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ISSN 0394 3291
Caleidoscopio
Fernanda Perdelli, Maria Gabriella Mazzarello,
Anna Maria Bassi, Mascja Perfumo, Maurizio Dallera
Eziopatogenesi e diagnostica
allergologica
Direttore Responsabile
Sergio Rassu
180
... il futuro ha il cuore antico
MEDICAL SYSTEMS SpA
Caleidoscopio
Fernanda Perdelli, Maria Gabriella Mazzarello,
Anna Maria Bassi, Mascja Perfumo, Maurizio Dallera
Laboratorio Analisi P.O. Ovada (AL)
Eziopatogenesi e diagnostica
allergologica
Direttore Responsabile
Sergio Rassu
180
... il futuro ha il cuore antico
MEDICAL SYSTEMS SpA
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vengono invitati dal Direttore Responsabile. La rivista pubblica anche monografie libere, proposte direttamente
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BIBLIOGRAFIA. Deve essere scritta su fogli a parte secondo ordine alfabetico seguendo le abbreviazioni per le Riviste
dell’Index Medicus e lo stile illustrato negli esempi:
1) Björklund B., Björklund V.: Proliferation marker concept with TPS as a model. Apreliminary report. J. Nucl. Med.
Allied. Sci 1990 Oct-Dec, VOL: 34 (4 Suppl), P: 203.
2 Jeffcoate S.L. e Hutchinson J.S.M. (Eds): The Endocrine Hypothalamus. London. Academic Press, 1978.
Le citazioni bibliografiche vanno individuate nel testo, nelle tabelle e nelle legende con numeri arabi tra parentesi.
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Restless Architect of Human Possibilities sas
Via Pietro Nenni, 6
07100 Sassari
Caleidoscopio
Italiano
Editoriale
L
’allergia costituisce un tema di notevole interesse sia epidemiologico che
scientifico e questo interesse finisce per influenzare sia le pubblicazioni
scientifiche che la stessa realizzazione dei corsi formativi. Questa monografia ha il grosso pregio di riassumere sinteticamente tanti aspetti di estremo interesse
del settore: si pensi alla allergia agli alimenti o al tema della reattività crociata e lo fa
gettando un ponte, che appare ancor più indispensabile nel campo dell’allergologia,
tra il Clinico ed il Laboratorista. Solo il vissuto quotidiano ed il continuo impegno
nella ricerca degli Autori ha potuto permettere questa importante sintesi.
La Dr.ssa Maria Gabriella Mazzarello, laureata in Scienze Biologiche e specializzata in Igiene con orientamento di Laboratorio, è Referente del Laboratorio Analisi del
Presidio Ospedaliero di Ovada e Responsabile dell’Area di MicrobiologiaParassitologia e Settore di Allergologia del Laboratorio dell’ASL 22. Relatore e
Moderatore di Corsi, Convegni, Seminari relativamente alla Diagnostica allergologica in vitro, in Microbiologia, Qualità (Certificazione ed Accreditamento Istituzionale)
fa parte del Direttivo Regionale Sibioc e del Comitato Scientifico APL. E’, inoltre,
Docente presso Facoltà di Medicina e Chirurgia di Novara per Corsi di Laurea in
Tecniche di Laboratorio Biomedico relativamente a Biochimica ClinicaEnzimologia/Certificazione dei processi diagnostici del C.I., Diploma Universitario
per I. professionale ed Igienisti dentali relativamente a Microbiologia Clinica
(Università di Novara e di Torino). E’ stata Relatore e Correlatore di tesi di Laurea in
Scienze Biologiche (Genova ed Alessandria) e di specializzazione in Microbiologia e
Virologia (Genova). Commissario per Esami di Stato per Laureati in Scienze
Biologiche (Univ. Genova ed Alessandria). Autrice di 40 pubblicazioni a livello nazionale ed internazionale.
La Prof.ssa Fernanda Perdelli, Laureata in Scienze Biologiche, ha conseguito la
Specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva. E’ docente di Igiene presso la
Facoltà di Scienze dell’Università di Genova ed attualmente Professore straordinario
di Igiene presso la stessa Facoltà. Docente di vari insegnamenti presso la scuola di
Specializzazione in Igiene e Medicina Preventiva, è Direttore del Master in Nuove tecnologie nei controlli degli alimenti. Ha inoltre collaborato a programmi di ricerca
finanziati da MURST, ISPESL, WHO, UNEP, CNR, SSN su problematiche ambientali
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F. Perdelli, M. G. Mazzarello,
A. M. Bassi, M. Perfumo, M. Dallera
Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
collegate alla salute pubblica. La Prof..ssa Perdelli ha orientato la propria attività di
ricerca in diversi campi dell’Igiene fra cui: Igiene ambientale, del lavoro, ospedaliera,
degli alimenti e Sanità pubblica ed ha partecipato come Relatore a numerosi Congressi nazionali ed internazionali ed è membro di diversi gruppi di lavoro. Infine, è E’
Autrice di oltre 130 pubblicazioni edite su riviste italiane specializzate e su riviste
straniere.
La Prof.ssa Anna Maria Bassi ha conseguito la Laurea in Scienze Biologiche. Ricercatore presso il settore scientifico disciplinare MED/04 afferente alla sezione di Patologia Generale del Dipartimento di Medicina Sperimentale (DIMES) dell’Università
di Genova. Docente di Patologia Generale, Fisiopatologia Generale, Patologia Clinica
presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia, quella di Farmacia, di Chimica e Tecnologie
Farmaceutiche, di Scienze MFN ed in diverse scuole di Specializzazione. La Prof.ssa
Bassi ha svolto ricerche in diversi campi della Patologia sperimentale, quali i danni
cellulari da stress ossidativo, i meccanismi di cancerogenesi, la differenziazione cellulare in coltura in vitro, la biotrasformazione degli xenobiotici. Ha inoltre partecipato a diversi progetti di ricerca e finanziamenti: Programma di ricerca MURST
Nazionale che le hanno permesso la edizione a stampa di 140 pubblicazioni su riviste
nazionali ed internazionali.
La Dr.ssa Mascja Perfumo ha conseguito la Laurea in Scienze Biologiche ottenendo l’abilitazione alla professione di Biologo. E’ stata tirocinante presso il Laboratorio
Analisi Chimico Cliniche e Microbiologiche dell’Ospedale Civile di Ovada (ASL22)
per lo svolgimento della tesi di Laurea sperimentale relativamente alla Diagnostica
allergologica in vitro ed al Monitoraggio pollinico. Docente presso l'Istituto di
Avviamento al Lavoro (IAL) di Genova per Norme Igieniche Sanitarie e HACCP.
Consulente presso ASL 22, Laboratorio Analisi P.O. di Ovada..
Il Dr. Maurizio Dallera ha conseguito la Laurea in Scienze Biologiche ottenendo
l’abilitazione alla professione di Biologo. Collaboratore a tempo determinato nel settore scientifico disciplinare MED/42 Igiene generale ed applicata del D.R. n° 589 del
23/12/2002, ha un rapporto di Collaborazione Coordinata e Continuativa con il DISSAL (Dipartimento di Scienze della Salute) UNIGE. E’ Responsabile e gestisce un
Laboratorio di Microbiologia presso il DISSAL. Esperto di Igiene Ospedaliera soprattutto per quanto riguarda le verifiche di qualità delle sale operatorie, UTI e reparti a
rischio dal punto di vista microbiologico, chimico e comportamentale è anche docente di Microbiologia, Igiene ambientale ed ospedaliera nel Corso di Igiene per Scienze
Biologiche. E’, infine, coautore di 4 lavori scientifici e 3 pubblicazioni editi su riviste
italiane e straniere specializzate.
Sergio Rassu
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Introduzione
L’immunologia è quella scienza che studia tutti i processi di difesa dell’organismo contro l’aggressione o il contatto con sostanze estranee. Una
risposta immune avviene ogni volta che un antigene, sostanza estranea capace di provocare una risposta immune, viene a contatto con un anticorpo,
sostanza che reagisce specificatamente con un antigene. Lo scopo della
risposta è quello di eliminare, distruggere o neutralizzare l’antigene. Gli elementi come batteri, virus, parassiti, globuli rossi, sono tutti antigeni.
L’allergologia, che è una branca dell’immunologia, studia specificatamente tutte quelle reazioni che l’organismo manifesta quando viene a contatto
con particolari sostanze quali gli allergeni: antigeni capaci di provocare una
reazione allergica.
Il termine di allergia, coniato da Von Pirquet nei primi del 1900, definisce
un “modo diverso di reagire”, inteso nei termini di ipersensibilità.
Attualmente, significato della parola allergia deve essere inteso esclusivamente nel senso di abnorme ipereattività immunitaria specifica verso sostanze eterologhe, innocue per i soggetti normali, le quali determinano, nei soggetti divenuti reattivi, specifiche reazioni immunitarie, umorali e/o cellulari,
responsabili delle manifestazioni cliniche (23).
Come sinonimo di allergia è spesso usato il termine di ipersensibilità,
anche se non è del tutto esatto: infatti, nell’allergia non vi è soltanto un
aumento della normale sensibilità ad una sostanza eterologa, ma anche una
reattività qualitativamente alterata e ben differenziata da quella normale.
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Cenni storici
Per la grande maggioranza degli individui le prime osservazioni cliniche
di manifestazioni gravi e talora mortali, dopo esposizione a sostanze innocue, risalgono ad epoche remote.
Già nei secoli XVI-XVII si è trovato più volte segnalato il rapporto tra l’insorgenza di manifestazioni asmatiche ed il contatto con determinate piante.
E’ indubbio, comunque, che le conoscenze sull’allergia hanno avuto origine dalle indagini sperimentali iniziate nella prima metà del secolo scorso.
Il primo esempio di anafilassi sperimentale è quello descritto da
Magendie (1839), che osservò che i conigli, dopo una seconda iniezione di
ovalbumina, presentavano gravi manifestazioni, assenti dopo la prima iniezione. In seguito ci furono altre segnalazioni ma, dal momento che nessuno
era in grado di comprenderne il significato biologico, passarono quasi inosservate. Solo nel 1901 Richet riuscì ad attribuire a questi fenomeni un preciso significato, svolgendo esperimenti su cani trattati con dosi non letali di
estratti glicerici tossici di tentacoli di attinie. Egli notò che ad una seconda
iniezione della dose tossica, gli animali presentavano reazioni anche mortali.
Questo fenomeno fu chiamato anafilassi (controprotezione).
Seguirono le indagini di Arthus (1903) e di Smith (1906), ma i primi tentativi di applicare alla patologia umana questi dati della patologia sperimentale furono compiuti dal pediatra viennese Von Pirquet (1906), a cui si deve
l’introduzione del termine allergia.
Fu quindi possibile documentare un preciso rapporto tra alcune affezioni
e l’esistenza di una sensibilizzazione dell’organismo verso varie sostanze.
La pollinosi fu la prima malattia ad essere considerata ad etiopatogenesi
allergica (1906); seguirono l’asma bronchiale, l’orticaria, etc.
Nel 1911 furono introdotti nella pratica clinica, ai fini diagnostici, i tests
cutanei e, ai fini terapeutici, l’immunoterapia specifica. Iniziarono anche
molti studi sui mediatori chimici delle reazioni allergiche e le indagini sul
ruolo dell’istamina portarono alla sintesi dei primi antagonisti sintetici dell’istamina stessa (Bovet e Staub, 1937).
Gli studi di Landsteiner (1932-1945) dimostrarono l’esistenza di antigeni
incompleti (apteni), in grado di produrre, solo se uniti ad una proteina, reazioni di sensibilizzazione, ma capaci di scatenare anche da soli un’allergia,
una volta creatasi la sensibilizzazione.
Gli anticorpi reaginici erano noti sin dagli studi basilari di Prausnitz e
Kustner (1921), i quali dimostrarono la possibilità del trasporto passivo locale di anticorpi presenti nel siero di soggetti allergopatici.
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Nel 1966 Ishizaka riuscì ad isolare, da sieri di un pool di soggetti allergopatici, una frazione contenente gli anticorpi reaginici, accertandone la natura
immunoglobulinica e dimostrando la loro appartenenza ad una classe immunoglobulinica diversa da quelle note, denominata inizialmente gE. Pochi
mesi dopo Bennich e Johansson trovarono un caso di mieloma in cui la proteina monoclonale mielomatosa presentava un’assoluta identità con le gE.
Nel 1967 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha sancito ufficialmente la scoperta di questa nuova classe immunoglobulinica, denominata IgE, correlata all’allergia.
La possibilità di disporre di grandi quantità di IgE purificate ha permesso di ottenere, mediante immunizzazione di animali, anticorpi purificati antiIgE, con conseguente messa a punto di metodiche radioimmunologiche ed
immunoenzimatiche, oggi ancora diffusamente usate nella diagnosi delle
allergopatie.
Le ricerche successive sono state rivolte essenzialmente allo studio delle
basi molecolari e cellulari della risposta IgE e delle successive reazioni IgEmediate, identificando diversi mediatori chimici, preformati o neoformati, e
studiando il loro ruolo nelle reazioni immediate, tardive e nella successiva
flogosi allergica.
Sono stati identificati le molecole, gli elementi cellulari implicati nel processo di infiammazione ed i relativi mediatori solubili da essi liberati.
In particolare, studi sulle citochine e sul loro complesso ruolo nella modulazione e nell’amplificazione della risposta immune, ha consentito un grosso
progresso nelle conoscenze sulla patogenesi delle sindromi allergiche.
Inoltre grazie alle tecniche del DNA ricombinante è stato possibile accertare dopo il clonaggio le sequenze aminoacidiche delle principali proteine
allergeniche e di ottenere queste ultime sotto forma di peptidi sintetici.
Attualmente sono in fase di studio nuovi farmaci in grado di interferire
sull’attivazione delle cellule effettrici o di svolgere azione antagonista su vari
mediatori. Inoltre, le recenti scoperte sulle citochine permettono di intravedere la possibilità di una immunoregolazione, cioè di una modulazione farmacologica della risposta immune che potrebbe rivelarsi risolutiva nel trattamento delle allergopatie (23).
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Epidemiologia
Le sindromi allergiche sono notevolmente frequenti ed in continuo
aumento, probabilmente in rapporto alle modificazioni qualitative e quantitative di numerosi fattori ambientali verificatesi negli ultimi decenni. Infatti
risulta notevolmente aumentato il numero delle sostanze allergeniche, molte
delle quali non esistenti in natura, la frequenza delle esposizioni ai vari allergeni ed anche un aumento di vari fattori predisponenti e concorrenti alla
comparsa di manifestazioni allergiche (ad esempio stati flogistici delle vie
aeree causati dal fumo o dall’inquinamento atmosferico).
Si ritiene che la maggiore igiene e la diminuzione delle malattie infettive,
verificatesi negli ultimi decenni, con la conseguente mancanza di stimoli al
sistema immunitario, causi uno squilibrio nei globuli bianchi (linfociti), con
la conseguenza di una ridotta tolleranza verso le sostanze allergeniche (35).
Inoltre le più alte percentuali nella frequenza delle allergopatie vengono
segnalate nelle Nazioni più industrializzate ed a più alto tenore di vita; se ne
potrebbe desumere che le sindromi allergiche siano legate, almeno in parte,
alla civilizzazione ed all’industrializzazione. In Italia si ritiene che circa il
15% della popolazione presenti manifestazioni allergiche, di diversa entità
clinica. Le malattie allergiche possono insorgere a qualsiasi età, anche se in
frequenza maggiore nella seconda e terza decade di vita; inoltre vi è una lieve
prevalenza nel sesso maschile fino al 15° anno di età e nel sesso femminile in
età successiva.
Manifestazioni allergiche, provocate da allergeni diversi, sono state osservate anche in varie specie animali.
Nelle diverse sindromi allergiche si possono riscontrare alcune caratteristiche comuni:
●
Deviazioni dalla norma: la sostanza allergenica deve essere innocua
per i soggetti normali.
●
Specificità: la reazione allergica deve essere prodotta esclusivamente
dall’allergene o dagli allergeni verso cui l’organismo è sensibilizzato.
●
Indipendenza dalla dose dell’allergene: la reazione allergica è doseindipendente, per cui anche dosi minime dell’allergene stesso possono
provocare manifestazioni allergiche, anche molto gravi, in un soggetto sensibilizzato.
●
Accessionalità: le manifestazioni cliniche si presentano a crisi soltanto
in seguito ad esposizione all’allergene specifico, mentre l’interruzione
all’esposizione provoca la scomparsa della sintomatologia.
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●
Costante modalità d’insorgenza: a seconda della natura dell’allergene
cui il paziente è sensibilizzato, la sintomatologia si manifesta costantemente quando il soggetto è esposto all’allergene stesso; ad esempio,
nel caso della pollinosi, i sintomi si ripresentano con periodicità stagionale, in rapporto al periodo di pollinazione.
●
Dimostrabilità di reazioni immunitarie specifiche, umorali o cellulari, verso l’allergene responsabile.
●
Efficacia della prevenzione e della terapia specifica.
Per uno stesso tipo di reazione immunitaria, si ha una grande varietà di
sintomi: dagli starnuti alla lacrimazione, dal gonfiore delle labbra alla crisi
asmatica.
Determinate manifestazioni respiratorie quali la rinite, spesso accompagnata da congiuntivite ed asma, soprattutto insorgendo in un soggetto relativamente giovane con una familiarità per queste malattie, possono essere
sospette e quindi vanno indagate da un punto di vista allergologico.
Una diagnosi precoce non solo è utile per una precisa individuazione
della terapia farmacologica, ma anche per valutare un eventuale allontanamento del paziente dall’allergene individuato e per la preparazione del vaccino antiallergico, unica vera terapia che, come ha recentemente affermato
l’OMS, può prevenire o bloccare la naturale progressione della malattia allergica.
Le malattie allergiche, comprendendo anche l’asma, sono la patologia più
comune e la loro prevalenza è in continuo incremento; addirittura nel nord
Europa la prevalenza della rinite allergica in età pediatrica supera il 40%. Il
dibattito sulle cause di questo continuo incremento delle allergopatie è sicuramente aperto a varie ipotesi interpretative. Le cause sono probabilmente di
ordine ambientale e non genetico in quanto, un incremento così notevole in
un così breve arco di tempo non può essere causato da mutazioni genetiche
(nel giro di un secolo la prevalenza è aumentata anche di oltre 20 volte).
I fattori ambientali più importanti sembrano essere: fattori outdoor (polluzione ambientale, ozono, traffico veicolare ed esposizione all’allergene),
fattori indoor (fumo di tabacco, polluzione domestica, allergeni domestici e
stile di vita), fattori personali (composizione della famiglia, stato socio-economico, nutrizione ed infezioni).
Fattori outdoor
●
Polluzione ambientale: aggrava i sintomi allergici ed aumenta la
risposta infiammatoria.
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●
Ozono: è in grado di determinare la comparsa di vari sintomi respiratori, ipereattività bronchiale, flogosi bronchiale (con infiltrato neutrofilo e rilascio di leucotrieni).
●
Traffico veicolare: tra le varie sostanze rilasciate dai motori a scoppio,
sicuramente il particolato del diesel ha maggiore importanza in allergologia in quanto le piccole dimensioni ne facilitano la penetrazione
nei piccoli bronchi inducendo una risposta immunologica di tipo Th2,
linfociti a prevalente attività “helper” che producono soprattutto la
citochina IL-4.
●
Esposizione allergenica: esiste una chiara correlazione tra grado di
esposizione allergenica e sviluppo di sensibilizzazione; numerosi
studi hanno evidenziato che alti livelli di allergene inducono una elevata prevalenza di soggetti sensibilizzati. In particolare, gli elevati
livelli di Acari e derivati di animali domestici sono tra i più importanti responsabili dell’ incremento epidemiologico delle allergopatie.
Fattori indoor
●
Fumo di tabacco: viene sicuramente considerato il principale fattore in
grado di determinare lo sviluppo di allergie e di sintomi respiratori. Il
fumo di tabacco può agire con diverse modalità: per inalazione diretta o attiva, per inalazione passiva ed anche attraverso gli scambi
materno-fetali durante la gravidanza; tra l’altro il fumo di tabacco contiene una proteina che induce la sintesi della citochina IL6.
●
Polluzione domestica: le moderne abitazioni sono caratterizzate da
spinte misure di coibentazione che impediscono il ricambio d’aria ed
elevano il tasso di umidità, condizioni che favoriscono il ristagno di
inquinanti legati alle cucine a gas ed al fumo.
●
Allergeni domestici: è sempre più diffuso il numero di case in cui sono
presenti animali domestici (la persistenza degli allergeni di gatto può
rimanere per mesi).
●
Stile di vita: vengono trascorse sempre più ore in ambienti confinati,
che sono spesso inquinati e con alti livelli di allergeni. Inoltre recenti
studi hanno dimostrato che i bambini, che abitano in ambienti rurali
dove vengono allevati animali, sono meno soggetti ad allergie.
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Fattori personali
●
Famiglia: nelle famiglie numerose è evidente un minore tasso di allergici, in particolare gli ultimogeniti sono più protetti, probabilmente
per il ruolo svolto dalle infezioni acquisite dai fratelli maggiori.
●
Stato socio-economico: è dimostrata una correlazione diretta tra alto
tenore di vita e prevalenza di allergie, anche in questo caso, scadenti
condizioni igienico-alimentari proteggerebbero dallo sviluppo di
allergie.
●
Nutrizione: vari fattori alimentari possono favorire lo sviluppo di
allergie quali l’allattamento artificiale, l’assunzione di cibi manipolati,
additivi, scarso consumo di vitamine, acidi grassi insaturi...
●
Infezioni: probabilmente questo aspetto è quello più importante come
possibile fattore causale dell’incremento delle allergie e dell’asma.
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Allergeni
Sono chiamati allergeni tutte le sostanze eterologhe capaci di produrre
nell’organismo, ad esse sensibilizzato, una reazione allergica specifica e
responsabili di manifestazioni cliniche diverse. Attualmente sono definiti
allergeni le sostanze capaci di dar luogo ad una reazione IgE-mediata, mentre gli antigeni sono sostanze capaci di sensibilizzare un soggetto dando origine anche a reazioni non IgE-mediate.
Struttura chimica degli allergeni
Gli allergeni possono essere di natura proteica (antigeni completi) o di
natura non proteica (polisaccaridi etc.); in questo caso si comportano da antigeni incompleti (apteni), che acquistano potere antigenico coniugandosi con
le proteine dell’organismo. Ad una seconda esposizione, però, il solo aptene
è in grado di indurre una risposta immunitaria specifica.
Determinanti antigenici (epitopi)
In molti casi le caratteristiche allergeniche sono legate ad un gruppo
determinante antigenico (epitopo) della molecola; in tal caso si possono avere
fenomeni di reattività crociata (cross-reattività) tra sostanze diverse che
hanno in comune lo stesso determinante antigenico (allergia di gruppo).
In altri casi, invece, può verificarsi una vera e propria allergia multipla, da
polisensibilizzazione ad allergeni diversi, senza determinanti antigenici
comuni, che possono dar luogo ad un’unica manifestazione clinica ovvero a
quadri clinici diversi.
Una stessa molecola può possedere numerosi e differenti epitopi.
Ad oggi sembra dimostrato che, in una singola molecola, siano presenti
determinanti allergenici in grado di produrre una risposta immunologica di
tipo IgE e determinanti antigenici che producono risposte immunologiche
non IgE-mediate.
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Patogenesi
La patogenesi dell’allergia è multifattoriale per il variabile combinarsi dei
seguenti ordini di fattori: genetici, ambientali, predisponenti e concorrenti.
Le malattie ad eziopatogenesi allergica sono prodotte da reazioni immunitarie, umorali o cellulari, che agiscono con meccanismi diversi.
Generalità sul sistema immunitario
I meccanismi immunitari consentono il riconoscimento e l’accettazione di
tutto ciò che appartiene all’organismo stesso (self) o che gli è strettamente
correlato e respingono tutto ciò che gli è estraneo (non self).
Il sistema immunitario si divide in sistema immune naturale ed in sistema immune acquisito.
L’immunità innata o naturale è caratterizzata dall’attività di cellule fagocitiche e di mediatori aspecifici (fattori plasmatici e citochine), preesistenti a
qualsiasi contatto con il patogeno o con la sostanza estranea e che possono
intervenire in breve tempo per eliminarli. Rappresenta una prima linea di
difesa contro i microrganismi e si attiva grazie al riconoscimento di strutture
molecolari comuni alla parete cellulare di molti patogeni (13).
Il termine immunità acquisita o specifica si deve al fatto che solo dopo l’esposizione ad un agente infettivo o ad una sostanza estranea si sviluppa una
risposta di difesa diretta contro lo stimolo iniziale. Questa risposta sarà più
intensa ed efficace ad ogni successivo contatto con lo stesso microrganismo
(memoria immunologica).
Il sistema immune svolge la sua attività attraverso la cooperazione delle
cellule immunocompetenti propriamente dette, che comprendono le diverse
popolazioni linfocitarie implicate nella risposta immune e delle cellule accessorie come: monociti, macrofagi, neutrofili, eosinofili, basofili… con il concorso di varie molecole come le citochine…
Tra immunità innata e specifica si sono evoluti dei meccanismi di cooperazione per cui le risposte innate stimolano e facilitano l’inizio di una risposta
specifica, mentre l’immunità specifica utilizza le cellule ed i mediatori propri
di quella innata come sistema effettore per l’eliminazione dei patogeni.
Esistono due tipi di risposte immuni specifiche che caratterizzano la
cosiddetta immunità umorale ed immunità cellulare.
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F. Perdelli, M. G. Mazzarello,
A. M. Bassi, M. Perfumo, M. Dallera
Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
La prima è mediata da anticorpi prodotti dai linfociti B ed è prevalentemente destinata all’eliminazione dei patogeni extracellulari tramite l’attivazione del complemento, mentre la seconda è rappresentata dai linfociti T ed
è attiva contro patogeni intracellulari o cellule infettate da virus.
Le caratteristiche fondamentali della risposta immune specifica sono:
●
Specificità: la risposta immune è diretta specificatamente contro singole molecole tra loro diverse dette antigeni o porzioni di esse dette
determinanti antigenici o epitopi.
●
Diversità: il sistema immune di un individuo può riconoscere un’amplissima gamma di specificità diverse, circa 1010 determinanti antigenici distinti, mediante specifici recettori.
●
Memoria: il sistema immune è in grado di rispondere più velocemente e più efficacemente ad una seconda esposizione all’antigene ed a
tutte quelle successive (principio della vaccinazione).
●
Specializzazione: il sistema immune genera risposte ottimali e diversificate per eliminare i diversi tipi di patogeni.
●
Autoregolazione: tutte le risposte immuni in condizioni normali si
autolimitano dopo aver eliminato l’antigene.
●
Tolleranza: il sistema immune è in grado di discriminare tra antigeni
esogeni e molecole endogene, tra self e non self e di salvaguardare l’integrità di un individuo.
Linfociti
I linfociti comprendono diverse sottopopolazioni con fenotipo diverso e
diverse funzioni.
I linfociti B prendono il nome dall’organo degli uccelli, borsa di Fabrizio,
in cui maturano. Nei mammiferi la maturazione avviene completamente nel
midollo osseo.
I linfociti B producono gli anticorpi, quindi sono responsabili dell’immunità umorale.
Riconoscono l’antigene attraverso un complesso recettoriale (BCR= B Cell
Receptor) in cui l’immunoglobulina di classe M (IgM) rappresenta la molecola che lega l’antigene.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
I linfociti T sono le cellule effettrici dell’immunità cellulare ed il loro nome
deriva dal timo, l’organo in cui maturano. Svolgono funzioni di riconoscimento dell’antigene, attivano la risposta immune e, nel caso delle reazioni
cellulo-mediate, esercitano funzioni citotossiche nei riguardi delle cellule
bersaglio.
Si distinguono due sottopopolazioni: i linfociti T helper (TH) che coadiuvano nelle diverse fasi della risposta immunitaria sia cellulare che umorale
producendo linfochine ed i linfociti T citotossici (TC) che eliminano cellule
infettate da virus o alterate. Tutti i linfociti T presentano il recettore per l’antigene (TCR= T Cell Receptor) che li distingue ed un marcatore fenotipico
comune che è il CD3 che fa parte del complesso recettoriale. Inoltre, la sottopopolazione Th esprime una proteina di superficie chiamata CD4, mentre la
maggior parte dei T C esprime il CD8.
Un’ulteriore popolazione linfocitaria è rappresentata dalle cellule Natural
Killer (NK), che esprimono recettori diversi dai linfociti T e B e svolgono funzioni di controllo nell’immunità innata specialmente contro cellule tumorali
o virus. Esse sono cellule dotate di capacità citotossica innata, in assenza di
stimolazione.
I linfociti, come già accennato, producono una serie di fattori solubili, le
linfochine, che regolano lo sviluppo dei meccanismi effettori responsabili
dell’eliminazione dell’antigene. Le prime linfochine prodotte consentono
l’amplificazione del clone linfocitario mediante una stimolazione autocrina
della crescita. Il principale fattore di proliferazione per i linfociti T è l’interleuchina 2 (IL-2) che produce i suoi effetti mediante il legame con recettori ad
alta affinità.
Sulla base delle citochine prodotte, i linfociti Th sono stati suddivisi in
due sottopopolazioni funzionalmente diverse. Le cellule T helper 1 (Th1)
producono principalmente Interferone-g (IFN-γ) e IL-2 e promuovono l’attivazione dei macrofagi e lo sviluppo delle reazioni di ipersensibilità ritardata.
Le cellule T helper 2 (Th2) rilasciano IL-4, IL-5 ed IL-10, coadiuvano nella sintesi delle altre classi di anticorpi, incluse le IgE e stimolano l’attività degli
eosinofili e dei mastociti. IL-4 rappresenta il principale stimolo per la popolazione Th2. Esiste una regolazione reciproca tra le due sottopopolazioni Th
in quanto lo sviluppo di una risposta Th1 comporta l’inibizione di quella Th2
e viceversa ed i segnali negativi o positivi sono rappresentati dalle rispettive
citochine.
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Citochine
Le citochine sono fattori solubili prodotti, come già ricordato, dalle cellule immunocompetenti che agiscono come immunotrasmettitori, in quanto
trasmettono segnali di crescita, di differenziazione e di attivazione ai diversi
tipi cellulari.
Mediante l’impiego delle tecniche del DNA ricombinante è stato recentemente possibile clonare numerose citochine e studiarne l’attività biologica.
Per quanto riguarda la flogosi allergica possiamo citare le seguenti citochine:
Interleuchine (IL), di cui ricordiamo:
●
IL-1: prodotta essenzialmente dai monociti/macrofagi, comprende due
subunità (IL-1α e IL-1β). Oltre ad indurre la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T e B, può attivare eosinofili, neutrofili e costituisce probabilmente il principale mediatore della risposta flogistica di
fase acuta.
●
IL-2: fattore di crescita per i linfociti T attivati; infatti nelle fasi acute
delle sindromi allergiche i linfociti T esprimono recettori per IL-2.
Esalta la produzione di anticorpi, stimolando i linfociti T helper ed i
linfociti B.
●
IL-4: prodotta dai linfociti Th2 ma anche dai mastociti/basofili e da cellule stromali del midollo osseo. Svolge numerosi effetti di carattere stimolatorio sui linfociti B, sia a riposo che attivati, sui linfociti T e sulle
cellule mielo-monocitarie. E’ di fondamentale importanza nella regolazione della sintesi delle IgE.
●
IL-5: elaborata dai linfociti T, è una glicoproteina che induce proliferazione ed attivazione degli eosinofili. Inoltre gli eosinofili stessi sono in
grado di secernere IL-5, che ne incrementa poi la sopravvivenza.
●
IL-6: la sua produzione è indotta da IL-1, durante la risposta immune,
in diversi elementi cellulari. Possiede molte attività biologiche analoghe a quelle dell’IL-1, infatti sembra che l’IL-6 nella flogosi sia il
mediatore di molte o forse di tutte le attività dell’IL-1.
●
IL-10: elaborata dai linfociti Th2 e dai mastociti. E’ un cofattore di proliferazione dei mastociti, dei timociti immaturi ed inoltre stimola i
linfociti B.
Interferoni (IFN): sono divisi in tre classi, a seconda della loro origine:
● α (dai monociti);
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Caleidoscopio
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●
β (dai fibroblasti);
●
γ (dai linfociti T).
Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Colony Stimulating Factors (CSFs): peptidi che incrementano la produzione, da parte del midollo osseo, di vari elementi cellulari.
Tumor Necrosis Factors (TNFs): prodotte essenzialmente dai monociti/macrofagi, svolgono un ruolo fondamentale nella flogosi allergica.
Esistono due forme molecolari: TNF-α e TNF-β.
Fattori liberatori di istamina (HRFs): rilasciati dai linfocici T e B, dai
macrofagi, dalle piastrine, dai neutrofili e dagli eosinofili.
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
La reazione allergica
La prima esposizione ad un allergene causa una modesta reazione.
Tuttavia, l’organismo riconosce la sostanza estranea con particolari cellule
dette APC o cellule che presentano l’antigene (es. macrofagi), attraverso un
meccanismo di restrizione genetica, cioè in associazione con antigeni di classe II del Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC). La specificità dell’identificazione è garantita dal fatto che le molecole MHC di classe II devono essere identiche tanto sulle APC che sui Th, mentre la varietà dei TCR
deve essere molto più ampia, in rapporto al numero di antigeni possibili. In
questo modo gli allergeni vengono in contatto con i linfociti B i quali, riproducendosi sotto l’induzione di diverse citochine prodotte dai T helper,
danno origine alle plasmacellule. Queste ultime producono anticorpi (immunoglobuline) leganti i mastociti. Questa fase viene detta di sensibilizzazione
e la sua finalità è quella di fornire mastociti la cui parete esterna è completamente rivestita dagli anticorpi IgE. Questi iniziano a circolare nel sangue ed
alcuni di essi si localizzano nelle mucose, come quella nasale e bronchiale. Le
mast-cellule sono così in grado di agire nel momento in cui il soggetto viene
nuovamente a contatto con l’allergene. Quando ciò accade il legame tra l’allergene ed IgE determina il rilascio, tramite esocitosi, di diverse sostanze chimiche chiamate mediatori (Figura 1).
Dopo la risposta immunologica primaria, i linfociti a lunga vita sono
depositari della memoria immunologica, in modo tale che ad una seconda
stimolazione con lo stesso antigene, daranno una risposta molto più rapida
ed intensa di quella primaria, cioè dopo ogni nuovo contatto con l’allergene
la reazione sarà sempre più veloce e più grave (2).
Nel caso di allergia, i pazienti si sensibilizzano a sostanze eterologhe
(allergeni) innocue per i soggetti normali. In questi ultimi deve esservi un
meccanismo di “tolleranza immunitaria” verso gli allergeni, probabilmente
per mancanza di un segnale costimolatorio che impedisce l’attivazione dei
cloni T e l’avvio della risposta immune. La comparsa di una sensibilizzazione e di una sindrome allergica è quindi dovuta allo scavalcamento (by-pass)
di questo meccanismo di sorveglianza.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Figura 1. La reazione allergica. Corsico R., D’Amato G., Fringuelli G.: Le
piante come fonte di allergia, Rhone Poulenc Rorer, 1999.
Le fasi della reazione allergica
I vari mediatori chimici originati dalle cellule attivate manifestano la loro
azione in tempi diversi ed è quindi possibile distinguere una fase pronta o
immediata (in cui prevalgono le reazioni vascolari ed il richiamo chemiotattico) da una fase tardiva in cui sono più evidenti l’azione contratturante sulla
muscolatura e l’instaurarsi di flogosi tissutale (Figura 2).
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Figura 2. Fasi della reazione allergica. Corsico R., D’Amato G., Fringuelli G.:
Le piante come fonte di allergia, Rhone Poulenc Rorer, 1999.
Classificazione di Gell e Coombs
- Reazioni IgE-mediate (di tipo I), dovute ad anticorpi IgE che si fissano
ai recettori specifici di vari elementi cellulari, soprattutto dei mastociti e dei
basofili. L’incontro tra le IgE Specifiche ed il relativo allergene provoca attivazione mastocitaria, degranulazione e liberazione di mediatori chimici.
- Reazioni non IgE-mediate, che possono essere:
● Reazioni di tipo simil-reaginico, con meccanismo analogo a quello delle
reazioni IgE-mediate.
●
Reazioni citolitiche o citotossiche (di tipo II), in cui gli anticorpi (escluse le IgE) reagiscono con antigeni presenti sulla superficie cellulare,
con effetto citolesivo dovuto all’azione del complemento (23).
Le reazioni di tipo II sono responsabili delle immunocitopenie da farmaci.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
●
Reazioni da immunocomplessi (di tipo III), in cui l’azione lesiva,
mediata dal complemento, è dovuta alla formazione di immunocomplessi circolanti costituiti dall’insieme antigene/immunoglobulina,
che si depositano soprattutto nei piccoli vasi ed intorno ad essi. Questi
microprecipitati danno luogo a vasculiti, ad alveoliti, a malattia da
siero ed a sindromi da sensibilizzazione a farmaci ed alimenti (33).
●
Reazioni cellulo-mediate (di tipo IV), prodotte dall’azione dei linfociti
TDH (Delayed Hypersensitivity), che sono in grado di reagire specificamente con l’allergene mediante la liberazione di sostanze solubili ad
attività citolesiva.
Caleidoscopio
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IgE
Come detto in precedenza, nel 1967 l’OMS ha sancito ufficialmente la scoperta di una nuova classe immunoglobulinica: IgE, la cui caratteristica
immunobiologica è quella di fissarsi ai mastociti ed ai basofili, che sono le
cellule dotate di recettori ad alta affinità per le IgE.
Le IgE sono presenti, sia pure a bassi livelli, in tutti gli individui svolgendo anche un importante ruolo nei meccanismi di difesa contro i parassiti.
Nei soggetti allergici si verifica un’elevata e persistente produzione di IgE
che si dirigono specificamente verso un determinato allergene (IgE
Specifiche).
Pertanto, i livelli di IgE Specifiche presenti nel siero, sono utili per la differenziazione tra Pazienti allergici e non allergici.
Sono presenti anche IgE specifiche mucosali che, a differenza di quelle
sieriche, aumentano molto precocemente dopo esposizione all’allergene specifico, ad esempio all’inizio della stagione pollinica nei soggetti affetti da pollinosi.
La produzione di IgE è controllata dai linfociti T classe-specifici ed antigene-specifici mediante fattori solubili prodotti dagli stessi linfociti T, anche
in collaborazione con i macrofagi. Negli atopici è stata supposta l’esistenza di
un deficit dei linfociti T soppressori IgE-specifici.
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Caleidoscopio
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Mediatori chimici
Nel corso delle reazioni IgE mediate vengono liberati mediatori chimici
mastocitari, capaci di indurre conseguenze immediate oppure a lungo termine sugli organi bersaglio. Le sostanza liberate direttamente dai mastociti
sono dette mediatori primari e possono essere distinte in: mediatori granuloassociati e membrano-derivati.
Tra i mediatori granulo-associati il più noto e studiato è l’istamina. Essa si
trova all’interno dei granuli dei mastociti sotto forma di complessi eparinapeptide basico a basso peso molecolare. E’ un’ammina primaria sintetizzata
a partire dall’istidina, nell’Apparato di Golgi, dal quale viene trasportata nel
granulo del mastocita. L’istamina può essere secreta sia dai mastociti, nella
risposta immediata, che dai basofili, in quella tardiva.
L’istamina è la sostanza responsabile della caratteristica reazione allergica: vasodilatazione, aumento della permeabilità dei vasi (arrossamento della
cute), pomfo (rilievo cutaneo arrossato), reazione pruriginosa. La liberazione
di grandi quantità di istamina può indurre shock anafilattico (caduta della
pressione, pallore, tachicardia, sudorazione, angioedema delle vie aree superiori, difficoltà a respirare, collasso circolatorio, morte).
Negli individui allergici esiste una correlazione tra la gravità dei sintomi
clinici ed il rilascio di istamina. L’istamina può liberarsi anche dalle piastrine: infatti la reazione tra antigene ed anticorpo provoca il rilascio di un fattore piastrino-attivante (PAF), che a sua volta induce la sua liberazione.
Esistono anche mediatori chimici detti secondari (es. prostaglandine e
leucotrieni), in quanto sono rilasciati in seguito all’azione dei mediatori primari su vari elementi cellulari o su sistemi biologici.
Le prostaglandine (PG) costituiscono una famiglia di acidi grassi a 20
atomi di carbonio sintetizzate, negli organismi viventi, a partire dall’acido
arachidonico, che, sintetizzato dai fosfolipidi di membrana in seguito all’attivazione della mast-cellula, imboccando la via ciclossigenasica, determina la
produzione di prostaglandine.
I leucotrieni costituiscono un gruppo di acidi grassi sintetizzati, negli
organismi viventi, dall’ingresso dell’acido arachidonico nella via lipossigenasica (Figura 3).
E’ stato dimostrato, inoltre, che alcune linee mastocitarie sono in grado di
produrre citochine.
Caleidoscopio
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Figura 3. Sintesi dei mediatori chimici a partire dall’acido arachidonico.
Corsico R., D’Amato G., Fringuelli G.: Le piante come fonte di allergia,
Rhone Poulenc Rorer, 1999.
Mastociti e basofili
I mastociti ed i basofili costituiscono gli unici elementi cellulari dotati di
recettori ad alta affinità per le IgE (23). Inoltre sulla loro membrana sono presenti recettori per l’adenosina, per l’acetilcolina, per i peptici, per l’istamina,
per la noradrenalina e per le prostaglandine (gli ultimi tre con funzione inibitoria sull’attivazione mastocitaria e sulla successiva degranulazione).
Recentemente è stato dimostrato che queste due cellule hanno sulla loro
membrana un ligando (CD40), fondamentale per la sintesi delle IgE.
I mastociti sono diffusamente presenti nelle mucose e nei tessuti connettivi, soprattutto negli apparati che vengono più a contatto con l’ambiente
esterno (cute, tratto gastro-intestinale, apparato respiratorio).
Nell’uomo si sono identificate due diverse sottopopolazioni mastocitarie:
1.
T-mastociti, contenenti tritasi, prevalentemente mucosali.
2.
TC-mastociti, contenenti tritasi e chimasi, prevalentemente connetti-
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
vali, che costituiscono la maggior parte dei mastociti presenti nella cute e
nella sottomucosa intestinale.
I basofili sono presenti in circolo in concentrazioni di 20-45/mm3.
Come per i mastociti, anche per i basofili si possono distinguere due sottopopolazioni, differenziabili morfologicamente in base alla densità delle
particelle dei granuli.
I basofili sembrano produrre solo istamina, leucotriene C4, alcune idrolasi lisosomiche, proteoglicani e, forse, un enzima simil-callicreinico. A differenza dei mastociti, i basofili non producono PGD2, trombossano A2, acido
4-idrossieicosatetraenoico, PAF/AGEPC, fattori chemiotattici.
Attivazione dei mastociti e dei basofili
Il momento iniziale dell’attivazione mastocitaria, nel caso delle immunoreazioni IgE-mediate, risulta costituito dal legame di allergeni con due molecole contigue di IgE, fissate con il frammento Fc ai recettori mastocitari.
L’interazione allergene-IgE Specifiche induce aggregazione dei recettori per
le IgE e modificazioni allosteriche sulla molecola delle IgE, con esposizione
di una “struttura effettrice”, che rappresenta una stimolo idoneo a produrre
la degranulazione mastocitaria.
L’aggregazione dei recettori ad alta affinità per le IgE è essenziale per
indurre l’attivazione dei mastociti (o dei basofili) e la conseguente degranulazione, con successiva liberazione di mediatori.
I basofili sono più facilmente attivabili e la loro attivazione può avvenire
attraverso molteplici meccanismi IgE- e non IgE-mediati.
Recentemente sono stati identificati nuovi stimoli in grado di attivare i
basofili ed i mastociti umani con un meccanismo immunologico di tipo
“superallergenico”. In tal senso è stata identificata una proteina endogena
(Fv), alcune proteine batteriche ed una glicoproteina virale che hanno la
capacità di interagire con elevata affinità con le IgE umane adese alle cellule.
La proteina Fv è sintetizzata dal fegato e la sua sintesi è stimolata dal
virus dell’Epatite virale; essa è il più potente stimolo IgE-mediato dei basofili in quanto induce la secrezione di istamina, la sintesi di leucotrieni ed interleuchine, comportandosi come un superallergene immunoglobulinico in
grado di attivare le cellule umane. Anche una proteina dello Staphylococcus
aureus ed una glicoproteina virale attivano i basofili umani con analoghe
modalità ed inducono in tal modo sia la secrezione di mediatori preformati
che la sintesi ex novo di altri mediatori.
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Non si può escludere, pertanto, l’ipotesi che l’aumento delle IgE sieriche
e le manifestazioni allergiche che si verificano o si riacutizzano in corso di
alcune infezioni batteriche o virali possano essere attribuite almeno in parte
a tale meccanismo superallergenico (26).
Eosinofili
Gli eosinofili rappresentano una varietà di globuli bianchi caratterizzati
da un citoplasma con granulazioni di colore arancio e da un nucleo formato
da due grossi lobi. Nei soggetti allergici è costante il riscontro di una ipereosinofilia, cioè un aumento del numero dei eosinofili circolanti. Si tratta di un
fenomeno determinato da due vie, che non si escludono in modo reciproco.
Nella prima via, le mast-cellule, oltre a liberare mediatori dell’infiammazione, generano citochine pro-infiammatorie che, agendo sulle cellule epiteliali
respiratorie, inducono la produzione di citochine, le cui cellule bersaglio
sono gli eosinofili. Nella seconda via, l’allergene è presentato, tramite le APC,
ai linfociti Th2, che, in contrasto con le mast-cellule, sono indispensabili per
l’incremento degli eosinofili mediante la produzione di IL-5.
Gli eosinofili sono considerati come marker di persistenza della flogosi
allergica, anche in assenza di sintomi clinici, per la loro capacità di rilasciare,
dopo attivazione, altri fattori infiammatori tra cui la Proteina Cationica degli
Eosinofili (ECP), che è di natura alcalina ed è liberata dai granuli secondari
(2). L’ECP è costituita da due sub-componenti: ECP-1 ed ECP-2; si può determinare a livello sierico ed in altri liquidi biologici.
E’ stato dimostrato che la Proteina Cationica degli Eosinofili sierica in
pazienti affetti da orticaria cronica idiopatica è significativamente aumentata
rispetto ai controlli sani. La ECP può essere considerata fra le sostanze
responsabili delle lesioni epiteliali nelle sedi di flogosi allergica.
Neutrofili
Non è stato ancora completamente definito un preciso ruolo di questi
granulociti. Essi svolgono essenzialmente azione citotossica ed istiolesiva in
ragione di diversi mediatori contenuti nei loro granuli primari, che vengono
rilasciati in seguito alla loro attivazione. Tra questi l’elastasi e la mieloperossidasi.
26
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I neutrofili richiamati ed attivati sono coinvolti in varia misura nei processi iniziali dell’attivazione mastocitaria che portano alla produzione dei
derivati dell’acido arachidonico (prostaglandine, leucotrieni…), alla liberazione di radicali liberi dell’ossigeno e di enzimi lisosomiali.
Piastrine
Le piastrine svolgono un ruolo di primissimo piano nella flogosi allergica
essendo responsabili del rilascio di numerosi mediatori ed interagendo in
varia misura con i flogociti. Gli atopici esprimono sulle piastrine un numero
di recettori superiore al normale. L’attivazione piastrinica può avvenire ad
opera delle IgE o per effetto di mediatori diversi. Una volta attivate rilasciano a loro volta numerose sostanze di grande importanza nella dinamica della
flogosi (serotonina, PGE2, trombossano A2, …). Le piastrine svolgono inoltre
attività chemiotattica nei confronti di fibroblasti, monociti e neutrofili,
aumentando, in questi ultimi, la tossicità (33).
Cellule epiteliali
Le cellule epiteliali delle mucose respiratorie partecipano al divenire degli
eventi flogistici, amplificandoli in seguito alle lesioni subite ad opera delle
molecole attive liberate dai flogociti. Tali lesioni delle cellule epiteliali inducono probabilmente la liberazione di metaboliti della lipossigenazione dell’acido arachidonico, che facilitano il rilascio di varie molecole attive. Le cellule endoteliali, inoltre, al pari dei fibroblasti, possono subire l’azione del
TGF-b, del TNF-a e dell’IL-1 prodotte dai macrofagi attivati ed esprimere
maggiormente le molecole di adesione che favoriscono la chemiotassi e la
diapedesi degli eosinofili (33).
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Reazioni di cross-reattività tra sostanze
Sostanze diverse, aventi un determinante antigenico comune, possono
provocare sensibilizzazioni e reazioni crociate. Ad esempio, un soggetto
allergico ad una sostanza che contiene un epitopo, è potenzialmente allergico ad altre sostanze che contengono lo stesso determinante.
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Classificazione degli allergeni
Gli allergeni possono essere classificati in maniera diversa a seconda:
●
della loro origine: vegetale, animale...;
●
della continuità di esposizione: permanenti (Acari, forfora di animali
domestici…), stagionali (pollini)...;
●
della loro natura chimica.
L’esposizione del soggetto avviene con la seguenti quattro modalità (23):
1. Allergeni da inalazione: pollini, Dermatofagoidi ed altri parassiti presenti nelle polveri ambientali, derivati di origine animale (forfora, peli...),
spore fungine...; più raramente anche alcuni farmaci possono raggiungere
l’organismo per via inalatoria, ad esempio per somministrazione per via
aerosolica.
Gli allergeni da inalazione danno luogo, nella grandissima maggioranza
dei casi, a manifestazioni cliniche a carico delle vie respiratorie (soprattutto
rinite allergica ed asma bronchiale), che costituiscono almeno i 2/3 di tutte le
sindromi allergiche, mentre più raramente producono manifestazioni a carico di altri organi o apparati.
2. Allergeni da ingestione: alimenti di origine animale o vegetale, sostanze chimiche diverse e farmaci.
Gli alimenti provocano più frequentemente manifestazioni a carico della
cute e delle mucose (sindrome orticaria-angioedema...), ma possono dar
luogo a sindromi orali, gastro-intestinali, respiratorie o a carico di altri organi o apparati.
Analogamente i farmaci, oltre a condizioni morbose sistemiche (shock
allergico), possono dar luogo alle manifestazioni cliniche più varie, soprattutto cutanee (eruzioni pomfoidi, eritematose, papulose o papulo vescicolose...), respiratorie (sindromi bronco-asmatiche, rinite allergica...) ed ematologiche (immunocitopenie).
3. Allergeni da iniezione o da puntura: farmaci e veleni di insetti.
Le manifestazioni allergiche determinate dalla somministrazione parenterale di farmaci non differiscono, in linea di massima, da quelle prodotte
dalla somministrazione per via orale, eccetto che per la maggior gravità e per
la rapidità di comparsa della sintomatologia.
Caleidoscopio
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I veleni di insetti, soprattutto di Imenotteri (api, vespe, calabroni), possono dar luogo a reazioni locali e generali, anche a tipo di shock, dovute a sensibilizzazione a varie sostanze allergeniche presenti nei veleni stessi; ciò si
verifica, in particolare, in soggetti esposti per motivi professionali (apicoltori, agricoltori) a ripetute punture di tali insetti.
4. Allergeni da contatto: sostanze chimiche diverse, cosmetici, farmaci
per uso topico, sostanze di origine vegetale...
Le manifestazioni cliniche sono a carico della cute e consistono soprattutto in dermatiti da contatto.
Pollini
Il termine polline, introdotto da Linneo con il significato di polvere fine,
indica il complesso dei granuli pollinici o microspore prodotte dalle antere
delle piante a semi o Spermatofite. Rappresentano gli elementi maschili
(gametofiti maschili) cui è demandato il compito di fecondare gli ovuli omospecifici delle piante superiori.
Le dimensioni dei pollini variano, a seconda delle specie di piante, da un
minimo di 5 µ ad un massimo di 200 µ.
I pollini che possono determinare allergia sono quelli anemofili cioè quelli che sfruttano il vento per fecondare altre piante e che quindi si differenziano da quelli entomofili che sfruttano gli insetti. La dispersione anemofila dei
pollini, che rappresenta il più antico metodo presente in natura per garantire l’impollinazione, costituisce una strategia riproduttiva più dispendiosa
rispetto a quella utilizzata da piante che affidano i granuli pollinici ad altri
vettori come uccelli, acqua e soprattutto insetti (impollinazione entomofila).
Nelle piante ad impollinazione anemofila può succedere che siano solo
pochi i granuli pollinici, tra le molte migliaia affidate al vento, in grado di
raggiungere l’organo femminile di un’altra pianta della stessa specie. La
maggior parte, invece, si deposita su superfici cosiddette non ricettive ai fini
della riproduzione. Tra queste ci sono le mucose congiuntivali o quelle delle
vie aeree di persone che vivono nelle zone dove diffondono le nubi polliniche.
E’ stata dimostrata la natura proteica o glicoproteica degli allergeni pollinici, che sono contenuti nello strato interno (intina o endina) dei granuli, da
cui fuoriescono tramite alcuni pori situati sulla loro superficie. Nell’intina dei
granuli pollinici sono contenuti anche alcuni enzimi che facilitano la penetrazione degli allergeni attraverso le mucose, favorendo così la sensibilizzazione.
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I pollini costituiscono aerosol biologici ed il loro involucro protettivo lipidico e polisaccaridico, quando raggiunge le mucose, viene dissolto dall’acqua e dagli enzimi delle secrezioni mucose, mentre vengono liberate le frazioni proteiche o glicoproteiche dotate di potere allergenico.
Le sostanze proteiche dei pollini possiedono uno spiccato potere antigenico anche in virtù del loro ruolo nel complesso mondo vegetale. Infatti, per
evitare il rischio di fecondazioni incompatibili, esiste nel mondo vegetale un
codice genetico, per cui i pollini contengono speciali marker che vengono
riconosciuti ed accettati soltanto da elementi di riconoscimento dei pistilli
specie-specifici e, viceversa, rigettati dagli altri.
I pollini liberano il loro contenuto nelle prime vie aeree, subito dopo il
primo impatto con le mucose rino-faringee. A causa delle loro dimensioni
solo pochi pollini sono in grado di depositarsi nelle medie vie aeree, tuttavia,
è stato dimostrato che componenti allergeniche polliniche si ritrovano in
microparticolati atmosferici, paucimicrotici o submicrotici, la qual cosa può
consentire la loro deposizione nelle piccole vie aeree. Inoltre, i granuli pollinici si dissolvono per cause osmotiche; ciascun granulo di molte famiglie di
pollini libera varie centinaia di amidoplasti, cioè di granuli amidacei dotati
di notevole allergenicità, di diametro inferiore a 3 µ, che possono facilmente
penetrare nelle vie aeree distali.
I pollini, per essere in grado di sensibilizzare un soggetto a produrre pollinosi, debbono avere le seguenti proprietà:
1.
Contenere componenti specifici atti a sensibilizzare
2.
Appartenere a piante anemofile
3.
Essere prodotti in grande quantità.
4. Essere molto leggeri, onde poter essere trasportati a grande distanza
dal vento
5.
Appartenere a piante di larga diffusione.
La dispersione dei pollini è facilitata dalla siccità e dal vento, mentre è
ridotta dalle precipitazioni atmosferiche.
Pollinosi
La pollinosi è l’insieme dei sintomi indotti da una reazione allergica causata dai pollini delle piante anemofile.
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
I sintomi possono essere:
o
Oculari (congiuntivite).
o
o
Respiratori (rinite ed asma).
Cutanei/Mucosi (orticaria, eczema, angioedema…).
Nella stagione dei pollini si susseguono le fioriture di diversi tipi di piante in periodi abbastanza ben delimitati. E’ molto importante per l’Allergologo
sapere in quale periodo sono comparsi i sintomi per poterli collegare, visti i
risultati delle prove allergologiche cutanee, con una singola pianta.
Anche se la sintomatologia della pollinosi venne già segnalata da
Ippocrate nel V secolo A.C. e da Galeno nel II secolo, il primo ad identificare
gli agenti eziologici con i pollini fu Charles Blackley (1873).
Si è calcolato che in Italia almeno il 5% della popolazione presenti manifestazioni cliniche di pollinosi; negli Stati Uniti ed in altre Nazioni Europee
la frequenza risulta anche superiore.
La pollinosi inizia più frequentemente nel secondo o nel terzo decennio di
vita, più di rado nell’infanzia o in età più avanzata.
Numerosi studi hanno dimostrato che soggetti con anamnesi familiare
positiva per pollinosi presentano un rischio nettamente più elevato di andare incontro a manifestazioni cliniche della sindrome.
E’ stato recentemente osservato che nei pollinosici esiste un effetto di
potenziamento delle reazioni allergiche respiratorie attribuibile a componenti dell’inquinamento atmosferico, rappresentati sia da materiale particolato
che da composti gassosi.
Prevalenza delle pollinosi in Italia:
●
Graminaceae 65%
●
Urticaceae (Paritaria) 37%
●
Oleaceae (Olivo) 16%
●
Cupressaceae 15-30%
●
Betulaceae – Corylaceae 14%
●
Compositae 13%
La monosensibilizzazione (circa 30%) è prevalente per Graminaceae e
Parietaria; la polisensibilizzazione (circa 70%) è prevalente, in genere, per
Graminaceae e Parietaria associate o meno a pollini di piante erbacee o arboree (Amarantaceae…) (25).
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Tenendo conto della stagionalità dei pollini si possono distinguere:
●
Pollinosi pre-primaverili
●
Pollinosi primaverili-estive
●
Pollinosi estivo-autunnali.
Pollinosi pre-primaverili
Partecipano alle pollinosi del periodo pre-primaverile, i pollini delle
piante appartenenti alla famiglia delle Cupressaceae. Questi pollini, particolarmente nelle zone della Riviera Ligure e dell’Italia centrale, si rendono
responsabili di manifestazioni allergiche che, a causa della loro precocità stagionale, sono spesso misconosciute.
Proprio in questi ultimi anni sono aumentate le segnalazioni, nell’area
mediterranea, di una particolare forma di “pollinosi invernale”, un’allergopatia respiratoria da Cupressaceae e generi correlati (Taxodiaceae) (1).
La sintomatologia allergica della pollinosi da Cipressi riguarda frequentemente le vie bronchiali ma la sintomatologia congiuntivale è spesso la più
intensa e duratura. In Italia la cutipositività al Cipresso sarebbe riscontrabile
nel 10% dei soggetti cutipositivi, ma la prevalenza presenta una variabilità
correlata all’area geografica esaminata. Si ritiene che l’incremento dell’incidenza di questa patologia allergica sia dovuto in gran parte al crescente utilizzo di piante della famiglia delle Cupressaceae e generi correlati a scopo
ornamentale ed anche all’inquinamento ambientale.
Il Nocciolo (Corylaceae) fiorisce prima della comparsa delle foglie, in un
periodo che va da Dicembre a Marzo e la sintomatologia dovuta a questi
allergeni è in genere precoce, ma tende a perdurare nel tempo a causa della
cross-reattività con pollini di Ontano e Betulla (Betulaceae), piante che spesso sono caratterizzate dalla stessa distribuzione geografica e la cui fioritura
può protrarsi sino a Maggio.
La stagione di pollinazione degli Ontani è tra le più precoci: nelle zone
geografiche caratterizzate da inverni più miti, i pollini sono già riscontrabili
nei mesi di Dicembre. La fioritura si protrae per un periodo ampio che in
genere comprende i mesi da Febbraio ad Aprile ed è caratterizzata dalla liberazione di una quantità elevatissima di pollini che sono trasportati a grande
distanza dal vento.
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Una gran parte dei casi di pollinosi riscontrati nel Nord Europa è sostenuta da sensibilizzazione ai pollini di Betulla. La fioritura si verifica nel
periodo compreso fra Marzo e Maggio. In Italia le segnalazioni di sensibilizzazione a pollini di Betulla interessano soprattutto le regioni settentrionali
(circa il 35% dei soggetti con sensibilizzazione ai pollini). L’allergia alla
Betulla è in genere responsabile di manifestazioni a carico delle alte e basse
vie respiratorie, ma la comparsa dell’asma sarebbe successiva alla rinite (15).
Pollinosi primaverili-estive
Nel periodo primaverile-estivo, tra i pollini di maggiore interesse allergologico vi sono quelli delle Graminaceae, che in Italia rappresentano la più diffusa causa di pollinosi, anche se non raggiungono i valori riscontrabili in
Francia ed in Olanda, ove la sensibilizzazione a pollini di Graminaceae si
verifica in circa l’80% dei soggetti con sensibilizzazioni a pollini.
In Italia la stagione di fioritura può estendersi da Aprile sino a Settembre,
con valori più elevati di concentrazione pollinica nell’aria tra Aprile e
Giugno. In genere, nelle zone di pianura il periodo di maggior fioritura ha un
inizio di poco consecutivo alla fine delle piogge primaverili, quindi corrispondente alla fine di Aprile o inizio di Maggio; invece nelle zone montane e
nei Paesi del Nord Europa, oltre che in Gran Bretagna, la stagione della pollinazione è più tardiva. Normalmente la stagione della pollinazione si esaurisce nel corso del mese di Giugno, ma quando si hanno ripetute alternanze
di periodi di pioggia e di sole, possono verificarsi fioriture ripetute che, prolungando la stagione di emissione dei pollini, determinano un prolungamento della sintomatologia allergica che risulta caratterizzata anche da fasi
di diversa intensità.
Quasi tutti i pollini di Graminaceae presentano un’elevata cross-reattività
fra di loro e l’esordio della sintomatologia interessa soprattutto le congiuntive e la mucosa nasale, mentre solo nel 20-30% dei casi si ha poi un’estensione significativa alle vie bronchiali.
La stagione di pollinazione dell’Olivo (Oleaceae) interessa i mesi di
Maggio e Giugno, ma il picco di concentrazione aerea dei pollini è in genere
piuttosto breve. La sintomatologia spesso insorge, in soggetti con preesistente sensibilizzazione ad altri tipi di pollini, anche dopo periodi di esposizione
relativamente brevi; interessa sia le congiuntive che la mucosa delle prime
vie aeree, ma in circa la metà dei casi si ha anche asma bronchiale, che può
talora rappresentare il sintomo di esordio della manifestazone allergica.
Anche altre Oleaceae (Frassino e Ligustro), sono causa di sensibilizzazione,
soprattutto per l’esistenza di reattività crociata tra gli antigeni delle diverse
piante di questa famiglia.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Tra le Urticaceae, la Parietaria può essere, insieme all’olivo, considerata
tipicamente rappresentativa delle aree a clima mediterraneo. Nelle regioni
meridionali le concentrazioni polliniche registrano due momenti stagionali
diversi: il primo di questi si verifica in genere nel corso del mese di Marzo; il
secondo periodo è più prolungato e si protrae sino ai mesi autunnali, ma è
caratterizzato da concentrazioni polliniche più elevate. Nell’Italia settentrionale la stagione di pollinazione è più tardiva e breve in quanto si esaurisce
col finire del mese di Settembre.
E’ da notare che negli ultimi anni le concentrazioni dei pollini riscontrate
nella Pianura Padana sono risultate a volte anche superiori a quelle delle aree
meridionali, verosimilmente a causa della ridotta ventilazione di tale area nei
mesi estivi.
Le manifestazioni allergiche causate dai pollini di Paritaria si estendono
anche alle vie bronchiali e, nei soggetti con monosensibilizzazione a questi
pollini, la sintomatologia asmatica è rilevabile in più del 50% dei soggetti (15).
Pollinosi estive-autunnali
Tra le piante di maggiore interesse allergologico del periodo estivo-autunnale vi sono l’Artemisia e l’Ambrosia, appartenenti alla famiglia delle
Compositae. La stagione di fioritura interessa i mesi della tarda estate nei
Paesi del Nord Europa, mentre nei Paesi più soleggiati, come l’Italia, avviene più tardivamente, fino ad interessare i mesi di Settembre e Ottobre.
L’Ambrosia si è insediata in Italia in epoca relativamente recente, ma ha
trovato subito facile diffusione, grazie alla sua adattabilità a situazioni
ambientali anche difficili. Ogni pianta è in grado di produrre milioni di granuli pollinici, di 20-25 mm di diametro, facilmente trasportabili ad elevata
distanza.
La pollinosi estivo-autunnale che interessa l’Italia si verifica particolarmente nell’area Nord-Ovest e nell’area Nord-Est (15).
Trattamento della pollinosi
La terapia è solitamente a lungo termine e necessita di più farmaci.
I farmaci usati sono:
● Decongestionanti nasali
●
Antistaminici topici e sistemici
●
Corticosteroidi topici e sistemici
Caleidoscopio
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●
Cromoni
●
Ipatropium bromuro
●
Beta stimolanti
●
Anti leucotrieni
●
Vaccino terapia antiallergica.
Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
La terapia deve essere rapportata all’andamento dei sintomi (intermittente, persistente, lieve, moderata, severa), alla collaborazione ed all’aderenza
dell’interessato (25).
Acari
Gli Acari della polvere appartengono alla specie Artropodi, classe
Arachnida, ordine Acari, subordine Acaridae. Le Acaridae vengono ulteriormente suddivise in tre famiglie maggiori, una associata alla scabbia e le altre
due all’asma (Tabella 1) (23).
Tra gli Acari che causano asma, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermato phagoides farinae e Dermatophagoides microceras sono i più potenti. Questi
“Acari maggiori”, così detti per la loro notevole importanza in Allergologia,
si adattano molto bene alla vita nelle nostre case, dimorando essenzialmente
nel letto e si nutrono delle scaglie di pelle umana perse con la fisiologica
desquamazione, di micofiti e di residui alimentari. Gli Acari ricavano i liquidi dall’aria per cui il tasso di umidità nell’atmosfera è fondamentale per il
loro proliferare. L’habitat ideale è dato da una umidità intorno all’80% ed una
temperatura di 25 °C. Nelle aeree montane oltre i 1400 metri di quota la loro
presenza è più sporadica, probabilmente per effetto della riduzione dell’umidità e della temperatura. Hanno dimensioni intorno agli 0,3 mm e le loro
feci intorno ai 20 millesimi di millimetro e sono quindi adatte ad essere inalate in profondità nel naso e nei polmoni.
Gli Acari hanno una vita media di 2-4 mesi; durante questo periodo
hanno uno o due accoppiamenti, dopo i quali la femmina depone complessivamente 20-50 uova. Lo sviluppo numerico dei Dermatofagoidi nelle polveri domestiche risente notevolmente dei fattori ambientali e climatici, per cui
si possono trovare da 100 a 1000 e più acari/g di polvere.
Vi sono, inoltre, moltissime specie di “Acari minori”, molti detti “Acari
delle derrate”, alcune delle quali sono dotate di attività allergenica.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
FAMIGLIA
GENERE
SPECIE
Pyroglyphidae
Dermatophagoides
pteronyssinus
farinae
microceras
Euroglyphus
maynei
longior
Tyrophagus
putrescentiae
longior
Acarus
siro
farris
Tyroborus
lini
Tyreophagus
entomophagus
Glycyphagus
domesticus
privatus
ornatus
Lepidoglyphus
destructor
Blomia
kulagini
thori
Carpoglyphidae
Carpoglyphus
lactis
Chortoglyphidae
Chortoglyphus
arcuatus
Labidophoridae
Gohiera
fusca
Acaridae
Glycyphagidae
Tabella 1. Acari più frequentemente responsabili di sindromi allergiche.
Di questi i più importanti dal punto di vista allergologico sono Acarus siro
(il cui habitat preferenziale è rappresentato da farine, cereali e formaggi),
Lepidoglyphus destructor (che si trova soprattutto nei salumi, nel fieno e nei
cereali), Tyrophagus putrescentiae (presente, in particolare, nei prosciutti, nei
formaggi, nelle coltivazioni di funghi, nel grano e nella farine), Glycyphagus
domesticus (presente nei prodotti dolciari, nei formaggi, nel grano e nelle farine) e Gohieria fusca (presente in vari cereali).
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Alcuni degli allergeni degli Acari sono costituiti da enzimi proteolitici,
che facilitano la permeabilità della mucosa. La loro capacità di alterare enzimaticamente l’architettura cellulare, di liberare citochine pro-infiammatorie e
di stimolare la produzione di IgE è stata dimostrata da studi condotti su preparati bronchiali in coltura.
Due allergeni “maggiori” sono stati identificati per il Dermatophagoides
pteronyssinus: l’allergene Der pI (glicoproteina contenuta per oltre l’80% nelle
feci degli Acari) e l’allergene Der pII (contenuto nelle feci, nella cuticola, nelle
ghiandole sessuali e nelle secrezioni spermatiche e vaginali); per il
Dermatophagoides farinae sono stati isolati gli allergeni Der fI (di origine fecale) e Der fII (nel corpo e nelle feci).
L’Argas reflexus (zecca del piccione), di cui è stato dimostrato un elevato
potere allergenico, è responsabile di alcuni casi di shock allergico in soggetti
punti ripetutamente da questi Artropodi, che hanno una straordinaria capacità di sopravvivenza e che sono sempre più diffusi, anche nell’ambiente
domestico, a causa dell’aumento del numero di piccioni nelle città e della
loro tendenza a nidificare nei sottotetti (23).
Derivati animali
Gli animali domestici sono oggi tra le principali cause di reazioni allergiche e perché si scateni l’allergia non è necessaria la presenza dell’animale;
infatti gli allergeni sono presenti nell’aria, nella polvere di casa e, nel caso del
gatto, anche dopo molto tempo dall’allontanamento dell’animale.
Negli ultimi anni numerosi studi sono stati compiuti per la caratterizzazione degli allergeni di origine animale; in alcuni casi sono state rilevate, in
particolare per gli animali domestici, differenze antigeniche in rapporto alla
razza (23).
Dal punto di vista clinico, sono notevolmente frequenti i casi di allergopatie respiratorie di ipersensibilità ad allergeni di origine felina. Il principale
allergene del gatto (Fel dI), che negli anni precedenti si era ritenuto prodotto
essenzialmente dalle ghiandole salivari, viene prodotto, invece, dalle cellule
sebacee e, in grado minore, dalle cellule epiteliali squamose basali e si accumula soprattutto sulla superficie dell’epidermide, nella forfora e nei peli (14).
Concentrazioni estremamente elevate di Fel dI si possono ritrovare in
ambienti in cui vi sia la presenza di uno o più di tali animali domestici; ciò
spiega l’insorgenza di manifestazioni cliniche improvvise e gravi in soggetti
specificamente sensibili, quando entrino in uno di questi ambienti.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
L’allergene del gatto è legato a particelle molto piccole, di 2-5 µ, in grado
di disperdersi rapidamente nell’aria e di rimanere sospese per molte ore,
soprattutto in ambienti con scarso ricambio d’aria. Questo allergene, inoltre,
tende ad accumularsi in particolare nei materiali tessili di arredamento
ambientale (tappeti, divani, poltrone, tappezzerie, tende, etc.), da cui, come
detto, scompare molto lentamente anche dopo l’allontanamento dell’animale. Il Fel dI presenta una parziale cross-reattività con antigeni di felini superiori (leone, tigre, giaguaro, leopardo…).
Per quanto riguarda il cane, la frequenza di sensibilizzazioni varia a
seconda delle razze canine. Il principale allergene del cane (Can fI), ottenuto
dal pelo e dalla forfora, presenta una discreta cross-reattività con i determinanti antigenici di altri canidi (lupo, sciacallo…).
Sensibilizzazioni alla forfora di cavallo e coniglio si riscontrano quasi
esclusivamente in soggetti esposti per motivi professionali (veterinari, allevatori…).
Vi sono numerose segnalazioni sull’importanza allergenica dei derivati
dello scarafaggio, praticamente endemico in tutte le abitazioni delle regioni
calde, soprattutto a scarso livello igienico.
Non rari sono, inoltre, i casi di allergopatie respiratorie di allergeni di
Insetti: derivati delle farfalle, delle locuste, di larve di insetti, etc.
Particolarmente importante è l’allergenicità delle larve di un Coleottero
(Tenebrio molitor), presente nei granai e nelle farine, che vengono usate dai
pescatori come esca (14).
Miceti
I Miceti fanno parte del regno dei Funghi, sono molto adattabili e possono crescere ovunque vi siano ossigeno ed umidità sufficienti. Sono formati da
un lungo filamento che cresce sulla superficie di materiali organici quali i
residui vegetali in decomposizione, la frutta ed il formaggio marcescenti
(Tabella 2) (23).
I Miceti possono parassitare molti vegetali (soprattutto i cereali, ma anche
piante arboree e piante ornamentali), infatti sono saprofiti per definizione ed
ubiquitari.
I Miceti disperdono nell’atmosfera grandi quantità di spore; la concentrazione di queste nell’atmosfera decresce con l’altitudine. In natura la funzione
dei Funghi è essenzialmente quella di degradare grandi quantità di materia
organica vegetale o animale (viva o morta) e di composti solubili presenti nel
suolo. Si possono trovare anche nell’ambiente domestico come negli umidifi-
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
catori e nelle macchie di umidità sui muri, tuttavia, l’aria confinata come
quella delle abitazioni è meno ricca di spore rispetto all’aria esterna.
Quest’ultima è strettamente correlata alla vegetazione in quanto la maggior
parte delle spore aerodisperse è di origine fitoparassitaria, con un apporto
non trascurabile anche di basidiospore di macromiceti.
La loro distribuzione presenta pertanto fluttuazioni periodiche con predominanza dei ritmi circadiani e stagionali e variazioni correlate alle condizioni metereologiche (38).
Le condizioni ottimali per la loro crescita sono rappresentate da una temperatura di 18-32 °C e da un’umidità relativa superiore al 65%.
Si distinguono:
●
Miceti atmosferici, presenti sul terreno, in particolare in zone agricole,
ove svolgono un ruolo importante nei processi di decomposizione di
vegetali e di altri materiali organici.
●
Tra questi Miceti, quelli che hanno una predominanza estivo-autunnale,, a maggiore rilevanza allergologica sono l’Alternaria ed il
Cladosporium.
●
Miceti domestici, presenti tutto l’anno, soprattutto in ambienti poco
ventilati.
Tra questi di rilevanza allergologica vi è l’Aspergillus, di cui alcune
specie sono impiegate in varie lavorazioni industriali (farmaceutiche,
del pane, del formaggio, della birra...).
CLASSE
IFOMICETI
BLASTOMICETI
CELOMICETI
ZIGOMICETI
Genere
Aspergillus
Alternaria
Cladosporium
Penicillium
Aureobasidium
Botrytis
Helminthosporium
Stemphylium
Fusarium, etc
Candida
Phoma
Mucor
Rhizopus
Tabella 2. Tassonomia dei Miceti di prevalente interesse allergologico.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Nell’allergia da Funghi, l’allergene può essere:
1.
2.
3.
la spora fungina
l’antigene fungino presente in un alimento
il fungo stesso in una fase parassitaria in una sede del corpo.
L’esposizione all’inalazione continuativa di spore fungine può causare
una serie di manifestazioni che vanno da forme di ipersensibilità dell’organismo, con la produzione di anticorpi specifici, a forme tossiche correlate e
prodotti metabolici elaborati dal fungo. Benché la maggior parte degli allergeni fungini siano glicoproteine, la componente carboidratica di queste
potrebbe svolgere un ruolo importante nell’attività allergenica.
L’inalazione continuativa di spore o componenti volatili di Funghi filamentosi presenti nell’aria confinata può causare:
●
Allergie di tipo I come asma e riniti (allergia di tipo immediato alle
spore fungine inalate)
●
Allergie di tipo II e III, legate ad una ipersensibilità di tipo misto,
immediata o semiritardata, come l’Aspergillosi Broncopolmonare
Allergica (ABPA)
●
Allergie di tipo III come l’Alveolite Allergica Estrinseca (EAA) o
Pneumopatia d’Ipersensibilità (HI) comparabile alla malattia del polmone dell’agricoltore.
Nell’ambito delle malattie respiratorie il genere Aspergillus, malgrado la
sua debole patogenicità per l’organismo sano, va assumendo una grande
importanza nella patologia broncopolmonare, in particolare la specie
Aspergillus fumigatus. Oltre alle forme cliniche con meccanismo immunoallergico, l’Aspergillus è responsabile di forme di aspergillosi disseminate,
dell’aspergilloma e di aspergillosi bronchiale semplici od ostruttive.
Recentemente le spore fungine sono state incluse tra i microrganismi
responsabili di non specifici disturbi respiratori di incerta etiologia, meglio
note come “Sick Building Syndrome”(SBS) (12).
L’incremento delle patologie allergiche respiratorie da Miceti sembra
imputabile alla sempre maggiore diffusione di svariate sorgenti fungine
(impiego di microfunghi in numerose processi industriali, conservazione di
alimenti…).
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Alimenti
Diversi studi confermano che le allergie alimentari interessano una percentuale fino al 2,5% della popolazione adulta.
Le conoscenze sempre più approfondite dei meccanismi alla base di queste allergie stanno aprendo la strada a specifici interventi terapeutici di tipo
immunologico, alcuni dei quali sono ormai giunti al livello di studio clinico.
Nell’arco della vita una persona introduce 2-3 tonnellate di alimenti (peso
secco). Il sistema digestivo deve processare tali alimenti fino ad ottenere
forme utilizzabili per sostenere i processi di proliferazione e di mantenimento cellulare. Nel fare ciò l’apparato digerente deve eseguire un’accurata selezione, in modo tale che i sistemi di difesa dell’organismo vengano scatenati
solamente nei confronti dei germi patogeni. Su queste premesse appare sorprendente come il sistema digestivo compia solo così pochi “errori immunologici”. Tali errori, tuttavia, a volte avvengono e sono alla base delle allergie
alimentari.
Secondo alcune stime, reazioni allergiche nei confronti degli alimenti
sono responsabili, ogni anno negli Stati Uniti, di 100-125 decessi (41).
Le reazioni che possono essere prodotte dagli alimenti sono fondamentalmente tre:
1. Reazioni allergiche propriamente dette (food allergy), dovute a meccanismi immunologici e, generalmente, dose dipendenti
2. Reazioni pseudoallergiche (P.A.R.= Pseudo-Allergic Reactions),
spesso dose dipendenti, in cui sono operanti meccanismi extraimmunologici
3. Reazioni da intolleranza, generalmente dovute a deficit enzimatici
(es. deficit di lattasi nell’intolleranza al latte).
Si possono,inoltre, distinguere:
●
reazioni allergiche alimentari IgE-mediate (la maggior parte dei casi)
●
reazioni allergiche alimentari non IgE-mediate.
I processi di degradazione a cui vanno incontro gli alimenti in fase digestiva, gli additivi e la salute della mucosa intestinale, creano una notevole difficoltà ad individuare le responsabilità allergizzanti dei cibi introdotti come
tali (33)
Inoltre le allergie alimentari si manifestano sotto forma di un ampio spettro di sindromi, molte delle quali non comprendono l’orticaria (la classica
reazione allergica alimentare) e non sono mediate da IgE (il classico mecca-
42
Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
nismo delle allergie); questo rende difficoltosa una corretta valutazione dell’elevata prevalenza delle allergie alimentari.
Le stesse manifestazioni strettamente gastrointestinali delle allergie alimentari possono assumere forme marcatamente diverse, come schematizzato in Tabella 3.
MANIFESTAZIONI
MEDIATE
DA IgE
Gastrointestinali
Ipersensibilità
Gastroenterite
gastrointestinale allergica
immediata
eosinofila
zione di proteine
Sindrome
allergica orale
Orticaria acuta
Dermatite atopica
ed angioedema
Broncospasmo
Asma (con
acuto (con
aumento del
aumento del
rischio di
rischio di
anafilassi
anafilassi
generalizzata)
generalizzata)
Oro-faringee
Cutanee
Respiratorie
MECCANISMI
MISTI
NON-MEDIATE
DA IgE
Enterocolite,
proctite o enteropatia da introdu-
Dermatite
erpetiforme
Emosiderosi
polmonare da
alimenti
Tabella 3. Manifestazioni cliniche causate dagli alimenti.
Entro certi limiti, comunque, si possono distinguere quadri clinici caratteristici delle sindromi allergiche, che insorgono in soggetti di tutte le età,
generalmente a breve intervallo di tempo dall’ingestione dell’allergene.
Quadri clinici sindromi IgE-mediate:
●
Sindrome Allergica Orale (FVOAS= Fruit and Vegetable Oral Allergic
Syndrome), con edema delle labbra e fenomeni flogistici a carico del
cavo orale, che a volte si associano ad edema della glottide.
●
Gastroenteropatia acuta, caratterizzata, essenzialmente, da dolori
addominali, vomito e diarrea.
●
Manifestazioni cutanee, in particolare una sindrome orticaria-angioedema molto frequente, ma anche manifestazioni esantematiche ed eritematose.
● Manifestazioni
respiratorie, non frequenti, caratterizzate da rinite (talora associata a congiuntivite, sinusite o otite media sierosa) o asma
bronchiale.
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●
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Manifestazioni sistemiche, fino allo shock allergico.
Quadri clinici sindromi non IgE-mediate:
●
Gastroenteropatia cronica, con diarrea modesta ed intermittente,
malassorbimento, presenza di sangue occulto nelle feci.
●
Manifestazioni cutanee diverse, ad esempio esacerbazioni di dermatiti
da nichel in seguito all’assunzione di alimenti ittici o vegetali.
●
Manifestazioni polmonari, caratterizzate da infiltrati polmonari con
eosinofilia (37).
Gli alimenti più frequentemente responsabili di una sensibilizzazione di
tipo allergico sono rappresentati da: latte vaccino, derivati del latte, uova.
Seguono alcuni tipi di pesce, in particolare il merluzzo, i vegetali, i molluschi ed i gasteropodi. Comunque non si può escludere che un qualsiasi alimento possa produrre una sensibilizzazione di tipo allergico. Ad esempio,
l’aumentata popolarità e diffusione di alimenti esotici e “naturali” si è associata ad un aumento delle reazioni allergiche. Inoltre la diffusa manipolazione alimentare ha favorito, negli ultimi anni, la comparsa di nuove sostanze
potenzialmente allergizzanti come: glutammato di sodio (dado), i solfiti (presenti in particolare nei pesci surgelati e nel vino bianco pastorizzato), sodio
benzoato, giallo di tartrazina e l’acido acetilsalicilico.
Per quanto riguarda le pseudoallergie (Reazione Pseudo Allergica P.A.R.)
si possono ricordare:
●
Tra gli alimenti ricchi di istamina: spinaci, insaccati di maiale, pomodori, formaggi a fermentazione naturale, tutti i pesci in scatola, alcune
bevande fermentate, conserve.
●
Fra gli alimenti che contengono sostanze istamino liberatrici: crostacei,
frutti di mare, cioccolato, fragole, albume d’uovo, banana, papaia.
●
Fra gli alimenti che contengono amine vasoattive: tiratina in formaggio
fermentato, cavolo, agrumi, molluschi, patate; serotonina nella banana
e feniletilamina nel cioccolato.
Un allergene introdotto per via alimentare raggiunge velocemente i
mastociti localizzati a distanza; comunque molti aspetti dell’assorbimento
intestinale degli antigeni sono ancora sconosciuti. Gli alimenti ingeriti vengono a contatto con acidi ed enzimi proteolitici, la cui azione combinata non
riesce tuttavia a frammentare completamente le proteine in aminoacidi.
Secondo alcuni studi le proteine ingerite sono assorbite come frammenti peptidici abbastanza lunghi da essere immunologicamente riconoscibili come
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
derivati da latte, uova... Alcuni di questi frammenti possono comprendere
epitopi che sono in grado di attirare l’attenzione del sistema immunitario
dell’ospite o di determinare la degranulazione di mastociti contenenti IgE
allergene-specifiche.
Le allergie alimentari sono particolarmente frequenti durante i primi due
anni di vita, quando la barriera intestinale è ancora immatura ed il sistema
immunitario sta ancora affinando le proprie capacità di tolleranza agli alimenti. Reazioni allergiche riguarderebbero una percentuale compresa tra il 6
e l’8% dei bambini nel corso dei primi anni di vita.
Nella sindrome allergica orale ed in alcuni casi delle più comuni allergie
alimentari gli allergeni presentano una caratteristica piuttosto curiosa: essi
provocano reazione allergica solo quando l’alimento viene introdotto crudo,
nella sua forma naturale. Esistono, ad esempio, casi di pazienti che incorrono inevitabilmente in una reazione allergica quando mangiano una mela,
mentre il succo di mela, la torta di mele o una mela anche solo scaldata in un
forno a microonde risultano del tutto inoffensivi. In alcuni casi per rendere
inoffensivo un allergene è addirittura sufficiente la presenza di glicerolo,
sostanza conservante che viene spesso aggiunta agli estratti alimentari contenuti nei kit commerciali utilizzati per valutare le reazioni allergiche cutanee.
Ciò indica che alcuni anticorpi riconoscono semplicemente una sequenza
aminoacidica (cioè un epitopo lineare), mentre per altri è necessario che la
sequenza possieda una specifica conformazione tridimensionale (cioè un epitopo “conformazionale”).
Nel primo caso la sequenza aminoacidica in grado di scatenare una reazione allergica determina la reazione indipendentemente dal modo in cui l’alimento viene preparato, a meno che la preparazione non interrompa la
sequenza. Nel secondo caso una determinata sequenza aminoacidica non è in
grado di scatenare la reazione allergica se il trattamento dell’alimento, come
ad esempio il riscaldamento, ha determinato una modificazione conformazionale della molecola proteica.
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Reattività crociata
E’ importante ricordare che i pazienti allergici a pollini possono lamentare la comparsa, nel periodo di pollinazione, di sintomi quali l’edema delle
labbra e della bocca accompagnati da un intenso prurito, dopo aver mangiato frutta o verdura. Questo fatto può essere spiegato dalla presenza di allergeni comuni tra i pollini e questi alimenti: questa malattia viene chiamata
Sindrome Orale Allergica e colpisce circa il 25% dei pazienti pollinosici. La
sintomatologia può arrivare fino all’edema della glottide determinando difficoltà respiratoria. I pazienti devono pertanto, prudenzialmente, evitare l’assunzione degli alimenti sospettati di dare reazione crociata con i pollini a cui
il soggetto è allergico (Tabella 4) (23).
FAMIGLIE DI POLLINI
ALIMENTI VEGETALI CROSS-REATTIVI
Graminaceae
Frumento, melone, anguria, pomodoro, arancia,
kiwi, prugna, pesca, albicocca, ciliegia.
Mora, gelso, piselli, basilico.
Sedano, melone, anguria, mela, banana, zucca,
camomilla.
Mela, pera, albicocca, noce, ciliegia, banana,
nocciola, finocchio, carota, sedano, patata.
Urticaceae
Compositae
Betulaceae
Tabella 4. Alimenti causanti cross-reazioni con i pollini.
Trattamento delle allergie alimentari
Una volta confermata la presenza di un’allergia alimentare, quest’ultima
riguarda quasi sempre uno o due alimenti.
Non esiste una terapia specifica, esistono tuttavia almeno tre ordini di
motivi che giustificano l’esecuzione di una valutazione diagnostica e l’intervento da parte del Medico. Il primo ordine di motivi riguarda la possibilità
di istruire il paziente ad evitare l’esposizione agli allergeni. Il secondo riguarda la necessità di rendere il paziente conscio del rischio di anafilassi, ed il
terzo riguarda il fatto che terapie specifiche stanno probabilmente per affacciarsi all’orizzonte (41).
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Farmaci
Numerosi sono i farmaci che, indipendentemente dalla via di somministrazione, possono dare luogo a reazioni avverse. Alcuni di essi sono: antibiotici, sulfamidici, chemioterapici, sieri eterologhi, insulina, corticotropina,
vaccini…
Anche farmaci per uso topico (neomicina, benzocaina, antistaminici…)
possono indurre una sensibilizzazione di tipo allergico, spesso dando luogo
a dermatiti allergiche da contatto.
Si distinguono:
- Farmaci che agiscono come antigeni completi, ad alto peso molecolare
(insulina, corticotropine…)
- Farmaci che agiscono come antigeni incompleti (apteni), a basso peso
molecolare, che per indurre la sensibilizzazione necessitano della
coniugazione con una proteina carrier. A questo gruppo appartiene la
maggioranza dei farmaci. L’aptene è generalmente rappresentato non
dalla molecola intera del farmaco ma da un suo metabolica, che può
avere una struttura chimica molto diversa da quella del farmaco originario (23).
Purtroppo le incomplete conoscenze dei determinanti antigenici dei farmaci e dei loro metaboliti creano un notevole limite alla diagnostica di questo tipo di sensibilizzazioni.
A ciò si deve aggiungere che numerose sostanze chimiche evocano nell’organismo umano reazioni avverse sostenute da IgA(reazioni di tipo II e di
tipo III di Gell e Coombs) che pertanto non possono essere studiate con la
ricerca di IgE Specifiche. Inoltre, molti farmaci, provocano reazioni pseudoallergiche non su base immunologia (33).
Importante è il fenomeno della fotosensibilizzazione, dovuto all’assorbimento dei fotoni, che provocano ossidazione e formazione di radicali liberi,
con produzione di nuovi apteni che si legano alle proteine cutanee e vengono in tal modo processati dalle cellule di Langerhans con instaurazione di
una vera e propria reazione di tipo allergico. I farmaci fotoallergenici possono essere:
●
Per uso topico: composti salicilanidici alogenati, sulfanilamidi, fenotiazinici, antimicotici e sostanze impiegate negli schermanti solari
●
Per uso sistemico: sulfamidici e sulfaniluree, diuretici tiazidici, fenotiazinici e alcuni antistaminici.
Le manifestazioni cliniche dell’ipersensibilità ai farmaci sono molteplici,
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polimorfe, immediate (entro pochi minuti nella maggior parte dei casi, come
lo shock allergico o l’asma bronchiale) oppure tardive (a distanza di alcuni
giorni, come le eruzioni esantematiche, o di alcune settimane, come la malattia da siero).
Le sindromi reattive da farmaci possono insorgere:
●
Alla prima somministrazione del farmaco, come nel caso delle reazioni di tipo A o di alcune reazioni di tipo B, quale la malattia da siero
(si tratta sempre di reazioni tardive, in quanto la sensibilizzazione
avviene al momento della prima esposizione al farmaco, per cui è
necessario un certo periodo di tempo per la formazione degli anticorpi).
●
Ad una successiva somministrazione del farmaco in pazienti che in
precedenza avevano ben tollerato il farmaco, cui si erano poi gradualmente sensibilizzati. In questi casi le sindromi reattive possono prodursi immediatamente dopo la reintroduzione in terapia del farmaco,
poiché nel paziente si erano già formati anticorpi specifici verso il farmaco stesso.
Tra le manifestazioni sistemiche quella di maggior rilievo, anche per la
sua gravità, è lo shock allergico, mentre la malattia da siero è meno frequente che in passato.
Le sindromi cutanee costituiscono le manifestazioni cliniche più frequenti di ipersensibilità ai farmaci.
Molto frequente è anche la sindrome orticaria-angioedema, invece meno
spesso si hanno reazioni eritemato-vescicolo-bollose e dermatiti da contatto.
L’asma bronchiale, tra le sindromi respiratorie, costituisce l’unica manifestazione clinica di una reazione allergica da farmaci o può essere associata ad
altre manifestazioni cliniche.
Le reazioni da ipersensibilità a farmaci costituiscono uno degli aspetti più
drammatici della medicina moderna, in quanto possono dar luogo a quadri
clinici di estrema gravità come shock…
Veleno di insetti
I veleni di insetti, soprattutto di Imenotteri, oltre a sostanze dotate di attività tossica primaria, posseggono sostanze antigenicamente attive in grado
di sensibilizzare soggetti esposti per motivi professionali come agricoltori,
apicoltori...
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Le reazioni da punture da Imenotteri sono note fin dall’antichità, come
dimostrano le iscrizioni funerarie relative al faraone Menes, primo faraone
della prima dinastia, che sembra sia deceduto nel 2641 A.C. a seguito di una
puntura di Vespa crabro (calabrone) (7).
La reazione indesiderata da puntura di insetto, nella maggioranza dei
casi, è dovuta ad una sensibilizzazione IgE-mediata, meno frequentemente
ad una azione tossica o irritante del veleno, raramente ad un meccanismo
patogenetico sconosciuto. Le IgE prodotte sono dirette contro sostanze
vasoattive contenute nei veleni degli Imenotteri, (ad esempio fosfolipasi ed
ialuronidasi).
Le reazioni IgE-mediate insorgono rapidamente dopo la puntura, aumentano rapidamente di intensità e, se trattate in maniera adeguata, regrediscono velocemente.
Si possono manifestare con vari sintomi di diversa gravità, dalla reazione
locale estesa allo shock anafilattico, sulla cui base sono state proposte varie
classificazioni tra le quali la più utilizzata è quella di Mueller (Tabella 5).
GRADO
SEGNI E SINTOMI
1. Lieve
2. Moderato
Orticaria generalizzata, prurito, malessere, ansia.
Edema generalizzato, costrizione toracica, sibili respiratori,
dolori addominali, nausea, vomito, vertigini.
Dispnea, disfagia, secchezza delle fauci, stato confusionale,
angoscia.
Cianosi, ipotensione, collasso, incoscienza, incontinenza.
3. Grave
4. Shock
Tabella 5. Classificazione di Mueller.
Dagli studi epidemiologici emerge che, a fronte di una significativa prevalenza di sensibilizzazione allergica verso il veleno di Imenotteri, la prevalenza delle reazioni sistemiche è decisamente inferiore; ciò è legato al fatto
che sia la sensibilizzazione allergica che la storia naturale della malattia allergica sono influenzate da una interazione complessa di fattori genetici ed
ambientali, non ancora completamente conosciuti.
I dati al momento disponibili fanno ipotizzare che gli atopici siano geneticamente predisposti ad una facilitata produzione di IgE o ad un prolungamento della loro permanenza in circolo; più sicuro appare il ruolo dell’atopia
nel condizionare evoluzione e gravità del quadro clinico.
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Allergeni da contatto
Le sostanze che, agendo per contatto, possono produrre una sensibilizzazione e dare luogo a dermatiti allergiche sono numerosissime. Ricordiamo in
particolare: sostanze chimiche professionali (nichel-derivati, cromo-derivati…), cosmetici, fibre tessili, detersivi, farmaci per uso topico, sostanze vegetali.
Importante è anche il fenomeno della fotosensibilizzazione da sostanze
rese antigeniche dopo l’assorbimento dei fotoni delle radiazioni attiniche.
Dermatiti da fotosensibilizzazione possono essere prodotte ad esempio da
olii essenziali contenuti nei profumi.
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Patologie allergiche riconosciute come
tali dall’Organizzazione Mondiale della
Sanità
●
Rinite e sinusite allergica
●
Asma bronchiale
●
Polmonite da ipersensibilità ed alveolite allergica estrinseca
●
Allergia alimentare ed alcune malattie gastroenteriche
●
Dermatite atopica, orticaria ed eczema
●
Angioedema
●
Anafilassi
●
Cefalea ed emicrania allergica (33).
Rinite allergica
La rinite allergica è un processo infiammatorio, non infettivo, della mucosa nasale. Si tratta di una malattia che colpisce individui di età compresa tra
i 15 e i 25 anni, mentre è più rara dopo i 45 anni. E’ causata da allergeni di
tipo inalatorio che giungono all’organismo attraverso l’aria respirata. In base
alla causa scatenante, è possibile distinguere una rinite perenne o persistente ed una stagionale o intermittente. La prima è causata dagli Acari e dai
Miceti, mentre la seconda dai pollini. Anche fattori ambientali, quali tabacco,
virus ed inquinanti atmosferici, possono essere causa di rinite allergica, oltre
ad accentuare tutti i sintomi della malattia (2).
La rinite allergica è un problema sanitario globale che colpisce fino al 50%
della popolazione e la sua prevalenza è in aumento.
La diagnosi raramente è un riscontro isolato e necessita quindi di essere
inquadrata nel contesto di malattia allergica sistemica caratterizzata da molte
complicanze quali asma, otite media, dermatite, sinusite cronica, ipertrofia
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del tessuto linfatico delle prime vie aeree, disturbi del sonno, peggioramento della qualità della vita e disturbi comportamentali dell’età pediatrica.
La rinite allergica e le patologie concomitanti ad essa sono causa di un’elevata morbidità nella popolazione generale, prevalentemente in età pediatrica quando le conseguenze delle allergopatie respiratorie non adeguatamente trattate coinvolgono lo sviluppo psico-fisico del paziente (28).
Congiuntivite allergica
Con il termine di congiuntiviti allergiche si è soliti indicare entità nosologiche distinte, coinvolgenti l’intera superficie oculare, caratterizzate da una
flogosi su base immunologica che riconosce come meccanismo patogenetico
principale un meccanismo di ipersensibiltà di tipo I associato ad una attivazione di varie componenti cellulari. Tali forme flogistiche possono coinvolgere specificamente la superficie oculare e possono essere associate ad altre
forme allergiche sistemiche quali la rinite, la dermatite atopica e l’asma bronchiale (42).
Dal punto di vista clinico sono classicamente distinte in:
●
Rinocongiuntivite allergica, ad insorgenza stagionale o perenne.
●
Cheratocongiuntivite primaverile.
●
Cheratocongiuntivite atopica.
●
Congiuntivite gigantopapillare.
Questa classificazione, però, riconosce delle limitazioni rese ancora più
evidenti dal progredire delle conoscenze sui vari meccanismi patogenetici.
Negli ultimi anni la maggiore novità per la terapia delle congiuntiviti
allergiche rappresentata dai farmaci a duplice o, in alcuni casi, a multipla
azione, che agiscono stabilizzando le membrane dei mastociti e, nel contempo, bloccando i recettori dell’istamina. In particolare il farmaco ketotifene è
in grado anche di inibire la formazione dei leucotrieni, di diminuire la chemiotassi e l’attivazione degli eosinofili.
Questo particolare meccanismo d’azione permette di agire su vari livelli
della flogosi allergica garantendo così sicura efficacia anche nelle forme con
sintomatologia moderata o grave.
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Asma bronchiale
L’asma è una patologia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale
molte cellule e molti elementi cellulari giocano un ruolo. In soggetti suscettibili questa infiammazione induce ricorrenti episodi di respiro sibilante, mancanza di respiro, senso di costrizione toracica e tosse, soprattutto durante la
notte o nelle prime ore del mattino. Generalmente questi episodi si accompagnano ad ostruzione bronchiale diffusa ma variabile, che è spesso reversibile spontaneamente o a seguito di terapia. L’infiammazione provoca anche
un parallelo incremento dell’ipereattività bronchiale, già esistente, ad un’ampia gamma di stimoli.
Le manifestazioni cliniche asmatiche possono iniziare allorché gli agenti
eziologici intervengono con modalità peculiari, costituite ad esempio da concentrazioni ambientali di sostanze ad attività asmogena.
Negli ultimi anni, l’asma bronchiale, sta facendo registrare in tutto il
mondo industrializzato un aumento progressivo nella prevalenza e nella
morbilità. Essa è infatti da ricondurre soprattutto allo stile di vita occidentale che caratterizza l’uomo moderno, il quale vive spesso chiuso all’interno di
abitazioni e di luoghi di lavoro sigillati ed inquinati da composti ad attività
allergenica (Acari della polvere, forfora di animali…) o irritativa per le vie
aeree (fumo di tabacco, profumi, lacche per capelli…) (19).
Per quanto riguarda l’approfondimento sugli aspetti eziopatogenetici sull’asma bronchiale un notevole progresso delle conoscenze attuali è stato conseguito soprattutto grazie alle tecniche endoscopiche che, utilizzando la
fibrobroncoscopia, hanno consentito, con l’uso delle biopsie endobronchiali e
del lavaggio bronco-alveolare, la evidenziazione del substrato infiammatorio
con l’intervento di vari tipi di cellule e di numerosi mediatori chimici. Queste
metodiche invasive per lo studio delle infiammazioni delle vie aeree sono
state recentemente integrate, ed in parte sostituite, da indagini indirette
quale l’esame dell’espettorato indotto, la valutazione di “marker” dell’infiammazione nel sangue periferico e la misurazione nell’aria espirata dell’ossido di azoto.
Dermatite allergica da contatto
La dermatite allergica da contatto è un’affezione cutanea pruriginosa
caratterizzata da lesioni eritemato-vescicolari di tipo eczematoso, su zone di
cute esposte al contatto con sostanze allergeniche.
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Rappresenta il 10% di tutte le affezioni cutanee ed è in grande parte di
natura professionale, infatti colpisce circa l’1% dei lavoratori esposti.
Gli agenti patologici sono gli allergeni da contatto a basso peso molecolare.
Secondo una recente indagine del Gruppo Italiano Ricerca Dermatiti da
Contatto ed Ambientali, gli apteni che più spesso causano dermatite da contatto sono:
●
Metalli (nichel solfato, cromo, cobalto cloruro)
●
Cosmetici (balsami, profumi…)
●
Sostanze impiegate nell’industria tessile e dell’abbigliamento
●
Latice ed additivi della gomma
●
Farmaci per uso topico
●
Resine presenti nelle industrie di materie plastiche
●
Formaldeide e formalina
●
Sostanze vegetali
●
Sostanze proteiche.
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Diagnosi
Le patologie da ipersensibilità immediata (malattie allergiche) colpiscono
in media dal 15 al 25% della popolazione dei Paesi sviluppati e risultano, allo
stato attuale, in continuo e preoccupante aumento. Alla luce di queste percentuali, la loro prevenzione, diagnosi e cura riveste grande importanza sia
dal punto di vista sanitario che economico-sociale, considerando sia il carattere di gravità che la malattia allergica può presentare (shock anafilattico,
edema della glottide...), che il carattere di cronicità con cui la stessa può evolvere.
Quando si ha il sospetto di una situazione allergica è necessario fare una
diagnosi precisa.
I metodi diagnostici accettati ufficialmente dal mondo scientifico sono
fondamentalmente tre: Prick test, IgE Specifiche Allergologiche e Test di provocazione. Per gli eczemi si utilizza il Patch test. Esiste poi tutta una serie di
test quali: Test citotossici, Test di neutralizzazione/provocazione, Analisi dei
capelli, Vega test che non vengono accettati dalle organizzazioni scientifiche
allergologiche per la mancanza di dati che confermino la loro validità.
Prick test
I mastociti, cioè le cellule a cui si legano gli anticorpi dell’ allergia IgE, si
trovano alla periferia dell’ organismo umano e quindi sulle mucose e sulla
pelle: è per questo che i sintomi dell’ allergia colpiscono sempre o la pelle
(orticaria, dermatite) o l’apparato respiratorio (rinite, asma) gli occhi (congiuntivite) o l’ apparato digerente (diarrea, vomito). Questa caratteristica
viene sfruttata per l’esecuzione delle prove cutanee: una piccola quantità
della sostanza che si vuole valutare, disciolta in un liquido, viene posta sulla
cute dell’ avambraccio del paziente, quindi con un minuscolo ago si pratica
una puntura indolore per permettere il contatto tra sostanza e le cellule del
paziente: se il soggetto è allergico, dopo circa 20 minuti, si avrà una specie di
puntura di zanzara che testimonierà l’ avvenuta reazione.
Nel giro di qualche minuto il pomfo regredisce e la pelle ritorna normale.
Questo tipo di test non presenta alcun rischio e si può praticare in qualunque
periodo dell’anno. Normalmente vengono testati una quindicina di allergeni.
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IgE Specifiche Allergologiche
Anche se le manifestazioni allergiche rispondono a caratteristiche generali comuni, le loro modalità di insorgenza e la loro eterogeneità clinica creano
spesso problemi di inquadramento diagnostico. Il Laboratorio ha assunto un
ruolo crescente sia per l’aumento delle conoscenze scientifiche sui meccanismi molecolari alla base della malattia e delle sue manifestazioni che per l’ottimizzazione qualitativa dei test in vitro: migliore rapporto tra precisione ed
accuratezza.
Il dosaggio delle IgE Specifiche è un esame che permette di individuare e
di dosare nel sangue il livello degli anticorpi IgE specifici per un determinato allergene. Deve essere utilizzato soprattutto nell’impossibilità di concludere l’iter diagnostico con la sola indagine clinica o con i test i vivo e per confermare il risultato positivo dei test cutanei. Il valore diagnostico dei test in
vitro è limitato a confermare un sospetto diagnostico o a chiarire manifestazioni cliniche complesse, soprattutto in rapporto con reazioni crociate, ma
non deve in alcun caso surrogare l’indagine clinica, poiché i test in vitro, limitati ad evidenziare la presenza in circolo di reagine, non sono di per sé stessi
dimostrazione di uno stato di malattia, essendo noti casi con IgE Specifiche
presenti in circolo anche a tasso elevato, nonostante l’assenza di qualsiasi
patologia allergica concomitante.
Test di provocazione
Nel test di provocazione viene utilizzato il contatto diretto tra gli allergeni e le mucose del soggetto per scatenare una reazione controllata e poterne
quindi valutare la sensibilità. Gli allergeni diluiti vengono applicati a livello
congiuntivale o bronchiale e si valuta a quale concentrazione si ha una reazione allergica alla sostanza.
Patch test
Studiano l’ allergia di tipo ritardato che colpisce la cute dando l’ eczema
da contatto o dermatite, ma non vengono utilizzati in ambito respiratorio. Si
applicano per 48-72 ore dei cerotti sulla schiena contenenti allergeni come il
nichel, i profumi, il cromo. Dopo questo periodo se si è formata una lesione
arrossata, edematosa e pruriginosa, eventualmente con delle piccole vescicole, il risultato è positivo.
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Terapia
Una volta posta la diagnosi di allergia, sia essa nei confronti di pollini,
Acari, derivati epiteliali di animali, Miceti, è necessario un adeguato programma terapeutico che miri non tanto alla guarigione del paziente, spesso
difficile, quanto al suo benessere.
La terapia si basa fondamentalmente su tre cardini: la riduzione dell’
esposizione all’ allergene, la terapia farmacologica e la immunoterapia specifica o vaccino.
- Riduzione dell’esposizione all’allergene: è ovvio che la reazione allergica avviene quando si ha contatto con la sostanza implicata: se si riesce
ad evitare o a ridurre questo contatto chiaramente il sintomo non si presenterà o sarà ridotto. Ci sono allergeni verso i quali è relativamente
facile impostare un programma di questo tipo per esempio gli Acari o
gli animali, per altri come i pollini è praticamente impossibile.
- Terapia farmacologica: esiste una varietà di molecole che può dare sollievo ai sintomi dell’allergia:
1. Antistaminici: sono il caposaldo della terapia dell’allergia in quanto
bloccano l’azione dell’istamina rilasciata dai mastociti e sono molto efficaci contro il prurito. Da un decennio sono utilizzati quelli di seconda
generazione, molto meno sedativi, pressoché privi di effetti collaterali e
quindi utilizzabili anche per lunghi periodi di trattamento.
2.Corticosteroidi: il cosiddetto cortisone è un potente farmaco antinfiammatorio ed antiallergico. Dato che la reazione allergica in generale è una
forma di infiammazione, i corticosteroidi sono particolarmente utili nella
terapia di fondo dell’asma e nel ridurre l’ostruzione nasale. Vengono utilizzati prevalentemente per via spray, per cui i loro effetti collaterali sono
ridotti al minimo. Tra tutti, i farmaci steroidei sono quelli più efficaci nel
controllare l’infiammazione allergica. Purtroppo i potenziali effetti collaterali (aumento della pressione oculare, induzione di cataratta, ritardo
dei processi di riparazione…) connessi al loro uso prolungato, ne limitano l’utilizzo a forme complicate e per periodi brevi (42).
3. Broncodilatatori: sono farmaci usati per via inalatoria che agendo sul
muscolo liscio bronchiale danno pronto sollievo nel caso di attacco
acuto d’asma. A differenza dei cortisonici non svolgono azione preventiva ma solo sintomatica.
- Cromoni o farmaci stabilizzanti la membrana cellulare del mastocita:
esiste questa categoria di farmaci ad azione preventiva che impedisce la
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degranulazione cioè la liberazione di mediatori da parte delle cellule
implicate nell’allergia. Esistono solamente come farmaci ad uso locale e
quindi come colliri, spray nasali e bronchiali. Richiedono una certa
costanza nella somministrazione ed un intervallo di tempo piuttosto
lungo prima di agire.
- Immunoterapia specifica o vaccino: è l’unico tipo di terapia che non curi
solo un sintomo ma tutta la malattia allergica nelle sue diverse manifestazioni. Consiste nella somministrazione per via sottocutanea, sublinguale o inalatoria di dosi via via crescenti dell’allergene. Cura quindi in
maniera altamente selettiva la reazione allergica verso quel singolo
allergene. Presenta la possibilità di dar luogo a reazioni allergiche anche
gravi, fino allo shock anafilattico, ma non ha gli effetti collaterali che
possono avere i farmaci. La somministrazione della terapia sottocutanea può essere fatta solo da un Medico, proprio per limitare le possibili
reazioni.
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Caleidoscopio
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Indice
Editoriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag.
3
Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
5
Cenni storici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
6
Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
8
Allergeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
12
Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
13
Generalità sul sistema immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
13
Linfociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
14
Citochine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
15
La reazione allergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
18
Le fasi della reazione allergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
19
Classificazione di Gell e Coombs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
20
IgE
...................................................»
22
Mediatori chimici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
23
Mastociti e basofili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
24
Attivazione dei mastociti e dei basofili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
25
Eosinofili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
26
Neutrofili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
26
Piastrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
27
Cellule epiteliali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
27
Reazioni di cross-reattività tra sostanze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
28
Classificazione degli allergeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
29
Pollini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
30
Pollinosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
31
Acari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
36
Derivati animali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
38
Miceti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
39
Alimenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
41
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A. M. Bassi, M. Perfumo, M. Dallera
Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Reattività crociata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
46
Farmaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
47
Veleno di insetti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
48
Allergeni da contatto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
50
Patologie allergiche riconosciute come tali dall’Organizzazione
Mondiale della Sanità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
51
Rinite allergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
51
Congiuntivite allergica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
52
Asma bronchiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
53
Dermatite allergica da contatto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
53
Diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
55
Terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
57
Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »
59
Indice
64
...................................................»
Caleidoscopio
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F. Perdelli, M. G. Mazzarello,
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
Caleidoscopio
Italiano
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2. Rassu S.: L’ipotalamo endocrino. Giugno ’83
3. Rassu S.: L’ipofisi. Dicembre ’83
4. Alagna., Masala A.: La prolattina. Aprile ’84
5. Rassu S.: Il pancreas endocrino. Giugno ’84
6. Fiorini I., Nardini A.: Citomegalovirus, Herpes virus, Rubella virus (in gravidanza). Luglio ’84.
7. Rassu S.: L’obesita’. Settembre ’84
8. Franceschetti F., Ferraretti A.P, Bolelli G.F., Bulletti C.:Aspetti morfofunzionali dell’ovaio.
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9. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (1). Dicembre ’84.
10. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte prima. Gennaio’85.
11. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte seconda. Febbraio ’85.
12.Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte prima. Aprile ’85.
13. Nacamulli D, Girelli M.E, Zanatta G.P, Busnardo B.: Il TSH. Giugno ’85.
14. Facchinetti F. e Petraglia F.: La -endorfina plasmatica e liquorale. Agosto ’85.
15. Baccini C.: Le droghe d’abuso (1). Ottobre ’85.
16. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte seconda. Dicembre ’85.
17. Nuti R.: Fisiologia della vitamina D: Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.
Febbraio ’86
18. Cavallaro E.: Ipnosi: una introduzione psicofisiologica. Marzo ’86.
19. Fanetti G.: AIDS: trasfusione di sangue emoderivati ed emocomponenti. Maggio ’86.
20. Fiorini I., Nardini A.: Toxoplasmosi, immunologia e clinica. Luglio ’86.
21. Limone P.: Il feocromocitoma. Settembre ’86.
22. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Flamigni C.: Il Testicolo. Aspetti morfo-funzionali e
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23. Bolcato A.: Allergia. Gennaio ’87.
24. Kubasik N.P.: Il dosaggio enzimoimmunologico e fluoroimmunologico. Febbraio ’87.
25. Carani C.: Patologie sessuali endocrino-metaboliche. Marzo ’87.
26. Sanna M., Carcassi R., Rassu S.: Le banche dati in medicina. Maggio ’87.
27. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Jasonni V.M., Flamigni C.: L’amenorrea. Giugno ’87.
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33. Jannini E.A., Moretti C., Fabbri A., Gnessi L., Isidori A.: Neuroendocrinologia dello stress.
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35. Runello F., Garofalo M.R., Sicurella C., Filetti S., Vigneri R.: Il gozzo nodulare. Giugno ’88.
36. Baccini C.: Le droghe d’abuso (2). Luglio ’88.
37. Piantino P., Pecchio F.: Markers tumorali in gastroenterologia. Novembre ’88.
38. Biddau P.F., Fiori G.M., Murgia G.: Le leucemie acute infantili. Gennaio ’89.
39. Sommariva D., Branchi A.: Le dislipidemie. Febbraio ‘89.
40. Butturini U., Butturini A.: Aspetti medici delle radiazioni. Marzo ‘89.
41. Cafiero F., Gipponi M., Paganuzzi M.: Diagnostica delle neoplasie colo-rettali. Aprile ‘89.
42. Palleschi G.: Biosensori in Medicina. Maggio ‘89.
43. Franciotta D.M., Melzi D’Eril G.V. e Martino G.V.: HTLV-I. Giugno ‘89.
44. Fanetti G.: Emostasi: fisiopatologia e diagnostica. Luglio ‘89.
45. Contu L., Arras M..: Le popolazioni e le sottopopolazioni linfocitarie. Settembre ‘89.
46. Santini G.F., De Paoli P., Basaglia G.: Immunologia dell’occhio. Ottobre ‘89.
47. Gargani G., Signorini L.F., Mandler F., Genchi C., Rigoli E., Faggi E.: Infezioni opportu nistiche in corso di AIDS. Gennaio ‘90.
48. Banfi G., Casari E., Murone M., Bonini P.: La coriogonadotropina umana. Febbraio ‘90.
49. Pozzilli P., Buzzetti R., Procaccini E., Signore E.: L’immunologia del diabete mellito.
Marzo ‘90.
50. Cappi F.: La trasfusione di sangue: terapia a rischio. Aprile ‘90.
51. Tortoli E., Simonetti M.T.: I micobatteri. Maggio ‘90.
52. Montecucco C.M., Caporali R., De Gennaro F.: Anticorpi antinucleo. Giugno ‘90.
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62. Dondero F. e Lenzi A.: L’infertilità immunologica. Giugno ‘91.
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66. Gentilomi G.A.: Sonde genetiche in microbiologia. Ottobre ‘91.
67. Santini G.F., Fornasiero S., Mucignat G., Besaglia G., Tarabini-Castellani G. L., Pascoli
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Eziopatogenesi e diagnostica allergologica
70. Bracco G., Dotti G., Pagliardini S., Fiorucci G.C.: Gli screening neonatali. Aprile ‘92.
71. Tavani A., La Vecchia C.: Epidemiologia delle patologie cardio e cerebrovascolari. Luglio ‘92.
72. Cordido F., Peñalva A., De la Cruz L. F., Casanueva F. F., Dieguez C.: L’ormone della cre scita. Agosto ‘92.
73. Contu L., Arras M.: Molecole di membrana e funzione immunologica (I). Settembre ‘92.
74. Ferrara S.:Manuale di laboratorio I. Ottobre ‘92.
75. Gori S.: Diagnosi di laboratorio dei patogeni opportunisti. Novembre ‘92.
76. Ferrara S.: Manuale di laboratorio II. Gennaio ‘93.
77. Pinna G., Veglio F., Melchio R.: Ipertensione Arteriosa. Febbraio ‘93.
78. Alberti M., Fiori G.M., Biddau P.: I linfomi non Hodgkin. Marzo ‘93.
79. Arras M., Contu L.: Molecole di membrana e funzione immunologica (II). Aprile ‘93.
80. Amin R.M., Wells K.H., Poiesz B.J.: Terapia antiretrovirale. Maggio ‘93.
81. Rizzetto M.: L’epatite C. Settembre ‘93.
82. Andreoni S.: Diagnostica di laboratorio delle infezioni da lieviti. Ottobre ‘93.
83.Tarolo G.L., Bestetti A., Maioli C., Giovanella L.C., Castellani M.: Diagnostica con radio nuclidi del Morbo di Graves-Basedow. Novembre ‘93.
84. Pinzani P., Messeri G., Pazzagli M.: Chemiluminescenza. Dicembre ‘93.
85. Hernandez L.R., Osorio A.V.: Applicazioni degli esami immunologici. Gennaio 94.
86. Arras M., Contu L.: Molecole di Membrana e funzione immunologica. Parte terza: I lnfo citi B. Febbraio ‘94.
87. Rossetti R.: Gli streptoccocchi beta emolitici di gruppo B (SGB). Marzo ‘94.
88. Rosa F., Lanfranco E., Balleari E., Massa G., Ghio R.: Marcatori biochimici del rimodel lamento osseo. Aprile ‘94.
89. Fanetti G.: Il sistema ABO: dalla sierologia alla genetica molecolare. Settembre ‘94.
90. Buzzetti R., Cavallo M.G., Giovannini C.: Citochine ed ormoni: Interazioni tra sistema
endocrino e sistema immunitario. Ottobre ‘94.
91. Negrini R., Ghielmi S., Savio A., Vaira D., Miglioli M.: Helicobacter pylori. Novembre ‘94.
92. Parazzini F.: L’epidemiologia della patologia ostetrica. Febbraio ‘95.
93. Proietti A., Lanzafame P.: Il virus di Epstein-Barr. Marzo ‘95.
94. Mazzarella G., Calabrese C., Mezzogiorno A., Peluso G.F., Micheli P, Romano L.: Im munoflogosi nell’asma bronchiale. Maggio ‘95.
95. Manduchi I.: Steroidi. Giugno ‘95.
96. Magalini S.I., Macaluso S., Sandroni C., Addario C.: Sindromi tossiche sostenute da prin cipi di origine vegetale. Luglio ‘95.
97. Marin M.G., Bresciani S., Mazza C., Albertini A., Cariani E.: Le biotecnologie nella dia gnosi delle infezioni da retrovirus umani. Ottobre ‘95.
98.La Vecchia C., D’Avanzo B., Parazzini F., Valsecchi M.G.: Metodologia epidemiologica e
sperimentazione clinica. Dicembre ‘95.
99.Zilli A., Biondi T., Conte M.: Diabete mellito e disfunzioni conoscitive. Gennaio ‘96.
100.Zazzeroni F., Muzi P., Bologna M.: Il gene oncosoppressore p53: un guardiano del genoma.
Marzo ‘96.
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102.Carosi G., Li Vigni R., Bergamasco A., Caligaris S., Casari S., Matteelli A., Tebaldi A.:
Malattie a trasmissione sessuale. Maggio ‘96.
103.Fiori G. M., Alberti M., Murtas M. G., Casula L., Biddau P.: Il linfoma di Hodgkin. Giugno ‘96.
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Caleidoscopio
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131, 132, 133, 134. I volumi verranno distribuiti sino ad
esaurimento e non verranno ristampati se non in nuove
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Caleidoscopio
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Caleidoscopio
Rivista mensile di Medicina
anno 22, numero 180
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Finito di stampare: Luglio 2004
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