erosione margi­
nale (lesioni pre­erosive:
aspetto a punto­linea). Nelle
fasi tardive, l'osteoporosi è
solitamente diffusa, anche ai
capi ossei non direttamente
interessati dal processo flogi­
stico. All'esame radiologico
standard, il rilievo dell'osteo­
porosi è condizionato dalla
tecnica di acquisizione, dalla
soggettività della valutazione
e dall'entità della consensuale
tumefazione dei tessuti molli.
La riduzione della rima
articolare rappresenta
l'espressione radiografica del­
la distruzione della cartilagine
da parte del panno sinoviale.
Nelle fasi precoci, il restringi­
mento dell'interlinea articola­
re è uniforme e regolare. La
simmetria e l'uniformità del
restringimento dell'interlinea
articolare e l'assenza dei fe­
nomeni produttivi consento­
no un'agevole diagnosi diffe­
renziale fra l'AR e le altre ar­
tropatie infiammatorie e de­
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
19
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
generative.
Le erosioni corticali sub­
condrali indotte dal panno si­
noviale rappresentano il pri­
mo segno radiografico diret­
to e specifico dell'AR. L'ero­
sione marginale, dovuta
all'invasione del panno sino­
viale in corrispondenza di una
piccola zona articolare inter­
posta fra il margine esterno
della cartilagine articolare e il
punto di inserzione della cap­
sula articolare (area "nuda"),
viene definita come un difetto
circoscritto a margini ben de­
finiti e netti, priva di reazione
osteosclerotica ("a colpo
d'unghia o "a morso di topo")
(grafico 6).
L'evolvere della malattia e la
progressiva distruzione della
cartilagine jalina e della su­
perficie articolare, dalla peri­
feria al centro, da parte del
panno sinoviale, determinano
la comparsa delle erosioni
centrali dell'osso sub­condra­
le.
Il disassamento o la deviazio­
ne e il disallineamento parzia­
le (sublussazione) o totale
Grafico 6
(lussazione) dei capi articolari
rappresentano la conseguen­
za del grave danno articolare
e delle lesioni tendinee e cap­
sulo­legamentose e delle sol­
lecitazioni statiche e meccani­
che, che possono dipendere
anche da alterazioni
funzionali muscolari. Con
l'evolvere del quadro clinico
possono instaurarsi gravi de­
formità, quali la mano "en
boutonnière" (contrattura in
flessione dell'interfalangea
prossimale ed iperestensione
dell'IFD), la mano "a collo di
cigno" (iperestensione della
interfalangea prossimale e
flessione dell'interfalangea di­
stale) e la deviazione ulnare
delle dita con aspetto "a colpo
di vento" (grafico 7). L'impe­
gno dei tendini estensori e
flessori delle dita è pressoché
costante fin dalle fasi d'esor­
dio della malattia e spesso
evolve in vere e proprie rot­
ture tendinee (grafico 8).
Nell'AR, l'esito finale, che in­
teressa prevalentemente le
articolazioni metacarpofalan­
gee e interfalangee prosimali,
è rappresentato dall'anchilo­
si fibrosa e solo occasional­
mente da quella ossea. L'an­
chilosi ossea è molto più fre­
quente a livello del polso, do­
ve l'interessamento di tutti i
compartimenti articolari può
portare alla fusione delle ossa
carpali, con il tipico aspetto
della "carpite fondente" (gra­
fico 9).
Perchè è così importante
la stima del danno
articolare?
Le EROSIONI corticali subcondrali da parte del panno sinoviale sono il primo
segno radiografico diretto e specifico dell’artrite reumatoide. L’erosione marginale,
dovuta all’invasione del panno sinoviale in corrispondenza di una piccola zona
articolare interposta fra il margine esterno della cartilagine articolare e il punto di
inserzione della capsula articolare (area “nuda”), viene definita come un difetto
circoscritto a margini ben definiti e netti, priva di reazione osteosclerotica (“a
colpo d’unghia o “a morso di topo”)
20
La radiologia convenzionale
consente, non soltanto il ri­
conoscimento delle lesioni
elementari, ma anche la quan­
tificazione del danno anato­
mico e lo studio della pro­
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
Grafico 7
Artrite reumatoide inveterata: deviazione ulnare delle dita a “colpo di vento”
Grafico 8
Rottura
tendinea
Frattura
comprendente
l’intersezione
tendinea
Rotture tendinee
in corso di artrite
reumatoide
Grafico 9
Artrite reumatoide
inveterata (> 10 anni).
Fusione delle ossa
carpali, con il tipico
aspetto della “carpite
fondente”
Novembre 2015
gressione nel tempo. Tale pa­
rametro costituisce, nell'AR,
una delle più importanti mi­
sure prognostiche di evolu­
zione sfavorevole, e la con­
servazione dell'integrità strut­
turale articolare è considera­
ta il principale strumento di
valutazione dell'efficacia del
trattamento farmacologico a
lungo termine (grafico 10).
Il danno radiologico nell'AR è
correlato alla durata di malat­
tia. Sebbene siano stati de­
scritti differenti quadri di
progressione del danno ana­
tomico (lineare, esponenziale,
a "S" italica, sigmoide, qua­
dratica), esso è maggiore nel­
le fasi iniziali di malattia e su­
bisce un progressivo rallenta­
mento negli anni successivi.
La massima percentuale del
danno radiologico si realizza
entro i primi 5 anni di malat­
tia. Nei successivi 5 anni la
velocità di progressione subi­
sce un rallentamento, fino a
raggiungere l'asintoto dopo
circa 15 anni dall'esordio del­
la malattia. In uno studio con­
dotto in Italia su un gruppo di
pazienti affetti da AR (GIARA
­ Gruppo Italiano Artrite Reu­
matoide Aggressiva), si è os­
servato che il 15% dei pazien­
ti con durata di malattia di 2
anni soddisfacevano i criteri
per la diagnosi di AR aggres­
siva, ma che ben il 35% pre­
sentava erosioni. Dopo 3 an­
ni di follow­up ed adeguata te­
rapia, la progressione radio­
grafica è stata osservata nel
54,2% dei pazienti. La percen­
tuale di pazienti con malattia
erosiva era aumentata dal
33,3 % al basale a 76 % a 36
mesi .
Nella letteratura reumatolo­
gica e radiologica degli ultimi
30 anni si è registrato un co­
stante incremento di contri­
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
21
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
buti orientati alla caratteriz­
zazione ed alla valutazione
semiquantitativa e quantitati­
va del danno anatomico
nell'AR. Alcuni dei metodi di
scoring radiologico (indice di
Larsen, indice di Sharp, indice
di Sharp modificato, indice di
Genant, indice SENS) del
processo erosivo hanno evi­
denziato un elevato grado di
affidabilità, validità e sensibili­
tà e si sono pertanto imposti
come veri e propri "gold
standard" nei trial clinici per
lo studio dell'efficacia della
terapia dell'AR.
A fronte della necessità di in­
traprendere terapie più ag­
gressive nelle fasi precoci del­
la malattia, per prevenire il
danno anatomico, appare ta­
lora necessario ricorrere a
tenchiche di imaging più sen­
sibili nell'evidenziare le lesioni
elementari e valutare l'effica­
cia terapeutica. A tale propo­
sito sono ben noti i vantaggi
della risonanza magnetica ri­
spetto alla radiologia conven­
zionale. In primo luogo, la ri­
sonanza magnetica permette
la valutazione e la caratteriz­
zazione qualitativa e quantita­
tiva della sinovite e della ri­
sposta al trattamento. In se­
condo luogo, tale metodica si
è dimostrata più sensibile e
consente la visualizzazione
del danno erosivo più preco­
cemente rispetto alla radiolo­
gia convenzionale. Inoltre,
può evidenziare la presenza
dell'edema midollare osseo,
che ha dimostrato un valore
predittivo di evoluzione ero­
siva. Infine, la risonanza ma­
gnetica consente la valutazio­
ne dei tessuti molli periarti­
colari, quali i tendini ed i le­
gamenti, frequentemente
coinvolti nel processo infiam­
matorio cronico. Più recente­
mente, l'ecografia si è dimo­
strata una tecnica di imaging
più sensibile della radiologia
convenzionale nella eviden­
ziazione della precoce com­
parsa della sinovite reumatoi­
de. Si tratta di una tecnica ac­
cessibile, ma operatore di­
pendente. L'avvento di sonde
ad alta frequenza permette lo
studio delle piccole articola­
zioni della mano con elevata
risoluzione spaziale.
O
Grafico 10
Progressione del danno erosivo a livello delle articolazioni metacarpofalangee e del carpo in corso di artrite reumatoide aggressiva
e progressiva, valutata in radiologia convenzionale
Fonte: Salaffi e al. BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:120
22
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
Bibliografia
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
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Novembre 2015
23
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 5
Il ruolo dell’ecografia muscoloscheletrica
per il monitoraggio dei pazienti
di Annamaria Iagnocco *
N
ella pratica cli­
nica quotidiana,
il monitoraggio
del paziente in
una stategia
Treat to Target porta senza
alcun dubbio ad un risultato
migliore in termini di control­
lo dell'attività di malattia e del
raggiungimento, ove possibile,
di una condizione di remissio­
ne clinica o di bassa attività.
Il timing serrato delle visite di
controllo può consentire al
reumatologo di valutare co­
stantemente lo stato di attività
dell'artrite reumatoide e la ri­
sposta al trattamento farma­
cologico in corso: in questa
ottica, accanto all'esame clini­
co specialistico e all'utilizzo di
una clinimetria validata, l'ese­
cuzione dell'ecografia musco­
loscheletrica rappresenta sen­
za alcun dubbio un valore ag­
giunto di cui avvalersi.
Negli ultimi anni l'ecografia è
entrata a far parte degli esami
di routine nella pratica clinica
dei centri di reumatologia.
Essa è in grado di fornire in­
formazioni sullo stato delle strutture articolari ed extra­
articolari (liquido sinoviale e
membrana sinoviale, superficie
ossea, cartilagine, tendini, bor­
se sierose) dando la possibilità
al reumatologo di individuare
in modo accurato e sin dalle
fasi iniziali di malattia la pre­
senza e la severità del proces­
so flogistico e del danno strut­
Un esame ormai di routine nella pratica clinica dei centri di reumatologia
in grado di fornire informazioni sullo stato delle strutture articolari ed extra­articolari turale ad esso correlato come
pure di differenziare le forme attive da quelle inattive di pa­
tologia.
Con l'ecografia è quindi possi­
bile rilevare quadri di sinovite
o tenosinovite come pure mo­
strare l'evidenza di erosioni
ossee o cartilaginee e di lesio­
ni tendinee o legamentose.
Inoltre, in considerazione del
fatto che le malattie reumati­
che sono talvolta caratterizza­
te da aspetti peculiari, l'ima­
ging ecografico rappresenta un
ausilio di fondamentale impor­
tanza anche nell'ambito della
diagnostica differenziale di nu­
merose patologie.
Volendo citare un esempio,
nell'artrite reumatoide la
struttura principalmente inte­
ressata è la membrana sinovia­
le con la comparsa di quadri di
sinovite e tenosinovite e pos­
sibili conseguenti manifestazio­
ni erosive; nell'artrite psoriasi­
ca, invece, la struttura target è
rappresentata dall'entesi con
la comparsa sia di fenomeni
flogistici che strutturali locali. Tali manifestazioni patologiche
sono rilevabili con l'ecografia
che, quindi, consente di analiz­
zare nel dettaglio la sede e
l'entità dei fenomeni patologici muscoloscheletrici sia legati al­
la infiammazione che al danno
strutturale.
Ciò risulta di grande aiuto
nell'impostazione tempestiva
della terapia più adatta per il
paziente.
Restando in tema di artrite
reumatoide, sono ormai nu­
merose le evidenze scientifi­
che che dimostrano la supe­
riorità dell'ecografia nell'indivi­
duare le erosioni ossee margi­
nali rispetto alla radiologia tradizionale in alcuni distretti
quali le piccole articolazioni
delle mani.
L'erosione ossea è un elemen­
to importantissimo nella scelta
terapeutica e nella valutazione
della prognosi: appare quindi
chiaro che avere un mezzo
che precocemente riesca a in­
dividuare la presenza di ero­
sioni risulta di fondamentale
importanza per trattare i pa­
zienti in modo adeguato (grafi­
co 1).
In aggiunta, l'ecografia rappre­
* Professore Aggregato di Reumatologia ­ Sapienza Università di Roma
Novembre 2015
25
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
senta un esame non invasivo,
offre una valutazione dinamica
delle strutture in esame in più
sedi articolari nel corso della
stessa seduta d'esame, ha costi estremamente contenuti e può essere utilizzata dallo
stesso reumatologo nel corso
della valutazione clinica del pa­
ziente fornendo un'ampia
gamma di informazioni in tem­
po reale. Essa è inoltre ripro­
ducibile ed offre l'opportunità
di eseguire un follow up della malattia ed un monitoraggio
della risposta alle terapie.
L'utilizzazione della metodica
da parte di ecografisti reuma­
tologi esperti nel settore rap­
presenta certamente un valo­
re aggiunto nella corretta va­
lutazione del paziente con ar­
trite.
Per tutte le ragioni sopra ri­
portate, l'utilizzo dell'ecografia
muscoloscheletrica negli ultimi
anni ha avuto in ambito reu­
matologico un incremento
esponenziale: mentre in passa­
to il raggiungimento di un con­
trollo clinico di malattia sem­
brava l'obiettivo da perseguire,
attualmente esiste un'evidenza
scientifica secondo la quale pa­
zienti in condizioni di apparen­
te remissione clinica o di bassa
attività di malattia possono
presentare ancora segni di flo­
gosi all'ecografia articolare muscoloscheletrica. Tale dato
indice di persistenza del pro­
cesso artritico in un contesto
altrimenti clinicamente silente, dimostra quindi come l'ultra­
sonografia abbia una sensibilità
maggiore rispetto all'esame
clinico nel rilievo della flogosi
consetendo di identificare casi
con sinovite subclinica.
Per tutti questi motivi, sempre
più il suo affiancamento alla
clinica e agli esami laboratori­
stici opportuni in pazienti con artrite reumatoide può rap­
presentare la scelta gestionale
più adatta per un monitorag­
gio a 360 gradi.
O
Grafico 1
Ecografia della mano e del polso in un paziente con artrite reumatoide
Nelle immagini sono evidenziati quadri di infiammazione a carico articolare ed extra-articolare con la presenza di sinovite e
tonesinovite. L’utilizzazione del Doppler consente di dimostrare l’attività infiammatoria locale.
26
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 6
L’impatto dell’artrite reumatoide sulla workability: presenteismo e assenteismo
di Giovanni Minisola *
L
a valutazione della
work productivity
rappresenta oggi un
elemento chiave per
interpretare in mo­
do esaustivo il costo sociale di
molte malattie muscoloschele­
triche. Molte ricerche infatti
hanno preso in esame l'abilità o
la capacità di produrre lavoro di malati mentre soffrono di
una determinata patologia con
l'obiettivo di interpretare non
soltanto il costo teorico della
patologia in un sistema paese
ma anche l'eventuale costo o
risparmio derivato dall'applica­
zione di specifici percorsi dia­
gnostici e protocolli terapeutici.
Il termine "produttività" nasce
con un'accezione prettamente
economica e nel caso in specie
viene meglio interpretata come
efficienza del lavoratore a con­
tinuare o meno a mantenere
propri standard di produttività
in ragione di una data malattia
che lo affligge (grafico 1).
Non è soltanto l'assenza dal la­
voro (assenteismo) per motivi
di salute che rappresenta un
costo o mancato guadagno per
la società; esiste di fatto anche
il cosiddetto presenteismo, ter­
mine che si applica alla condi­
zione in cui un malato si reca
comunque al posto di lavoro o,
più in generale, si applica allo
svolgimento delle proprie man­
sioni ma non riesce a essere
produttivo quanto le sue po­
tenzialità gli permetterebbero
Tra i costi sociali
delle malattie
muscoloscheletriche
ci sono le assenze
sul lavoro ma anche le presenze “improduttive”
poiché il malato
non riesce a essere
pienamente efficiente
con le inevitabili ripercussioni che ogni singolo caso comporta
(grafico 2).
L'artrite reumatoide (AR) è una
malattia infiammatoria cronica
che impatta negativamente sulla qualità di vita del paziente in quanto responsabile di disabilità
importanti. Tutto ciò ha ovvia­
mente un notevole impatto
economico (1–5). Molti studi
hanno mostrato l'associazione
tra artrite reumatoide e assen­
teismo (6–8), perdita del lavoro
(6,8 –13), e conseguenze sulla
produttività lavorativa (3,6–8).
Circa il 20–30% dei pazienti
con AR va incontro a disabilità
permanente durante i primi 2­3
anni di malattia (4).
L'avvento degli innovativi far­
maci biologici in artrite reuma­
toide, primi tra tutti gli antago­
nisti del tumor necrosis factor,
principale fattore responsabile
dell'insorgenza della malattia, ha
cambiato la storia naturale della
patologia. Tali farmaci, prodotti
attraverso complessi processi
biotecnologici difficili da ripro­
durre, hanno dimostrato di es­
sere efficaci su segni e sintomi
dell'artrite reumatoide e di ini­
bire la progressione del danno articolare, che si rende respon­
sabile della disabilità; in tal mo­
do migliorano la funzione fisica
di questi soggetti e la loro qua­
lità di vita, in accordo con le
raccomandazioni di tutte le so­
cietà scientifiche nazionali ed
internazionali che si pongono
come obiettivo principale il
trattamento precoce per il
mantenimento a lungo termine
di una qualità di vita ottimale.
Tra i farmaci inibitori del TN­
Fa, Adalimumab ha dimostrato
come il miglioramento di segni
e sintomi dell'artrite reumatoi­
de in soggetti con AR, abbia
notevoli risvolti positivi sulla
qualità di vita del paziente e conseguentemente sugli aspetti lavorativi ad essa correlata, con
ovvie ripercussioni sui costi so­
ciali.
Nello studio che ha dimostrato
l'efficacia superiore del tratta­
mento dei pazienti con AR di
recente insorgenza con la tera­
pia di combinazione metotrexa­
te+adalimumab, rispetto alla
monoterapia con metotrexate,
sono stati valutati per i primi 2
* Direttore c/o Azienda Ospedaliera S. Camillo Forlanini ­ ROMA
Novembre 2015
27
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
Grafico 1
Modello concettuale di work productivity nel contesto
delle malattie muscolo-scheletriche lavoro- correlate19
Health condition
Health risk
WMSD
Ability/difficulty
to work
Capacity to work
Desire to work
Work-Life balance
Non-work factors
Work
Productivity
Observed Work
Productivity
Perceived Work
Productivity
Absenteeusm
Presenteeism
Grafico 2
28
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
anni, corrsispondenti al perio­
do di randomizzazione in dop­
pio cieco, tre parametri corre­
lati alla produttività lavorativa:
assenteismo, presenteismo
(grado di influenza della malat­
tia sulle normali capacità pro­
duttive del soggetto) e stato la­
vorativo (occupato o disoccu­
pato); questo è stato il primo
studio a condurre un'analisi con tre obiettivi sulla capacità lavo­
rativa del paziente artritico. So­
no stati presi in considerazione
anche i lavori domestici.
I pazienti trattati con adalimu­
mab perdono il 50% in meno di
giornate lavorative rispetto a Grafico 3
Assenteismo per lavoratori dipendenti: numero medio
cumulato di giorni di lavoro persi causa artrite reumatoide
Predicted Number of Missed Work Days
40
ADA + MTX
MTX
35
30
25
20
15
10
5
0
6
0
12
Study Month
18
24
Grafico 4
Presenteismo per lavoratori dipendenti:
valori medi di VAS nei 2 anni di studio
(Valori più bassi indicano migliore performance lavorativa)
60
ADA + MTX
MTX
Mean Vas Work Score
50
40
30
20
10
0
0
20
Novembre 2015
40
60
Study Week
80
100
120
chi è in monoterapia con meto­
trexate (grafico 3).
Questo dato è stato riscontra­
to sia per i lavoratori dipenden­
ti (17,4 vs 39,6 giorni lavorativi
persi P=0,0001), che per i lavo­
ri domestici (7,9 vs 18,6
P=0,0001). Il presenteismo, ov­
vero l'impatto negativo della
malattia sulla produttività, è stato inferiore per i pazienti trattati con la terapia di combi­
nazione adalimumab+meto­
trexate rispetto al solo meto­
trexate, con una conseguente migliore produttività per i pri­
mi. Lo stesso dato è valido per
i casi di lavori domestici. Come
conseguenza di tutto ciò i pa­
zienti che ricevono terapia di
combinazione con adalimumab
e mantengono o ottengono un
impiego sono maggiori rispetto a chi riceve solo metotrexate
(grafico 4).
Gran parte dei costi associati
con l'artrite reumatoide sono
imputabili alla disabilità nell'atti­
vità lavorativa, e i risultati di
questo studio forniscono infor­
mazioni utili per le analisi di co­
sto­efficacia dei biologici nel
trattamento dell'artrite reuma­
toide, che valutano i costi del
trattamento e delle conseguen­
ze dello stesso trattamento.
Questi dati suggeriscono come
il precoce trattamento con
questi farmaci prevenga il dan­
no articolare e quindi incre­
menti la probabilità che il pa­
ziente sia in grado di ottenere/
mantenere un impiego. I pa­
zienti con una durata di malat­
tia più lunga sono maggiormen­
te esposti al rischio di una per­
dita funzionale irreversibile
(28), ma un trattamento preco­
ce e aggressivo ha già dimostra­
to in altri studi con adalimu­
mab, relativi a questa tipologia
di pazienti, di prevenire la per­
dita funzionale (29,30) in modo
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
29
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
irreversibile e di incrementare la capacità lavorativa (11,31).
Mantenere una buona qualità di
vita per il paziente con AR e
conseguentemente la sua capa­
cità lavorativa, è un obiettivo a
lungo termine non solo di me­
dico e paziente ma dell'intera
società, sulla quale ricadrebbe­
ro i costi indiretti (perdita di
produttività, pensioni di invali­
dità, indennità di accompagna­
mento ecc.) di una non adegua­
ta gestione dello stesso pazien­
te.
O
Bibliografia
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30
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 7
Patologie muscolo­scheletriche: i costi diretti e indiretti sul sistema di Francesco Saverio Mennini * e Andrea Marcellusi *
L
e patologie musco­
lo­scheletriche e
tra queste l'Artrite
Reumatoide (AR),
in Italia così come
in altri paesi europei, rappre­
sentano oggi una delle cause
più comuni di malattie croni­
che che determinano un alto
potenziale di disabilità con ri­
cadute importanti sulla qualità
di vita delle persone.
A destare preoccupazione, ol­
tre allo stato di salute dei pa­
zienti, è anche l'impatto eco­
nomico che si lega a queste
patologie andando a pesare
sull'intero sistema Paese.
Da un confronto europeo sul­
lo stato di gestione di queste
patologie e del loro livello di
severità, all'Italia spetta la ma­
glia nera. Infatti, nel nostro Pa­
ese la malattia solitamente è
lasciata progredire, nella prati­
ca clinica, più a lungo di quan­
to non accada in altri Paesi,
generando un più elevato gra­
do di severità.
Questo di fatto determina
un'attività di malattia, definita
sulla base del Disease Activity
Score su 28 articolazioni, mol­
to più elevata per la coorte
Italiana (punteggio = 5.5) ri­
spetto ad altre popolazioni
analizzate (Irlanda punteggio =
4.8; Inghilterra e Portogallo
4.2; Stati Uniti 3.9; Olanda 3.1; Spagna 2.9 ed infine Francia
con 2.5), come evidenziato dai
risultati di una indagine con­
Secondo un’indagine europea
la malattia in Italia è lasciata progredire nella pratica clinica più a lungo di quanto non accada in altri Paesi, generando un più elevato grado di severità
dotta nell'ambito del tavolo clinico Fit for Work che ha
preso in esame i dati raccolti
nel database METEOR e nel
Registro GISEA (Gruppo Italia­
no Studio Early Arthritis).
Questo problema è riconduci­
bile a diversi fattori tra cui la
durata della malattia, l'età del
paziente, il livello di scolarizza­
zione e le sue disponibilità
economiche, la puntualità nel
cambiare le terapie e soprat­
tutto lo stato dell'organizza­
zione sanitaria e i tempi di ac­
cesso allo specialista Reumato­
logo. In buona sostanza, dai ri­
sultati della predetta indagine
si può pensare/desumere che
l'accrescersi della percentuale
di severità incida fortemente
sulla produttività dei lavoratori
italiani, in termini di assentei­
smo e presenteismo, con con­
seguente aumento delle gior­
nate perse a causa della malat­
tia e diminuzione della produt­
tività di quei pazienti, che pur avendo un grado di forte seve­
rità, sono presenti al lavoro.
Per fronteggiare tale situazio­
ne, grazie ai continui aggiorna­
menti scientifici riguardanti la
presa in carico e la gestione
del paziente, i clinici hanno re­
centemente adottato, nello
svolgimento della loro norma­
le pratica clinica, una nuova
modalità di controllo della pa­
tologia basata su tre concetti
fondamentali: la diagnosi pre­
coce, il corretto trattamento e
la comunicazione con il pa­
ziente.
Tuttavia, in questo "modus
operandi", gli operatori sanita­
ri sono spesso costretti a con­
frontarsi/scontrarsi con lo spi­
noso problema del peso eco­
nomico della malattia.
Per tutte queste ragioni, risul­
ta fondamentale analizzare,
nella valutazione/valorizzazio­
ne del carico assistenziale del paziente affetto da tale malat­
tia, non solo gli aspetti clinici e
terapeutici dell'AR, ma anche
tutti quei parametri economici riconducibili sia ai costi sociali
sia a quelli indotti dalla perdita
della produttività lavorativa
che potrebbero giovare di un
rapido/a controllo/gestione. In
una recente monografia appar­
sa sul giornale ufficiale della
* CEIS ­ Economic Evaluation and HTA (EEHTA), Facoltà di Economia, Università di Roma Tor Vergata
Novembre 2015
31
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
32
Società Italiana di Reumatolo­
gia (Reumatismo 2014 ­ Vol. 66,
Supp. 1) si è cercato di quan­
tizzare la perdita di produttivi­
tà dei pazienti come una voce
di costo.
Come predetto e in una ottica
di "economic burden of disea­
se", tale esigenza è particolar­
mente attuale anche se, solita­
mente, è trascurata dai deciso­
ri che, in un rispetto assiduo
dei tetti di spesa (a "silos"),
considerano ognuna delle voci economiche in maniera indivi­
duale (es. spesa farmaceutica,
spesa ospedaliera, spesa socia­
le ecc.).
I dati presentati nella citata
monografia, derivano da una
analisi condotta dal CEIS ­
Economic Evaluation and HTA
(EEHTA), in collaborazione
con l'INPS il cui obiettivo era quello di valutare l'impatto
delle malattie muscolo­schele­
triche sui conti previdenziali
(ovvero pensioni e assegni di
invalidità e inabilità).
Dai risultati, è emerso che, tra il 2001 e il 2012, risultano es­
sere state accolte complessi­
vamente 165.600 domande
per assegni ordinari di invalidi­
tà per malattie delle ossa e de­
gli organi di locomozione, con
una media per anno pari a cir­
ca 13.800 domande accolte, e
4.500 domande accolte per
pensioni di inabilità con una media annua pari a circa 380.
Per gli assegni ordinari di inva­
lidità questo valore risulta in­
feriore soltanto alle domande accolte per malattie del siste­
ma circolatorio (319.000) e
per neoplasie (317.000) nello
stesso periodo.
In termini percentuali, inoltre,
le domande accolte per assegni di invalidità per le patologie muscolo­scheletriche, costitui­
scono circa il 12% del totale
tra il 2001 ed il 2012. Se si
guarda al numero delle presta­
zioni erogate in questo arco
temporale, gli assegni di invali­
dità per le malattie delle ossa e
degli organi di locomozione so­
no stati 496.000, con una me­
dia di 41.000 prestazioni eroga­
te all'anno e un valore percen­
tuale pari a circa il 12% del to­
tale degli assegni di invalidità
erogati in questo periodo. An­
che in questo caso il valore de­
gli assegni stanziati per malattie muscolo­scheletriche risulta in­
feriore solamente a quello regi­
strato per le patologie legate al sistema circolatorio (962.000) e alle neoplasie (921.000).
Le domande accolte per assegni
di invalidità per le patologie muscolo­scheletriche costituiscono circa il 12% del totale Sebbene questi numeri siano
già esplicativi dell'impatto che
questa patologia ha sul sistema
previdenziale italiano, ancora più interessante è andare ad
analizzare la valorizzazione
economica delle prestazioni
erogate.
La stima dell'onere economico
sostenuto dall'INPS per le pre­
stazioni relative a patologie
muscolo­ scheletriche è stata
operata utilizzando due tipolo­
gie di dati: l'importo medio
mensile per assegno di invalidi­
tà e pensione di inabilità vigen­
ti tra il 2009 e il 2012; il nu­
mero di assegni di invalidità e
pensioni di inabilità complessi­
vamente erogati tra il 2009 e il
2012 per le malattie muscolo­
scheletriche.
In particolare, partendo da
una spesa pari a circa €322
milioni, si è documentata un
una spesa al 2012 pari a € 321 milioni.
Inoltre, dalla nostra analisi è stato possibile stimare anche il
costo relativo alla spesa previ­
denziale (assegni di invalidità e
pensioni di inabilità) per Artri­
te Reumatoide che è risultato
essere pari a € 98 milioni tra il
2009 e il 2012.
Tutto questo ha evidenziato,
ancor più, l'impatto che questa
patologia ha in termini di costi
indiretti e ha indotto a focaliz­
zare l'attenzione sulla valoriz­
zazione della perdita di pro­
duttività.
Dalle fonti a disposizione
(Istat, Leardini et al. 2002, Sa­
laffi et al. 2005, Censis, Anmar
e SIR 2008, Osservatorio Sanità
e Salute) è stato possibile ave­
re informazioni relative alla
prevalenza, al costo di una
giornata di lavoro, alla popo­
lazione occupata affetta da
patologie muscolo­scheletri­
che, agli abbandoni lavorativi
e alle giornate di lavoro perse
in un anno.
Seguendo una metodologia consolidata in letteratura, so­
no state effettuate delle valo­
rizzazioni riguardanti la perdita
di produttività relativa ai pa­
zienti affetti da AR.
I principali risultati evidenziano un numero totale di giornate
perse di lavoro, per tutte le
malattie reumatiche, pari a
22.500.000 (in linea con quan­
to evidenziato dallo studio dell'Osservatorio Sanità e Sa­
lute) corrispondenti ad una
perdita di produttività di €
2.842.440.517.
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
Novembre 2015
1) utile per il trattamento di
patologie per le quali non esi­
ste alcuna cura efficace; 2) for­
nire una risposta più adeguata
rispetto a farmaci già disponi­
bili per le stesse indicazioni te­
rapeutiche; 3) presentare un
rapporto rischio/beneficio più
favorevole rispetto ad altri
medicinali già disponibili in
Prontuario per la stessa
indicazione1.
Il payer deve essere in grado
di stabilire il valore di un inter­
vento sanitario attraverso una
corretta valutazione economi­
ca che consenta una analisi
comparativa di programmi e/o tecnologie sanitarie alternative
in termini sia di costi che di
conseguenze. Una volta defini­
ti i costi e le conseguenze dei
programmi sanitari, è necessa­
rio riassumere le informazione
all'interno di un unico indice
che consenta di stimare il "va­
lore" dell'intervento innovati­
vo rispetto allo standard tera­
peutico. L'indicatore maggior­
mente utilizzato in ambito sa­
nitario è l'Incremental Cost­
Effectiveness Ratio (ICER), cal­
colato come rapporto incre­
mentale dei costi e dell'effica­
C -C
ICER = EA - E B
A
B
Dove:
C= costo
A= farmaco innivativo
B= standard terapeutico
E= efficacia
cia dei trattamenti:
All'interno di questa analisi, il prezzo del farmaco è solo una
parte del costo di un tratta­
mento. Infatti, nella prospetti­
va del Sistema Sanitario Nazio­
nale, dovrebbero essere consi­
derati tutti i costi del percor­
so diagnostico terapeutico del
paziente a carico del sistema (i
cosiddetti costi diretti sanita­
ri)2.
Ad esempio:
O Costo del farmaco (sommi­
nistrazione + prezzo del far­
maco).
O Costo eventi avversi.
O Costo ospedalizzazioni.
O Costo visite diagnosi e cura
dei pazienti.
Per quanto riguarda gli outco­
me di salute, si è largamente
diffuso negli anni l'utilizzo di valutazioni degli interventi sa­
nitari, sia in termini di ‘anni di
vita guadagnati' sia in termini
di ‘qualità di vita' vissuta dai
Grafico 1
Esempio di calcolo dei QALY guadagnati
Perfetta 1
salute
5 anni
x1
Q
0,4
Morte
0
Q
15 anni
x 0,8
0,8
Utility
L'Artrite Reumatoide risulta
essere quella caratterizzata
dal maggior numero di giorna­
te perse di lavoro (9.066.503)
e dal conseguente maggior
impatto in termini di perdita
di produttività (circa € 700
milioni).
I risultati di questa analisi so­
no sufficienti per comprende­
re la portata, tanto economi­
ca quanto socio – sanitaria
(costi indiretti), dell'AR e do­
vrebbero indurre i decisori
ad adottare corrette politiche
di prevenzione accompagnate
da cure efficaci ed appropria­
te, liberando risorse che po­
trebbero essere reinvestite
nel processo socio­assisten­
ziale del Paese.
Tuttavia, volendo riferirci, in
maniera avulsa da altri costi, a
quelli relativi al solo farmaco,
bisognerebbe evidenziare, co­
me riportato nell'analisi
sull'impatto farmacoeconomi­
co dei biologici nel trattamen­
to dell'AR (Reumatismo 2014 ­ Vol. 66, Supp. 1), che il valore
economico di un farmaco vie­
ne espresso tramite la defini­
zione di un prezzo (e conse­
guente costo del trattamento).
La determinazione del prezzo
dei farmaci rimborsati dal Ser­
vizio Sanitario Nazionale, che
avviene mediante la contratta­
zione tra Agenzia Italiana del
Farmaco e le Aziende Farma­
ceutiche (L. 326/03), è un'atti­
vità che l'Agenzia svolge sulla
base delle modalità e dei crite­
ri indicati nella deliberazione CIPE 01/02/01 "Individuazione
dei criteri per la contrattazio­
ne del prezzo dei farmaci"1. Il primo passo per l'avvio di que­
sta attività è la presentazione
di una documentazione dalla
quale emerga un rapporto co­
sto/efficacia positivo: il medici­
nale deve cioè essere ritenuto:
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
5
a
a
l
y
s
G
l
y
20
s
20 anni
x 0,4
40
Anni di vita
a
i
n
e
80
33
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
pazienti. Tali outcome, posso­
no essere riassunti all'interno
di un unico indicatore di effica­
cia: gli anni di vita aggiustati
per la qualità (Quality­Adjusted Life Years, QALY). I QALY
possono essere riassunti come
nell'esempio di grafico 1.
In questa figura si può osser­
vare come l'intervento innova­
tivo (linea verde) consenta
non solo di guadagnare anni di
vita (40 vs 80) rispetto alla te­
rapia standard (linea rossa),
ma anche un maggior numero
di anni di vita in buona qualità. L'area evidenziata in blu rap­
presenta il denominatore
dell'ICER. Ma quanto è dispo­
sto a pagare il sistema sanita­
rio a fronte del guadagno di un
anno in perfetta salute (1
QALY)? Ad oggi l'unico istitu­
to di Health Technology As­
sessment (HTA) ad aver espli­
citato dei valori soglia per
QALY guadagnato è il NICE
(National Insitute for Health and Care Excellence), fissan­
dolo tra 20 e 30.000 £3. Viene
tuttavia segnalato che i valori
soglia, implicitamente o esplici­
tamente utilizzati in sistemi sa­
nitari paragonabili a quello in­
glese, variano tra € 25.000 e €
40.000 per QALY guadagnato4.
Di fatto, i risultati dell'applica­
zione del valore soglia inglese
indicano che, nel sistema ingle­
se, per valori di ICER per
QALY inferiori alle 20.000 £ (ca. 28.000 €), il 75% dei far­
maci è stato accettato senza li­
mitazioni.
Quando l'ICER risultante dalla
valutazione dei farmaci si tro­
vava tra le 20 e le 30.000 £,
solo il 40% è stato accettato
senza limitazioni. Infine, per
valori superiori alle 30.000 £
(43.000 €), solo il 28% è stato accettato senza limitazioni.
In conclusione, per quanto ri­
guarda il ruolo del payer, van­
no ricordati alcuni punti fon­
damentali:
O Nella prospettiva del payer, l'aspetto rilevante è rappre­
sentato dall'efficienza allocativa delle risorse economiche di­
sponibili.
O L'obiettivo è quello di inve­
stire dove i ritorni in termini
di efficacia e costi diretti sani­
tari siano sostenibili ed asso­
ciati ad un rapporto costo­be­
neficio coerente con la dispo­
nibilità del sistema a pagare
per incrementare gli outcome
di salute.
O Il payer non deve, e non
può, vedere solo il prezzo del­
la tecnologia, ma deve consi­
derare l'intero costo del per­
corso diagnostico­terapeutico
dei pazienti trattati.
O Se questo è stato recepito a
livello nazionale, rimane però
da implementare a livello re­
gionale, dove la severa restri­
zione dei budget non consente
margini di manovra.
O Tuttavia, l'efficacia dei trat­
tamenti sui pazienti in primis e
il recupero delle risorse eco­
nomiche sulla parte gestionale/
ospedaliera dei pazienti, sono
obiettivi da perseguire anche,
e soprattutto, a livello locale.
I trattamenti biologici ottengo­
no rapporti di costo/efficacia
ottimali rispetto alla standard
care, nel trattamento dell'AR
sia avanzata che precoce, co­
me indica la tabella I.
Tutti i modelli di valutazione
economica applicati hanno
mostrato un rapporto costo­
efficacia favorevole di ADA ri­
Tabella 1
Valore del trattamento: DMARD vs adalimumab
A ­ Early stage Ra
DMARDs (w)
Drug cost
968
74,754
Adverse event cost
4.238
5,199
Other direct cost
87.451
65,803
Total cost
92.656
145,757
QALYs
2,57
5,95
15,770
ICER adalimunad vs DMARDs (w QALY)
B ­ Late stage R A
DMARDs
Drug cost
866
48,352
Adverse event cost
4,025
4,650
Other direct cost
81,708
70,705
Total cost
86,599
123,680
QALYs
2,50
4,34
20,129
ICER adalimunad vs DMARDs (w QALY)
34
ADA+MTX (w)
ADA+MTX
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
spetto alle terapie standard,
con ICER che si aggirano in­
torno ai 18.000 € per QALY
guadagnato. Considerando l'in­
tero arco di vita dei pazienti,
la spesa totale del SSN per la
cura diretta di questi malati
supera il miliardo di euro an­
nui, a cui vanno aggiunti gli ol­
tre 500 milioni di euro in ter­
mini di costi sociali. ADA con­
tribuisce alla cura e al tratta­
mento di una notevole parte
di questi pazienti e consente
un risparmio sociale annuo di
oltre 70 milioni di euro, ipotiz­
zando che vengano trattati
con ADA mediamente il 30%
di questi pazienti (market sha­
re), e di circa 40 milioni se si
considera una penetrazione
solo del 17%. ADA, grazie alla
sua efficacia su molte patologie
consente un risparmio in ter­
mini di costi sociali che va dai 62 ai 91 milioni di euro, per
una market share del 30% e di
35­52 milioni per una market
share del 17%.
Alcuni studi hanno valutato
l'effetto del trattamento
dell'AR con farmaci biologici
sullo stato occupazionale. Lo
studio svedese STURE5, pub­
blicato nel 2010, ha analizzato
i dati di un registro di popola­
zione, concludendo che i pa­
zienti con AR trattati con an­
ti­TNF aumentavano la loro
produttività lavorativa con la
potenzialità di ridurre signifi­
cativamente i costi indiretti a
lungo termine.
Un altro studio svedese del
2012 ha calcolato che l'inci­
denza di disabilità permanente
dovuta ad AR ha subito una ri­
duzione dall'introduzione dei
farmaci biologici. Altri studi
clinici randomizzati e studi di
coorte hanno dimostrato ri­
sultati positivi determinati dai farmaci biologici sull'assentei­
smo e sul presenteismo, ri­
spetto ai farmaci ai DMARD
tradizionali. Un altro studio pubblicato nel 2010 ha eviden­
ziato che, nel corso dei 2 anni
di osservazione, i pazienti che
ricevevano la terapia di combi­
nazione ADA+MTX perdeva­
no approssimativamente metà
dei giorni rispetto ai pazienti
in trattamento con solo MTX
(17,4 vs 36,9 giorni per gli im­
piegati; 7,9 vs 18,6 giorni per
le casalinghe)6. Il presenteismo
è risultato inferiore (rispec­
chiando una migliore produtti­
vità) per la terapia di combina­
zione rispetto a MTX in mo­
noterapia. Anche la probabili­
tà di ottenere/mantenere un
impiego, per un periodo di 2
anni, è risultata superiore
per la terapia di combinazio­
ne rispetto a MTX da solo
(odds ratio 1,530, p=0,03) e,
inoltre, la progressione dei
segni radiografici al basale è
risultata un predittore indi­
pendente per il mantenimen­
to/ottenimento di un impiego
a 2 anni.
Nello studio OPTIMA, a 26
settimane, un numero signifi­
cativamente maggiore di pa­
zienti trattati con ADA+MTX
aveva mantenuto il proprio
impiego, mentre un maggior
numero di pazienti in tratta­
mento con MTX + placebo lo
aveva perso. In entrambi i
gruppi di trattamento si è os­
servata una riduzione del ri­
schio di instabilità lavorativa,
ma i pazienti trattati con
ADA+MTX hanno riportato miglioramenti significativamen­
te maggiori di tale parametro7.
In 26 settimane, i pazienti in
trattamento con ADA+MTX
hanno ottenuto maggiori mi­
glioramenti in tutti i domini
del questionario WPAI (Work
Productivity and Activity Im­
pairment), rispetto ai pazienti
trattati con solo MTX. O
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
Bibliografia
1. AIFA ­ http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/ content/il­prezzo­dei­farmaci
2. Drummond M. Twenty years of using economic evaluations for drug reimbursement deci­sions: what has been
achieved? J Health Polit Policy Law 2013; 38(6): 1081­102
3. National Institute for Health and Care Excellence.Guide to the methods of technology ap­praisal. June 2008. (Issue date: June 2008[Internet]. London: The Institute). http://www.nice.org.uk/media/B52/A7/TAMethodsGuideUpdatedJune2008.pd
4. McCabe C, Claxton K, Culyer AJ. The NICE cost­effectiveness threshold: what it is and what that means.
Pharmacoeconomics 2008; 26(9):733­44 5. Augustsson J, Neovius M, Cullinane­Carli C, Eksborg S, van Vollenhoven RF.Patients with rheuma toi
darthritis treated with tumour necrosis factor antagonists increase their participa­tion in the workforce: potential for si si­
gnificant long­term indirect cost gains (data from a popu­lation­based registry) Ann Rheum Dis 2010; 69:126­31
Novembre 2015
35
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
36
6. Van Vollenhoven RF, Cifaldi MA, Ray S, Chen N, Weisman MH. Improvement in work place and hou­
sehold productivity for patients with early rheumatoid arthritis treated with adalimumab plus methotrexate: work ou­
tcomes and their correlations with clinical and radiographic measures from a randomized controlled trial companion
study. Arthritis Care Res 2010; 62(2): 226­34.
7. Emery P. Combination therapy with adalimumab + methotrexate significantly improved work ability, physical func­
tion, fatigue, and other patient­reported outcomes in early rheumatoid arthritis: Results from a 26­week analysis.
ACR/ARHP Scientific Meeting, Chicago, IL, Novem­ber 2011, P2189.
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
CAPITOLO 8
Il CDC nella pratica clinica,
il ruolo del Reumatologo “di domani”
di Marcello Govoni *
L'
Artrite Reu­
matoide (AR)
è una malattia
a carattere
progressivo
che comporta rilevanti pro­
blemi medico­sociali ed ele­
vati costi sociali diretti e in­
diretti in rapporto all'elevato
impatto disabilitante che la
caratterizza. L'aspetto croni­
co e invalidante della malat­
tia rende oggi indispensabile
un corretto e precoce ap­
proccio diagnostico e tera­
peutico che miri a prevenire
il progressivo manifestarsi
delle lesioni.
Ciò comporta l'esigenza di
una accurata valutazione glo­
bale dello stato di salute del
paziente, che tenga conto
non solo delle caratteristiche
cliniche ma anche dei poten­
L'aspetto cronico e invalidante della malattia rende oggi indispensabili le diagnosi precoci e le corrette terapie per prevenire il progressivo manifestarsi delle lesioni
ziali esiti invalidanti della ma­
lattia.
Mentre nelle fasi iniziali l'im­
patto della malattia sulle
condizioni di salute del pa­
ziente è determinato preva­
lentemente dall'infiammazio­
ne articolare e può essere
ancora reversibile, con il
passare del tempo, se non
adeguatamente curata diven­
tano sempre più evidenti le
conseguenze irreversibili del­
la progressione del danno
articolare, che si traducono
in una compromissione fun­
zionale, con conseguente di­
sabilità fino all'instaurarsi
dell' handicap (grafico 1).
Ogni reumatologo impegna­
to nella gestione dei pazienti
affetti da Artrite Reumatoide
è tenuto quindi a valutare
nella pratica clinica quotidia­
na non solo il raggiungimen­
to dell'obiettivo primario
rappresentato dalla remissio­
ne clinica della malattia
(scomparsa dei sintomi e dei
Grafico 1
* Professore Associato – Università di Ferrara Direttore UOC Reumatologia AOU Sant'Anna di Ferrara
Direttore sezione di Reumatologia Dipartimento di Medicina Clinica e sperimentale Università degli Studi di Ferrara con mansioni Direzionali, Organizzative, Assistenziali, di Ricerca e Didattica Novembre 2015
37
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
segni visibili della malattia),
ma anche la possibilità di ar­
restare o rallentare quanto
più possibile la progressione
radiografica delle lesioni arti­
colari in quanto strettamen­
te connessa allo sviluppo
della disabilità del paziente.
La accurata e regolare misu­
razione dei parametri relativi
alla condizione clinica, la va­
lutazione dell'impatto della
malattia sulla funzionalità fisi­
ca e sulla qualità di vita e l'in­
terpretazione dei dati
dell'imaging radiografico rap­
presentano quindi gli ele­
menti essenziali per il rag­
giungimento di quello che
viene oggi definito Com­
prehensive Disease Control
(CDC). Il concetto di Com­
prehensive Disease Control
(CDC) è stato declinato in
uno studio pubblicato da
Paul Emery nel 2014 dove
vengono presi in considera­
zione gli esiti di efficacia cli­
nica, funzionale e strutturale
che rappresentano i tre prin­
cipali parametri di valutazio­
ne dell'efficacia delle moder­
ne terapie per la gestione
dell'Artrite Reumatoide. Seb­
bene correlati, questi tre pa­
rametri possono variare an­
che in modo tra loro indi­
pendente; è tuttavia il rag­
giungimento simultaneo di
valori al di sotto di pre­defi­
niti cut­off per ciascun para­
metro che viene oggi propo­
sto come un possibile, seb­
bene ambizioso, obiettivo di
Una gestione clinica estesa e sistematica valorizza il ruolo del reumatologo e garantisce ai pazienti un miglior controllo della malattia
trattamento a lungo termine,
con evidenti vantaggi per i
pazienti come attestano alcu­
ni dati già disponibili (grafico
2).
Proprio perché basato su un
Grafico 2
Inibizione del danno
radiografico
Funzionalità
fisica
Comprehensive
Disaese
Control
N.B.: Schema riadattato da Emery P, et al.
Ann Rheum Dis 2014;0:1–10. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205302
38
Risposta
clinica
criterio di valutazione multi­
dimensionale, il Comprehen­
sive Disease Control, qualo­
ra raggiunto, esprime più fe­
delmente un reale e comple­
to controllo dello stato di
malattia, obiettivo ultimo al
quale appare lecito aspirare
nel contesto reumatologico
attuale e futuro.
Una gestione clinica estesa e
sistematica valorizza indub­
biamente il ruolo del reuma­
tologo e garantisce al pazien­
te un miglior controllo nel
tempo della malattia; questo
tipo di approccio non può
prescindere da una regolarità
dei controlli dovendo preve­
dere spazi e tempistiche ade­
guati con intuibili risvolti po­
sitivi sull'interazione medico­
paziente e, di conseguenza,
sull'aderenza ai regimi tera­
peutici prescritti.
L'approccio sopra descritto
fa pensare in prima istanza a
qualcosa di molto laborioso
e time consuming; in realtà
l'impatto sugli aspetti orga­
nizzativi di un centro di reu­
matologia può essere ben
modulato e opportunamente
gestito. Gli elementi che si
configurano nel CDC (attivi­
tà di malattia, impatto fun­
zionale e quadro radiologico)
dovrebbero essere parte in­
tegrante della valutazione
specialistica e comunque ve­
rificati secondo cadenze di­
versificate: ad ogni visita per
quanto riguarda l'attività di
malattia, semestralmente per
quanto attiene all'impatto
funzionale e annualmente (al­
meno nei primi 2­3 anni) per
l'aspetto radiologico.
Va poi considerato che la va­
lutazione dell'impatto funzio­
nale della malattia sul pazien­
te avviene attraverso l'Health
Assessment Questionnaire
Novembre 2015
Dal Treat to Target al Comprehensive Disease Control
(HAQ), un questionario auto
compilato senza la necessaria
presenza del medico e in un
tempo di soli pochi minuti.
Il punteggio HAQ si correla
direttamente allo stato fun­
zionale e alla disabilità lavo­
rativa.
Le linee guida italiane
sull'uso dei farmaci biologici
in reumatologia affermano
chiaramente che l'uso di
queste molecole è consenti­
to non solo nei pazienti che
hanno una moderata o eleva­
ta attività di malattia non
controllata dai farmaci tradi­
zionali (DMARDs), ma anche
in coloro che, pur avendo
una malattia apparentemente
ben controllata dal punto di
vista dei segni e dei sintomi,
manifestano, se opportuna­
mente ricercati, segni di pro­
gressione radiologica.
Bisogna inoltre considerare
che l'andamento nel tempo
dell'Artrite Reumatoide e la
progressione del danno ra­
diologico può essere variabi­
le da paziente a paziente, in
rapporto alle caratteristiche
genetiche individuali ed alla
presenza o meno di ben noti
fattori prognostici negativi.
Ne discende quindi l'impor­
tanza di valutare attentamen­
te e regolarmente anche
l'aspetto radiologico dal mo­
mento che una sua rapida
evoluzione deve suggerire un
appropriato aggiustamento
della terapia con farmaci in
grado di interferire con la
progressione del danno.
Il concetto del CDC è quindi
più ampio ed esaustivo di
quello della semplice remis­
sione clinica basata sulla as­
senza di segni e sintomi per­
cepibili di malattia, includen­
do, accanto alla valutazione
dell'impatto funzionale ­ an­
che quella del danno radiolo­
gico.
Con l'introduzione delle te­
rapie basate su farmaci bio­
tecnologici, per i quali è sta­
ta ben documentata la capa­
cità di interferire significati­
vamente sulla evoluzione
radiologica, negli ultimi anni
la gestione dei pazienti reu­
matologici si è sempre più
Con l'introduzione
delle terapie basate
su farmaci biotech la gestione dei pazienti reumatologici è sempre più orientata alla prevenzione del danno
orientata alla prevenzione
del danno esplorando nel
contempo anche le potenzia­
lità dell'intervento terapeuti­
co nella prevenzione di even­
tuali co­morbidità stretta­
mente correlate alla malattia
come ad esempio l'ateroscle­
rosi accelerata.
Premesso che questa strate­
gia ha un suo potenziale ra­
zionale in tutta la popolazio­
ne affetta da Artrite Reuma­
toide trattandosi di un obiet­
tivo particolarmente
ambizioso e stringente, il
CDC non è oggi realistica­
mente alla portata di tutti i
pazienti, ma è certamente
perseguibile in una quota si­
gnificativa di casi se si inter­
viene precocemente con la
terapia e,soprattutto, se la
malattia è nelle sue fasi ini­
ziali.
Una particolare attenzione
deve infatti essere riservata
ai pazienti con artrite reuma­
toide in fase precoce nei
quali la valutazione di alcuni
indici e marker specifici, cor­
relati allo sviluppo di erosio­
ni, consente di identificare i
casi a maggiore rischio di
progressione del danno. An­
che la valutazione ecografica
sistematica dei principali siti
articolari interessati nell'ar­
trite reumatoide, oggi è in
grado di fornire, in mani
esperte, preziose informa­
zioni su fenomeni erosivi in
fase molto iniziale e clinica­
mente ancora silenti, al pun­
to da poter essere conside­
rata già in un futuro non
troppo lontano, qualora i da­
ti raccolti confermino le sue
potenzialità predittive nei
confronti della futura pro­
gressione radiologica, come
un'indagine strategica per il
raggiungimento e il manteni­
mento del Comprehensive
Disease Control. O
QUADERNI
un nuovo target terapeutico per i pazienti con Artrite Reumatoide
Bibliografia
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2014;0:1–10. doi:10.1136/annrheumdis­2014­205302
Novembre 2015
39