I “10 segni” delle immunodeficienze:
un problema clinico misconosciuto
Alessandra Vultaggio
Dipartimento di Biomedicina
SOD Immunoallergologia
Dir: Prof. E.Maggi
PREVALENZA STIMATA DELLE ID PRIMARIE
USA: 0,0863 % POPOLAZIONE (297,386,000 abitanti)
250.000 CASI attesi di Immunodeficienze primarie (IDP)
(Boyle JM; Buckley RH. J. Clin. Immunol. 2007; 27: 497-502)
POPOLAZIONE
3.619.872 abitanti
3.100 CASI attesi di IDP
In Italia ~ 2000 diagnosticati (!)
IDP: quando si presentano
•
•
•
•
Età infantile
Età adolescenziale
Età adulta
Il 95% delle IDP si manifesta dopo i 6
anni di età, con un picco di incidenza
nella terza e quarta decade di vita
Cunningham-Rundles C et at, Clin Immunol 1999
Le più frequenti IDP dell’adulto
IDCV
Deficit IgA
Deficit
Sottoclassi
IgG
Criteri diagnostici per IDCV (ESID)
Probable:
• Marked decrease in IgG
and IgA
(≥
≥2 SD below mean for age)
• IgM may be normal or
decreased
• Onset of immunodeficiency
at age >2 years
• Absent isohaemagglutinins
and/or poor response to
vaccines
• Defined causes of
hypogammaglobulinaemia
excluded
Possible:
•
•
•
•
Marked decrease (≥
≥2 SD
below mean for age) in
one of the major isotypes
(IgM, IgG or IgA)
Onset of
immunodeficiency at age
>2 years
Absent
isohaemagglutinins and/or
poor response to vaccines
Defined causes of
hypogammaglobulinaemia
excluded
1. Conley M et al. Clin Immunol 1999;93:190–7.
2. Notarangelo L et al. (IUIS). J Allergy Clin Immunol 2006;117:883–96.
3. Bonilla FA. Ann Allergy, Asthma Immunol 2005;94:1–63.
Le immunodeficienze primitive (IDP) sono un gruppo di disordini assai
eterogeneo (ben 206 sottotipi!!!)
Le IDP sono per definizione malattie genetiche
>100 difetti molecolari identificati
Aumentata suscettibilità alle infezioni
Assenza di correlazione lineare tra genotipo-fenotipo
Le infezioni in corso di IDP
• Più frequentemente a carico di polmone, seni
paranasali ed orecchio
• Infezioni ricorrenti che tendono a divenire croniche
Danni di tipo strutturale
• Coinvolgono contemporaneamente più organi anche
non “usuali”
• Tendono a ripetersi in sede diverse
• Sostenute da germi inusuali (P Carinii,
pneumococco, H Influenzae)
Tipo e sede
di infezione
Le IDP mostrano
un fenotipo molto
eterogeneo
Adattato da MA Park et al, Lancet 2008
Pazienti IDCV
Casistica S.O.D. Immunoallergologia - Careggi
32 pazienti: 13 M; 19 F (età media 31,5 aa)
Media anni Follow-up: 8,5
ALLA DIAGNOSI
Valori medi Ig sieriche
IgG: 305 mg/dl
IgA: 24,4 mg/dl (3 pz normali)
IgM: 23 mg/dl (3 pz normali)
App. respiratorio + enterico
8; 18%
9; 20%
Apparato
Gastro-enterico
27; 62%
Apparato
respiratorio
Linfociti T CD4+ circolanti
< 300:
3 casi (9,3%)
> 300 <500:
11 casi (34%)
> 500 <600:
5 casi (15%)
> 600:
13 casi (40%)
S.O.D. Immunoallergologia - Careggi
Tipo e sede
di infezione
Le IDP mostrano
un fenotipo molto
eterogeneo
Complicanze e
comorbidità
(non infettive)
Adattato da MA Park et al, Lancet 2008
IDCV: comorbidità e complicanze (I)
Bronchiectasie
Complicanze
Iperplasia
linfoide nodulare
d’organo
Vitiligine
Autoimmunità
Tiroidite
Citopenie
IDCV
Linfoadenopatia
Malattia
Splenomegalia
granulomatosa
Alveolite
linfocitaria
Sarcoidosis-like
LNH
Neoplasie
K Gastrico
IDCV-MALATTIA GRANULOMATOSA
Casistica S.O.D. Immunoallergologia - Careggi
33 soggetti
Polmone
(100%)
6/33 (18%)
Milza (83,3%)
e linfonodi
(100%)
Perché il pz con IDCV sviluppa la
malattia granulomatosa?
Iperattivazione macrofagica
↑ β2microglobulina
↑ ACE ↑ vitD
↑ neopterina
Maggiore efficienza delle
risposte immunitarie sia innate
che adattative
< frequenza di
infezioni
< evoluzione
bronchiectasica
Utilizzo di farmaci
immunosoppress
ori
(es. antiTNFα)
↑ lisozima
↑ TNFα
IDCV
PRINCIPALI IPOTESI
DIAGNOSTICHE:
LINFOADENOPATIE
MULTIPLE
EPATOSPLENOMEGALIA
MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA
MALATTIA GRANULOMATOSA
INTERESSAMENTO
ALVEOLARE
INFEZIONE (Virus; BK; ecc)
AMILOIDOSI
SOD Immunoallergologia
Careggi, Firenze
IDCV: comorbidità (II)
Morbo celiaco
IDCV
ASMA
BPCO
Infezione/infestazione
Malattia celiaca
Iperplasia linfoide nodulare
Pazienti IDCV
Casistica S.O.D. Immunoallergologia - Careggi
32 pazienti: 13 M; 19 F (età media 31,5 aa)
Media anni Follow-up: 8,5
ASSOCIAZIONI CLINICHE
Malattia celiaca
4; 16%
2; 8%
12; 48%
Linfoma
non Hodgkin
M. Autoimmuni
- Vitiligo/tiroidite
- Piastrinopenia
5; 20%
2; 8%
ETP stomaco-colon
Sarcoidosis-like
disease
S.O.D. Immunoallergologia - Careggi
IDP e diagnosi precoce
Prime manifestazioni cliniche
Ritardo: 5.5 anni nella popolazione adulta *
2.5 anni nella popolazione pediatrica
Diagnosi
Ritardo
Aumento
complicanze
e comorbidità!!
Trattamento
*
Seymour B , J Clin Pathol 2005
Blore J et al, BMJ 1989
ESID online database for PID,2007
Caso clinico: MS, 51 anni
• APR:
– Otiti bilaterali ricorrenti fino all’età di 13 anni
(+ 2 episodi a 30 anni)
– infezioni ricorrenti a carico delle vie respiratorie
Nell’infanzia
– 6 episodi di polmonite (radiologicamente dimostrati)
[il 1°all’età di 18 anni e l’ultimo nel 2007]
– All’età di 29 anni (1986) riscontro occasionale di ipogammaglobulinemia
• IgG 410 (640-1350)
• IgA 0.50 (55-350)
• IgM 75 (55-350)
Prime manifestazioni cliniche : INFANZIA
+ 20 anni
Diagnosi : 1986
+ 12 anni
1°visita immunologica: 1998
Consigliate IVIG, ma non iniziate
(emoderivato!!!)
+ 9 anni
Inizio tp con IVIG: 2007 (dicembre)
NEL FRATTEMPO……..
……NEL FRATTEMPO....
E QUINDI……..
IgG 2.10 (7-16)
IgA <0.066 (0.7-4)
IgM 0.09 (0.4-2.3)
• Gammaglobuline 2.4% (dic 2004)
1.8% (dic 2007)
• Episodi infettivi subentrati a livello respiratorio
• Comparsa di anemia microcitica iposideremica (2006)
• Comparsa di bronchiectasie (2007)
• Comparsa di diarrea e segni di malassorbimento con
calo ponderale (2007)
Parziale
Morbo celiaco
Dieta senza glutine
risposta
clinica
Iperplasia linfoide nodulare
Aree mucose con aspetto mammellonato,
Simil-cerebroide ed eritematoso (digiuno+ileo)
Ritardo diagnostico delle IDP:
possibili spiegazioni
• Infezioni ricorrenti possono essere considerate
come fisiologica normalità (e pertanto non indagate)
• Percezione che le IDP riguardino esclusivamente il
mondo pediatrico
• Comorbidità (es asma, BPCO) sottostanti che
mascherano il deficit immunitario
• Bassi livelli di consapevolezza/conoscenza al di fuori
del “mondo immunologico”
Dipende dal tipo di immunodeficit presente
(es. sottoclassi IgG)!!
Wood P et at, Clin Exp Immuol 2008
DEFICIT IMMUNITARI MINORI
“ la ricorrenza di episodi infettivi possono essere la conseguenza di deficit
immunitari minori” così come l’evoluzione di quadri clinici (es. asma bronchiale,
BPCO, ecc) può essere influenzata dalla esistenza si deficit delle risposte
immunitarie”
Normale sintesi di IgG, IgA, IgM
IgG1
IDCV-like
S.O.D. Immunoallergologia - Careggi
IgG2
IgG3
Batteri
capsulati
Virus
IgG4
Tab
Tab 4.
4. Regione
Regione Toscana,
Toscana, anno
anno 1996:
1996: dimessi
dimessi per
per D.R.G.
D.R.G. relativi
relativi a
a
BPCO,
BPCO, asma
asma ed
ed insufficienza
insufficienza respiratoria
respiratoria
Ricoveri Totali
N % Tot
87. Edema polmonare/Insuff.resp.
88. Malattia cr.ostruttiva
96. Bronchite ed asma>17 aa,cc
97. Bronchite ed asma>17 aa,
98. Bronchite ed asma<18 aa
99. Segni e sintomi, cc
100. Segni e sintomi
101. Altre diagnosi,cc
102. Altre diagnosi
Fonte:
Fonte: sito
sito internet
internet Regione
Regione Toscana
Toscana
1402
8883
848
3746
2335
1847
1604
1299
1943
.18
1.2
.11
.49
.31
.25
.28
.17
.26
Quale paziente dovrebbe essere
inviato per una consulenza
specialistica?
Molte infezioni
Infezioni gravi e/o in sedi
non usuali
Largo uso di antibiotici
Familiarità
Sintomi e segni aspecifici
Solo le forme più gravi
MEDICO
MED. GENERALE
MEDICO
SPECIALISTA
Protidogramma; Emocromo con Formula
Dosaggio Ig; sottoclassi IgG; Bilancio Immunolgico
DAI Biomedicina
SOD IMMUNOALLERGOLOGIA
(Dir. Prof. Enrico Maggi)
Dr. Andrea Matucci
Dr. Oliviero Rossi
SOD IMMUNOLOGIA E
TERAPIE CELLULARI
(Dir. Prof. S.ROMAGNANI)
Dr.ssa Paola Parronchi