Inverno 2013/2014
La Black Swan Research Initiative sta decollando
a cura del dott. Brian G.M. Durie
Presidente IMF
La Black Swan Research Initiative® (BSRI®) della International Myeloma Foundation
(IMF) decollerà nel 2014.
Grazie agli incredibili progressi fatti dal team BSRI durante gli ultimi mesi del 2013, il
nostro approccio rivoluzionario per l'individuazione di una cura al mieloma ha
raggiunto obiettivi scientifici chiave bruciando le tappe. L'attività, inoltre, sta
attirando un significativo apporto finanziario sia dal settore sia da partner privati.
Il progetto di ricerca BSRI è il più caratteristico di IMF; si tratta di un consorzio multinazionale formato dai
maggiori esperti sul mieloma che si occupa di studiare e organizzare l'utilizzo di nuove tecnologie e
trattamenti per il mieloma. Il cardine di questi studi è la missione volta a determinare quando la malattia
residua minima pari a zero (Minimal Residual Disease, MRD-Zero™) è stata raggiunta ed è proprio in questo
senso che le innovazioni più emozionanti hanno avuto luogo.
Durante un convegno per sperimentatori tenutosi in New Jersey nell'ottobre 2013, i professori spagnoli
Alberto Orfao e Bruno Paiva hanno presentato i risultati di una tecnica automatizzata e ultrasensibile per il
test della MRD. Con la parola “multiplo” riferita al mieloma si intende la frequenza con cui si verifica il
mieloma in zone o aree ossee diverse. Partendo da questo, gli sperimentatori hanno creato un cocktail di otto
antigeni che identificano il mieloma indipendentemente dal suo stato o ubicazione nel corpo.
Per poter eliminare un'altra variabile comune, cioè l'osservatore umano, è stato sviluppato un software per la
lettura dei risultati del nuovo test. La sensibilità del test è pari a una parte su 100.000 e forse anche oltre.
Possiamo analizzare centinaia di migliaia di eventi
Durante un convegno BSRI di follow-up tenutosi prima dell'incontro annuale dello scorso dicembre della
American Society of Hematology (ASH) a New Orleans, l'eccitazione per il nuovo test era palpabile. Grazie a
questo nuovo test “possiamo analizzare centinaia di migliaia di eventi, forse addirittura milioni”, ha affermato
il dott. Vincent Rajkumar della Clinica Mayo. “Nessun individuo da solo può farlo”.
All'inizio del 2014, gli sperimentatori BSRI ospiteranno in Spagna un workshop di formazione all'esecuzione
della citometria a flusso multicolore (Multicolor Flow Cytometry), come viene chiamata questa nuova tecnica.
Completato il corso, i ricercatori potranno a loro volta formare altri sperimentatori nei loro Paesi d'origine. La
fase successiva intende ottenere il consenso all'esecuzione del test, incorporando così la citometria a flusso
nelle sperimentazioni cliniche in modo da poterla validare prospetticamente.
Il dott. Rajkumar ha previsto che il software potrà essere utilizzato ovunque nel mondo nel giro di due-tre
anni. “Ecco perché la Black Swan Research Initiative può cambiare il mondo”.
Per alcuni degli sperimentatori coinvolti nel team, questo cambiamento è già avvenuto. Il prof. Jesús San
Miguel ha posto una domanda provocatoria durante la discussione riguardante questo nuovo protocollo di
test al convegno di New Orleans: “La mia domanda è: quanti sono i pazienti già curati?” Ciò a cui si stava
riferendo è il concetto adottato dalla BSRI per cui l'individuazione di un percorso terapeutico richiede la
valutazione e la validazione sistematiche step-by-step.
Il nuovo test citometrico può identificare precocemente i pazienti per cui il trattamento ha avuto sicuramente
successo e dai quali si può partire per replicare correttamente quel particolare pacchetto di trattamenti. Di
grande importanza saranno le correlazioni incrociate, che consentiranno di identificare un gruppo di test
particolarmente mirato per la MRD. Un aspetto chiave per il test e la validazione della MRD è il confronto tra
metodi a flusso e molecolari, come il metodo del sequenziamento del DNA. L'imaging e i test molecolari
completano il protocollo di test BSRI.
Cinque obiettivi principali per raggiungere i nostri traguardi
I nostri traguardi si compongono di cinque obiettivi principali:
1) stabilire una definizione standard di MRD-Zero accettata dall'International Myeloma Working Group
(IMWG);
2) standardizzare i nuovi test per la MRD;
3) convalidare la MRD-Zero nei set di dati retrospettivi;
4) integrare i test per la MRD-Zero standardizzati/automatizzati/convalidati nelle sperimentazioni a stadi
diversi della malattia; e
5) utilizzare la MRD-Zero per la scelta del trattamento ai fini della cura.
La nostra tempistica in questo senso è di circa tre anni, ma i progressi potrebbero arrivare più velocemente di
quanto immaginiamo. Fino all'apertura del prossimo convegno per sperimentatori BSRI previsto per la
primavera 2014, il team sta lavorando a una catena di pubblicazioni che delineeranno una nuova definizione di
mieloma, comprendendo i soggetti a rischio elevatissimo.
Sarà inoltre necessario indagare maggiormente la natura dei sottocloni resistenti al raggiungimento della
MRD-Zero.
Ovviamente, oltre a perseguire sforzi scientifici siamo interessati anche a ricercare supporto finanziario per le
costose sperimentazioni cliniche e le laboriose ricerche necessarie per fornire risposte alle nostre domande.
Questo passaggio è cruciale se vogliamo accelerare gli sforzi della BSRI per trovare una cura al mieloma.
Fortunatamente, i nostri sforzi stanno ricevendo la giusta attenzione economica, un segno che indica che
siamo sulla strada giusta.
Collaborazione pluriennale con Onyx Pharmaceuticals
Lo scorso dicembre, la IMF ha annunciato con grande emozione l'inizio di una collaborazione pluriennale con
Onyx Pharmaceuticals, Inc., una sussidiaria di Amgen. Onyx è il primo partner industriale di BSRI e siamo grati
per il loro supporto tempestivo ed entusiastico.
Allo stesso modo, la IMF apprezza il supporto offerto da generose persone, come il membro del Consiglio di
Amministrazione della IMF John O'Dwyer e sua moglie Dorothy. La coppia è fondatrice e benefattrice di BSRI e,
andando oltre i propri obblighi, John ha gentilmente accettato l'importante ruolo di Presidente della
campagna donazioni di BSRI. Agli O'Dwyer si sono aggiunti anche Andrew e Laurie Kuzneski nella campagna
BSRI.
Siamo grati a Loraine Boyle del Peter Boyle Research Fund, così chiamato in memoria del suo defunto marito,
che quest'anno si è concentrata sulla Black Swan durante la 7th Annual Comedy Celebration (7º Celebrazione
annuale della commedia) 2013 della IMF. Fino a ora, i donatori privati hanno destinato oltre 625.000 dollari
all'iniziativa. Inoltre, i membri della IMF hanno iniziato a stanziare i proventi derivanti dai singoli eventi di
raccolta fondi per BSRI. I proventi dell'iniziativa Miracles for Myeloma 5K Run/Walk (Miracoli per il mieloma,
corsa/passeggiata di 5 km), tenutasi a ottobre 2013 nel New Jersey, per esempio, finanzieranno lo studio di
Bruno Paiva sulla Malattia residua minima nel mieloma.
Tutto questo è grandioso. Il nostro desiderio è la partecipazione di quanti più membri possibile della comunità
del mieloma: ricercatori, pazienti, assistenti e amici. Accogliamo chiunque possa contribuire in qualsiasi modo,
che sia con la ricerca, economicamente o divulgando il nostro lavoro. Sono sicuro che, unendo le forze,
collaborando e ampliando le nostre menti nel considerare possibilità inesplorate, potremo trovare un modo
per curare il mieloma.
Punti principali del convegno annuale 2013 della American Society of Hematology
a cura di Debbie Birns
Coordinatrice del Servizio di assistenza telefonica IMF
Il convengo annuale 2013 della American Society of Hematology (ASH) ha presentato
alla comunità del mieloma un numero record di presentazioni a poster e orali, molte
delle quali hanno arricchito i dibattiti in corso su trattamento precoce, terapia
continuata, trattamento degli anziani e della malattia ad alto rischio e sulle migliori
opzioni disponibili per quanto riguarda la terapia iniziale e le recidive. Il numero
elevato di presentazioni riguardanti la biologia della malattia e i nuovi test per il
monitoraggio, l'analisi e la quantificazione delle cellule di mieloma amplia la nostra comprensione della
resistenza ai farmaci e della risposta alla terapia. Probabilmente le presentazioni attese con maggiore
impazienza erano quelle relative ai nuovi possibili farmaci con un meccanismo d'azione innovativo. L'arsenale
in continuo aumento di armi per combattere il mieloma ci fa ben sperare sulla possibilità di poter disporre
presto di una terapia combinata per la cura della malattia.
Farmaci precedentemente approvati
Revlimid® (lenalidomide)
La più importante presentazione sul mieloma durante la conferenza della ASH, e probabilmente una delle
maggiori presentazioni in qualsiasi area dell'ematologia, è stata quella relativa allo studio MM-020/IFM 07-01.
Lo sperimentatore principale nonché presentatore era il dott. Thierry Facon (Ospedale universitario di Lille,
Francia) (abstract 2). La presentazione orale si è tenuta durante una vasta sessione plenaria e ha riportato i
risultati provenienti da 1600 pazienti in una sperimentazione a 3 bracci che ha confrontato 1) la combinazione
di Revlimid e desametasone a basso dosaggio per 18 cicli con 2) Rev/des somministrata fino alla progressione
della malattia e con 3) melfalan, prednisone e talidomide (MPT, terapia standard in Europa) nei pazienti di 65
anni o più con nuova diagnosi e non idonei al trapianto di cellule staminali. Non solo la terapia con Rev/des
somministrata fino a progressione della malattia ha migliorato significativamente i tassi di sopravvivenza
totale (overall survival, OS) e di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), ma sono
stati registrati meno effetti avversi con Rev/des rispetto a MPT e una percentuale minore di malignità primarie
secondarie (second primary malignancies, SPM) tra i pazienti trattati con Rev/des (0,4%) rispetto a quelli che
hanno ricevuto MPT (2,2%). La presentazione, oltre a dimostrare la superiorità della terapia con Rev/des
rispetto a quella con MPT e obbligare la comunità di ematologi a interrogarsi sull'uso di melfalan come terapia
di prima linea nei pazienti non idonei al trapianto, ha posto l'accento, cosa ancora più importante, sulla
remissione significativa e sul beneficio per la sopravvivenza della terapia continuata.
La dott.ssa Maria-Victoria Mateos (Università di Salamanca, Spagna) ha inoltre presentato i risultati di un
ampio studio condotto su pazienti anziani, non idonei al trapianto e con nuova diagnosi, in cui è stata utilizzata
una combinazione tripla a base di Velcade® e Rev/des. Lo studio spagnolo, ancora in corso, confronta la
somministrazione sequenziale vs. quella alternata di Velcade, melfalan e prednisone (VMP) e Rev/des (403).
Sebbene sia l'approccio sequenziale sia alternato abbiano fornito buone risposte, anche tra pazienti con dati di
citogenetica ad alto rischio, la PFS e la OS sembrano essere migliori nel gruppo alternato. La teoria della
dott.ssa Mateos è che la risposta migliora se le cellule plasmatiche vengono esposte precocemente a diversi
agenti. I risultati finali di questo studio sono previsti per il prossimo anno.
Altri importanti studi a rinforzo dei benefici della terapia continuata con Revlimid sono stati presentati dalla
dott.ssa Neha Korde (Istituto nazionale per il cancro, Bethesda, Maryland), sulla combinazione di Kyprolis®
(carfilzomib), Revlimid e desametasone seguita da un “dosaggio esteso” di Revlimid (538) e lo studio di followup della sperimentazione MM-015 dell'anno scorso, in cui il dott. Meletios Dimopoulos (Ospedale Alexandra,
Atene, Grecia) ha valutato i risultati della terapia di seconda linea (“PFS2”) per i pazienti recidivanti inclusi
nella sperimentazione 015 (405). Nello studio della dott.ssa Korde, attualmente in corso e che sarà valutato
più avanti con un follow-up a lungo termine, 27 dei 43 pazienti valutabili fino a ora hanno mostrato remissione
quasi completa (nCR, near complete remission), remissione completa (CR, complete remission) o remissione
completa stringente (sCR, stringent complete remission) e tutti e 27 risultano negativi alla MRD, un marcatore
di PFS e OS lunghe. Lo studio di follow-up del dott. Dimopoulos sul confronto tra MP, MPR e MPR-R ha fornito
diversi spunti importanti: l'utilizzo di Revlimid ha fornito un intervallo duraturo e libero da progressione pur
tenendo in considerazione l'impatto della terapia di seconda linea, a conferma dei benefici clinici della terapia
continuata con Revlimid; il beneficio apportato da MPR-R è risultato evidente indipendentemente dalla
terapia successiva; e il trattamento a lungo termine con Revlimid non ha influito sull'efficacia della terapia
successiva.
Revlimid ha ricoperto un ruolo di spicco negli studi con terapia combinata presentati durante la conferenza di
quest'anno, molti dei quali sono menzionati nella discussione relativa ad altri agenti presenti nella
combinazione, di seguito. Una combinazione particolarmente degna di nota che non comprende un'altra
terapia nuova o sperimentale è il regime BIRD (biaxin, Rev, des), protagonista del poster del dott. Nilanjan
Ghosh (Johns Hopkins, Baltimora, Maryland) (1960), uno studio retrospettivo dell'utilizzo di BIRD dopo il
passaggio dei pazienti a Rev/des. Il dott. Ghosh ha scoperto che l'aggiunta di biaxin alla terapia con Rev/des
può costituire un salvataggio in un gruppo di pazienti che hanno sviluppato resistenza a Rev/des, in particolare
se hanno precedentemente risposto a quella combinazione (anche se un paziente con una resistenza primaria
a Rev/des ha risposto in modo completo alla terapia BIRD).
I risultati di un altro studio degno di nota con una terapia combinata basata su Revlimid, Revlimid/Cytoxan®
(ciclofosfamide, in Europa nota con il nome di “Endoxan”)/prednisone per pazienti con malattia
recidivante/refrattaria (287) sono stati presentati dal dott. Inger Nijhof (Università di Utrecht, Paesi Bassi).
Tutti i pazienti coinvolti nello studio mostravano refrattarietà a Revlimid. Il 67% di questi pazienti, tuttavia, ha
mostrato almeno una risposta parziale (PR, partial response) a questa combinazione, con una OS mediana di
15,5 mesi.
Velcade® (bortezomib)
La vera novità su Velcade è, forse, che la quantità fa la differenza. Due importanti presentazioni, una della
dott.ssa Maria-Victoria Mateos (1968) e una del dott. Pieter Sonneveld (Centro medico di Utrech, Paesi Bassi)
(404) hanno dimostrato che la OS migliora sia con dosi cumulative maggiori di Velcade (Mateos) sia come
terapia induttiva prima e di mantenimento dopo il trapianto di cellule staminali (Sonneveld). Abbiamo inoltre
compreso che, per i pazienti affetti da amiloidosi AL, Velcade risulta più efficace in somministrazione
bisettimanale, piuttosto che una volta alla settimana (1981, Sachchithanantham).
I dati presentati dal dott. Jacob Laubach (Istituto per cancro Dana-Farber, Boston, Massachusetts) hanno
dimostrato che Velcade non causa insufficienza cardiaca congestizia (3187), che può invece derivare dall'uso di
Kyprolis, un recente inibitore del proteasoma. Sebbene sia noto che circa il 23% dei pazienti refrattari a
Velcade possono trarre benefici da Kyprolis, abbiamo anche compreso che alcuni pazienti refrattari al
trattamento con Kyprolis possono successivamente trarre beneficio dalle terapie a base di Velcade (1994,
Alagappan).
Nel suo studio di follow-up quinquennale sulla sopravvivenza a lungo termine di pazienti con nuova diagnosi
trattati con Velcade/Cytoxan/desametasone (noto anche come “CyBorD” o CBD) (3192), il dott. Craig Reeder
(Clinica Mayo, Scottsdale, Arizona) ha riferito che l'80% del pazienti con caratteristiche prognostiche favorevoli
è ancora vivo, così come il 50% di quelli con malattia ad alto rischio. I regimi basati su Velcade vengono spesso
usati come terapia di prima linea e sono noti i loro benefici per i pazienti che presentano un rischio elevato di
mutazioni genetiche e disfunzione renale. In Europa, Velcade come terapia di prima linea viene
frequentemente combinato con melfalan e prednisone o con talidomide e desametasone, mentre negli Stati
Uniti Velcade/Rev/des e Velcade/Cytoxan/des rappresentano le più comuni terapie basate su Velcade. Il dott.
Shaji Kumar (Clinica Mayo, Rochester, Minnesota) ha analizzato retrospettivamente gli esiti di pazienti con
nuova diagnosi ricoverati alla Clinica Mayo e trattati con VRD o VCD per confrontare il beneficio, la tossicità e i
costi relativi a ogni combinazione (3178). Ne ha concluso che, sebbene PFS, OS e tollerabilità siano simili per
entrambi questi eccellenti regimi, VCD è più economico rispetto a VRD e il costo è un punto molto importante
in quest'epoca di spese mediche sempre crescenti e risorse limitate.
Pomalyst® (pomalidomide)
Non sorprende che siano stati condotti molti studi sul nuovissimo farmacoIMiD® (farmaco
immunomodulatore), Pomalyst, in diversi quadri clinici della malattia. Per i pazienti europei, lo studio più
importante presentato riguardante Pomalyst è stato MM-003, che verrà sottoposto alla European Medicines
Agency (Agenzia europea del farmaco, equivalente alla FDA statunitense) per l'approvazione di Pomalyst nel
trattamento del mieloma recidivante e refrattario. Sono state fatte quattro presentazioni relative allo studio
MM-003 con Pom/des vs. des a dosaggio elevato nel trattamento del mieloma recidivante/refrattario
(Dimopoulos, 408; prof. Jesús San Miguel, Università di Navarra, Pamplona, Spagna 686; Katja Weisel,
Università di Tuebingen, Germania 3198; e Kevin Song, Vancouver General Hospital, Canada 2939), tutti
dimostranti la superiorità di Pom/des rispetto a des a dosaggio elevato in monoterapia, anche tra i pazienti
anziani (Weisel) e tra i pazienti geneticamente ad alto rischio (Dimopoulos). Inoltre, affrontando un problema
molto sentito da tutti i pazienti, uno studio ha dimostrato un miglioramento della qualità della vita con
pom/des rispetto a des a dosaggio elevato (Song).
Una sub-analisi del dott. Xavier Leleu (Università di Nantes, Francia) ha ulteriormente dato risalto alla terapia
con pomalidomide nello studio IFM 2010-02 su pazienti recidivanti/refrattari trattati con pom/des (689). É
stata presa in considerazione una coorte di pazienti ad alto rischio per le caratteristiche genetiche di delezione
17p e/o t(4;14) (689). Dai suoi risultati è emerso che i pazienti con 17p- mostravano una durata
significativamente maggiore della risposta alla terapia con Pom/des rispetto ai pazienti con t(4;14).
Il dott. Giovanni Palladini (Università di Pavia, Italia) ha riferito di uno studio innovativo di pom/des come
trattamento per l'amiloidosi AL recidivante/refrattaria (288), in cui è stato registrato un tasso di risposta
complessivo del 70% (overall response rate, ORR, cioè la percentuale di pazienti che ha risposto almeno con
una diminuzione del 50% nella proteina monoclonale) al regime in un gruppo di pazienti sottoposti a un
pesante pretrattamento.
Il dott. Paul Richardson (Istituto per il cancro Dana-Faber, Boston, Massachusetts) e il dott. Joseph Mikhael
(Clinica Mayo, Scottsdale, Arizona) hanno presentato dati derivanti dalle fasi preliminari di sperimentazioni
cliniche con l'utilizzo di una nuova combinazione di Pomalyst, Velcade e desametasone per il trattamento della
malattia recidivante e refrattaria. É stata individuata una dose massima tollerata (maximum tolerated dose,
MTD) e i tassi di risposta sono risultati alti in tutti i pazienti, inclusi quelli refrattari a Revlimid. É attualmente in
corso un ampio studio randomizzato prospettico di fase III per il confronto di PVD e VD (MM-007).
Un altro innovativo studio clinico statunitense con pomalidomide è quello condotto dal dott. Tomer Mark
(Centro medico Weill-Cornell, New York, New York) con una combinazione nota come “ClaPD”, Biaxin®
(claritromicina), Pomalyst e des. Basato sul medesimo razionale del regime BIRD e ancora in corso, lo studio è
caratterizzato da OS e PFS intermedie doppie rispetto a quelle ottenute nella monoterapia con pom/des.
Kyprolis® (carfilzomib)
La sperimentazione di una nuova terapia combinata che ha creato la maggiore aspettativa durante questo ASH
è stata quella con il regime Kyprolis, Pomalyst e des per i pazienti con malattia recidivante e refrattaria. I
risultati intermedi della fase II dello studio sono stati presentati dal dott. Jatin Shah (Centro per il cancro MD
Anderson, Houston, Texas) (690). Al momento i pazienti arruolati sono 82, tutti pesantemente pretrattati e
refrattari a Revlimid. L'ORR è del 70%, una cifra molto incoraggiante in questa popolazione di pazienti. Se si
contano tutti i pazienti che hanno mostrato una risposta anche minima (cioè il cosiddetto tasso di beneficio
clinico [clinical benefit response, CBR]), il tasso di risposta è dell'83%. Inoltre, le risposte sono durature, con
una mediana di 17,7 mesi. La OS mediana non ha raggiunto i 18 mesi. Questi risultati sono eccezionali e
sgombrano ogni dubbio sul fatto che la terapia con car/pom/des sia una grande aggiunta all'arsenale
antimieloma.
Altre combinazioni di Kyprolis in fase di studio e che stanno producendo risultati eccellenti sono
Kyprolis/talidomide/des, chiamato anche “carthadex”, per i casi di mieloma di nuova diagnosi (Sonneveld,
688); Kyprolis/melfalan/prednisone per pazienti anziani non idonei al trapianto (Moreau, 1933); e “car-BIRD”
(in arrivo una presentazione visiva), cioè Kyprolis con il regime Biaxin/Rev/des nei pazienti con nuova diagnosi
(Mark, 3216). In questa sperimentazione clinica, il farmaco viene somministrato ai pazienti in sequenza:
Kyprolis e des, quindi BIRD e infine Revlimid in terapia estesa fino alla progressione della malattia. É troppo
presto per poter dire se questa sequenza di farmaci sia superiore o inferiore a una combinazione, ma
seguiremo il decorso dei risultati con interesse.
Nuovi agenti non ancora approvati dalla FDA
Anticorpi monoclonali
Tra gli agenti attualmente non ancora approvati per il trattamento del mieloma, quelli più interessanti sono gli
anticorpi monoclonali anti-CD38, daratumumab (noto come “dara”) e SAR650984 (noto, per necessità, con il
nome “sar”). La dott.ssa. Inger Nijhof ha offerto una presentazione orale (277) in cui è stato fornito lo sfondo
preclinico per immunochemioterapia del mieloma con anti-CD38, dimostrando cosa è successo in laboratorio
alle linee cellulari di mieloma quando dara è stato aggiunto a Revlimid o Velcade. La dottoressa con le sue
diapositive ha elegantemente dimostrato come gli effetti di dara + Velcade siano additivi (1 + 1 = 2), mentre
quelli di dara più Revlimid siano sinergici (1 + 1 = 3).
Presentando durante la conferenza i risultati di uno studio di fase I con aumento progressivo della dose di sar
in pazienti con malignità ematologiche recidivanti e refrattarie esprimenti l'anticorpo CD38 (284), il dott.
Joseph Mikhael ha fornito quelle che possono essere definite le informazioni più emozionanti riguardanti un
nuovo farmaco per il trattamento del mieloma. Si è trattato di uno studio con aumento progressivo della dose
in pazienti con una mediana di 6 terapie precedenti. Tutti i pazienti affetti da mieloma erano stati sottoposti a
regime con Revlimid e Velcade e molti avevano già ricevuto Kyprolis e Pomalyst. Questo studio di dosaggio a
singolo agente ha prodotto risposte – inclusa una CR! – perfino a dosaggi molto bassi. Con pochi effetti
collaterali avversi, non è stata riscontrata MTD e neanche una dose di fase II raccomandata (recommended
phase II dose, RP2D). Siamo impazienti di saperne di più su questo farmaco non appena saranno pronte le fasi
successive delle sperimentazioni cliniche.
Un resoconto di uno studio sul primo farmaco basato su un anticorpo monoclonale coniugato (un anticorpo
monoclonale e un agente citotossico integrati in un farmaco) utilizzato nel trattamento dei pazienti affetti da
mieloma ha rappresentato un altro punto forte di ASH. Il dott. Kevin Kelly (Università del Texas, Centro di
scienze sanitarie, San Antonio, Texas) ha presentato la fase IIA dello studio BT062 (poco noto come
indatuximab ravtansine) in combinazione con Rev/des per pazienti con mieloma recidivante e refrattario
(758). Il cinquanta percento dei 12 pazienti trattati era refrattario a Revlimid, ma il dott. Kelly ha riferito
risposte a tutti i livelli di dosaggio nei 9 pazienti con risposta valutabile, inclusi 1 PR, 1 VGPR (very good partial
response, risposta parziale molto buona), 5 PR e 2 pazienti con malattia stabile. Tuttavia, tutti e 9 i pazienti
hanno mostrato CBR.
Inibitore orale del proteosoma MLN9708
MLN9708 o, con il suo nome generico, ixazomib, è l'inibitore del proteosoma in fase più avanzata nelle
sperimentazioni cliniche. Tre personalità nello studio del mieloma, il dott. Paul Richardson (535), il dott. Shaji
Kumar (1944) e il dott. Jatin Shah (1983) hanno tutti presentato studi riguardanti questo nuovo agente. Lo
studio di fase I/II del dott. Richardson riguardava la combinazione di prima linea completamente orale di
MLN9708, Revlimid e desametasone assunta due volte alla settimana per i pazienti con nuova diagnosi idonei
al trapianto. Il settantacinque percento di questi pazienti ha raggiunto la sCR ed è stato rilevato un alto tasso
di negatività MRD mediante analisi citometrica a flusso. Tuttavia, il dott. Richardson ritiene che il tasso elevato
di eventi avversi legato alla somministrazione bisettimanale di MLN9708 debba portare a testare il regime
monosettimanale in altri studi e che il dosaggio bisettimanale debba essere applicato solo a pazienti
selezionati.
Il dott. Kumar ha presentato i risultati di uno studio di fase II a singolo agente con MLN9708 una volta alla
settimana in pazienti con mieloma recidivante non refrattari a Velcade. In mancanza di risposta a 2 cicli di
MLN9708 ad agente singolo è stato aggiunto desametasone. Dei 32 pazienti valutati, venti hanno mostrato
necessità di tale aggiunta. In metà dei pazienti si è riscontrata almeno la risposta minima e tutti i pazienti sono
ancora in trattamento dopo un anno. MLN9708 è ora incluso in sperimentazioni con Cytoxan e desametasone
e anche in sperimentazioni di fase II con Rev/des, sia in pazienti con nuova diagnosi sia in quelli
recidivanti/refrattari. Sentiremo sicuramente ancora parlare di questo nuovo agente orale l'anno prossimo.
KSP inibitore ARRY-520
Tra i numerosi nuovi farmaci per combattere il mieloma dotati di meccanismi d'azione innovativi, ARRY-520
(filanesib) è un astro nascente nel firmamento delle terapie per il mieloma. Il dott. Jonathan Kaufman, per
conto del dott. Sagar Lonial (Clinica Emory, Atlanta, Georgia) è stato uno dei tanti ricercatori che ha presentato
dati derivanti da studi con KSP (proteina del fuso chinesina) inibitore. In uno studio di fase II con ARRY-520
somministrato singolarmente a settimane alterne a pazienti con malattia recidivante/refrattaria, i pazienti
sono stati definiti “triplorefrattari” , vale a dire che non hanno risposto a IMiDs® (farmaci immunomodulatori),
inibitori del proteosoma e desametasone. La presentazione del dott. Kaufman ha dato particolare risalto alla
scoperta secondo cui i pazienti con livelli elevati di AAG (alfa-1 glicoproteina acida, che lega molti farmaci e
alcuni ormoni sierici) non rispondono ad ARRY-520. I pazienti con bassi livelli di AAG, tuttavia, hanno risposto
ad ARRY-520 indipendentemente da una precedente esposizione a tutti i tipi di terapia per il mieloma. La
scoperta di un marcatore sierico che identifica i soggetti non rispondenti ha sollevato dubbi sull'utilizzo di AAG
per definire meglio i pazienti idonei a ricevere filanesib e anche sulle potenziali modalità di riduzione del livello
di AAG come pretrattamento per ricevere il farmaco.
Le relazioni su sperimentazioni preliminari con ARRY-520 in combinazione con altri agenti includevano un
poster del dott. Ajay Chari (Clinica Emory, Atlanta, Georgia) riguardante una sperimentazione di fase I di ARRY520 con Velcade e desametasone nella malattia recidivante/refrattaria (1938) e una presentazione del dott.
Jatin Shah sui risultati di un altro studio di fase I sulla combinazione di ARRY-520 e Kyprolis (1982).
Inibitori HDAC
Molti studi si sono concentrati sull'efficacia e la sicurezza di nuovi inibitori degli istoni deacetilasi (histone
deacetylase, HDAC) ACY-1215, panobinostat e quisinostat. ACY-1215, noto con il suo nome generico
rocilinostat, è un inibitore selettivo HDAC 6 e sembra avere meno effetti collaterali rispetto ai suoi
predecessori, gli inibitori pan-HDAC vorinostat e panobinostat. Il dott. Noopur Raje (Ospedale generale del
Massachusetts, Boston, Massachusetts) ha presentato i risultati intermedi di uno studio di fase II su ACY-1215
e Velcade (759). Il dott. Raje ha indicato che l'inibizione di HDAC 6 non solo è in grado di superare la resistenza
a Velcade, ma agisce anche come killer delle cellule di mieloma. La combinazione non ha rivelato tossicità di
grado 3 o 4 e non è stata raggiunta la dose massima tollerata (MTD). I risultati intermedi sono incoraggianti e
l'espansione della dose andrà avanti. ACY-1215 è incluso anche in uno studio di fase I in combinazione con
Revlimid e des in pazienti con malattia recidivante e refrattaria. I risultati dello studio sono stati riferiti dal
dott. Andrew Yee (Ospedale generale del Massachusetts, Boston, Massachusetts) (3190). In questa fase
preliminare dello sperimentazione le coorti di dosaggio non sono ancora state raggiunte e al momento i
pazienti coinvolti sono 16, il 100% dei quali mostra almeno malattia stabile o condizione migliore.
Il dott. Richardson ha presentato i suoi dati di fase II sulla combinazione di panobinostat e Velcade nel
mieloma recidivante/refrattario. L'ORR era del 35%, con risposte durature. Siamo in attesa dei risultati dello
studio randomizzato di fase III di panobinostat/Velcade/des vs. Velcade/des.
In Francia sono in corso sperimentazioni di fase preliminare su un inibitore HDAC orale. Il prof. Philippe
Moreau (Ospedale universitario di Nantes, Francia) ha presentato i suoi dati sullo studio di fase I di aumento
progressivo della dose di quinostat in combinazione con Velcade e des. La MTD è stata determinata, gli effetti
collaterali sono risultati gestibili e l'ORR ha raggiunto l'88%.
Inibitore selettivo dell'esportazione nucleare (SINE)
KPT330 orale, o selinexor, appartiene a un'interessante nuova classe di farmaci che forzano le proteine di
soppressione del tumore a rimanere nel nucleo delle cellule di mieloma, portando così sia alla morte cellulare
sia a una maggiore sensibilità ad altri farmaci citotossici. Il dott. Shaun Rosebeck (Università di Chicago,
Chicago, Illinois) ha presentato uno studio di laboratorio sugli effetti di KPT330 in monoterapia e in
combinazione con Velcade sulle linee cellulari di mieloma (279). La dott.ssa Christine Chen (Ospedale Princess
Margaret, Toronto, Canada) ha presentato dati su uno studio di fase I di selinexor in pazienti con mieloma
recidivante/refrattario avanzato o macroglobulinemia di Waldenström (1942). L'aumento progressivo della
dose è in corso, ma lo studio ha già fatto rilevare risposte prolungate nei pazienti affetti da mieloma.
Trapianto di cellule staminali
Due studi degni di nota in questa categoria sono quelli della dott.ssa Suzanne Lentzsch (Ospedale universitario
Columbia, New York, New York) (3180) e del prof. Antonio Palumbo (Università di Torino, Italia) (763). Lo
studio della dott.ssa Lentzsch su Rev/des in monoterapia vs. Rev/des con trapianto autologo di cellule
staminali (autologous stem cell transplant, ASCT) è stato ideato per aiutare a rispondere alla domanda
“L'autotrapianto è ancora necessario in un'epoca di terapie innovative?” I suoi dati relativi a una
sperimentazione randomizzata su pazienti con nuova diagnosi hanno dimostrato che queste due opzioni sono
equivalenti. Dopo tre anni di follow-up, l'ORR, la PFS e la OS dei due bracci di studio mostrano gli stessi
risultati. Sarà importante osservare lo sviluppo dei dati sulla sopravvivenza nei prossimi anni, quando saremo
maggiormente in grado di stabilire se l'ASCT è un'inutile vestigia del passato o un'opzione vitale per i pazienti
affetti da mieloma.
Terapia di mantenimento
Senza dubbio, il dibattito più acceso durante le sessioni orali ha avuto luogo dopo l'intervento del dott. Michel
Attal (Ospedale Purpan, Tolosa, Francia), che ha presentato la sua analisi di follow-up della sperimentazione
IFM 2005-02 sulla terapia di mantenimento con Revlimid dopo trapianto di cellule staminali (406). La sua
dimostrazione della sovrapposizione delle curve di sopravvivenza nei pazienti sottoposti e non sottoposti a
terapia di mantenimento con Revlimid e la sua insistenza nell'affermare che i rischi di sviluppare malignità
primarie secondarie (SPM) dopo mantenimento con Revlimid superano i benefici derivanti dal
raddoppiamento della PFS ha scatenato un'orda di medici inferociti verso il microfono, inclusi i dottori Phil
McCarthy (del Gruppo cancro e leucemia B o studio “CALGB”), Sundar Jagannath, Evangelos Terpos, Shaji
Kumar, Meletios Dimopoulos, Gareth Morgan e Paul Richardson, tra gli altri. Questi esperti hanno precisato
che lo studio del Dr. Attal è un'anomalia tra tutte le sperimentazioni di mantenimento.
Quasi a sedare il dibattito, l'oratore successivo, il dott. Preet Paul Singh (Clinica Mayo, Rochester, Minnesota)
ha presentato la sua meta-analisi di quattro sperimentazioni di mantenimento (407), inclusa quella appena
presentata dal dott. Attal. Sebbene non sia ancora in possesso di tutti i dati del quarto studio, il dott. Singh ha
indicato che la terapia di mantenimento punta verso un beneficio per la OS. Il dottore ha rimarcato che i
quattro studi sono eterogenei, che lo stato di rischio elevato dei pazienti non è stato riferito in modo
uniforme, che non esistono dati sulla qualità della vita e sui pazienti trattati con Revlimid come terapia
successiva a recidiva dopo trapianto.
La dott.ssa Francesca Gay (Università di Torino, Italia) ha presentato una sperimentazione randomizzata in cui
tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia di induzione con Rev/des, quindi sono stati randomizzati a
ricevere ASCT o MPR (melfalan, prednisone e Revlimid). Ogni braccio è stato quindi randomizzato a Revlimid
come terapia di mantenimento oppure osservazione. La OS è risultata simile per MPR e ASCT; la terapia di
mantenimento con Revlimid ha significativamente migliorato la PFS e la OS in entrambi i bracci di studio.
La IMF all'ASH 2013
Gli esperti dell'IMWG discutono delle ultime tendenze di trattamento (archivio video)
La serie di conferenze dell'International Myeloma Working Group (IMWG), “Making Sense of Treatment” (dare
un senso al trattamento), è stata trasmessa live il 9 dicembre 2013 durante la Conferenza annuale 2013 della
American Society of Hematology (ASH) tenutasi a New Orleans. Durante il webcast, gli esperti del mieloma,
dott. Brian G.M. Durie (Presidente e Cofondatore della IMF), dott. Joseph Mikhael, dott. Ola Landgren e dott.
Antonio Palumbo hanno affrontato le questioni chiave con cui si trovano a contatto oggi i medici e i pazienti
affetti da mieloma.
L'archivio si trova qui: tinyurl.com/IMWG2013ASH
Interviste web IMF
La IMF mette a disposizione video-interviste con esperti di mieloma durante la conferenza annuale 2013 della
American Society of Hematology (ASH). L'incredibile affluenza di 20.000 professionisti internazionali del
settore sanitario si è tenuta dal 7 al 10 dicembre a New Orleans, Louisiana. Oltre 100 video-interviste IMF con
dibattiti sui più recenti aggiornamenti clinici nella ricerca sul mieloma, sulle terapie e le strategie pratiche.
L'archivio si trova qui: tinyurl.com/IMFinterviews2013ASH.
Assegni di ricerca IMF 2014
La International Myeloma Foundation (IMF) ha presentato gli assegni di ricerca per il 2014 nel corso di una
cerimonia tenutasi durante la 55esima conferenza annuale dell'American Society of Hematology (ASH) nel
dicembre 2013. L'assegnazione dei premi è stata opportunamente preceduta da un ricevimento in cui i pazienti
hanno parlato di cosa significhi vivere con un mieloma. Dopo le toccanti testimonianze dei pazienti, Susie
Novis, Presidente IMF ha presentato il dott. Robert Kyle, che ha introdotto i premi.
Per quasi 20 anni, la IMF ha finanziato promettenti sperimentatori clinici nel campo del mieloma multiplo
(MM) provenienti da tutto il mondo, attraverso donazioni private e derivanti da raccolte di fondi da parte di
membri della IMF. Gli assegni di ricerca senior ammontano a 80.000 dollari. Gli assegni di ricerca junior
ammontano a 50.000 dollari.
Assegni di ricerca senior Brian D. Novis per il 2014
Sono stati assegnati tre assegni di ricerca senior Brian D. Novis per il 2014. I destinatari sono indicati di seguito.
Un assegno senior Brian D. Novis per il 2014 è stato assegnato al dott. Fotis Asimakopoulos (Università del
Wisconsin, Dipartimento di medicina, ematologia e oncologia, Madison, Wisconsin). Lo studio del dott.
Asimakopoulos è intitolato “TPL kinase regulates macrophage-tumor cell interactions in the myeloma niche:
biological and clinical implications” (La TPL chinasi regola le interazioni tra macrofagi e cellule tumorali nella
nicchia del mieloma: implicazioni biologiche e cliniche).
Anche il dott. Roman Hájek (Università di Ostrava, Dipartimento di medicina interna, Ostrava, Repubblica
Ceca) ha ricevuto un assegno di ricerca senior per il 2014. Lo studio del dott. Hajek è intitolato “Dynamics of
microRNA and cell free DNA profiles during multiple myeloma progression” (Dinamica di microRNA e dei profili
di DNA in vitro durante progressione multipla di mieloma)
Un terzo assegno di ricerca senior è stato assegnato al dott. Manoj Pandey (Università di stato della
Pennsylvania, Collegio di medicina, Hershey, Pennsylvania). Lo studio del dott. Pandey è intitolato “Gambogic
acid: a potential therapeutic agent for multiple myeloma and associated bone loss” (Acido gambogico: un
potenziale agente terapeutico per il mieloma multiplo e per la perdita ossea associata)
Assegni di ricerca junior Brian D. Novis per il 2014
Sono stati assegnati sei assegni di ricerca junior Brian D. Novis per il 2014. I destinatari sono indicati di seguito.
La dott.ssa Elke De Bruyne (Università Vrije Brussel, Ematologia e immunologia, Jette, Belgio) ha ricevuto un
assegno per il suo lavoro intitolato “Study of the epigenetic regulation of multiple myeloma cells within the
bone marrow microenvironment” (Studio della regolazione epigenetica delle cellule di mieloma multiplo
all'interno del microambiente del midollo osseo). Questo assegno è stato supportato dall'evento di
beneficenza IMF “Coach Rob’s Benefit Bash and Golf Tournament” (torneo di golf tenutosi presso
l'organizzazione di beneficenza omonima).
Il dott. Sham Mailankody (Istituto nazionale per il cancro, Istituto nazionale per la sanità, Bethesda, Maryland)
ha ricevuto un assegno per il suo studio intitolato “High throughput sequencing of multiple myeloma and its
precursor state, smoldering myeloma” (Sequenziamento ad alta produttività del mieloma multiplo e del suo
stato precursore, mieloma asintomatico). L'assegno del dott. Mailankody è stato supportato dall'evento di
beneficenza IMF “Miles for Myeloma 5K” (miglia per il mieloma, corsa/passeggiata di 5 km), sponsorizzato dal
Philadelphia Multiple Myeloma Networking Group, dal Central New Jersey Support Group e dal Northern New
Jersey Support Group.
Un assegno di ricerca è stato assegnato alla Dr.ssa Laura Oliva (Fondazione Centro San Raffaele, Milano, Italia)
per il suo studio intitolato “Exploiting the stress of amyloidogenic light chain production as a therapeutic
target” (Sfruttamento dello stress produttivo della catena leggera amiloidogenica come target terapeutico).
L'assegno alla dott.ssa Oliva è stato supportato dall'evento di beneficienza “Music Against Myeloma” (musica
contro il mieloma).
Il dott. Bruno Paiva (Fundación para la Investigación Médica Aplicada Clínica, Pamplona, Navarra, Spagna) è
stato insignito di un assegno per il suo studio “Phenotypic and molecular characterization of circulating tumor
cells and minimal residual disease myeloma cells: understanding disease dissemination and chemoresistance”
(Caratterizzazione fenotipica e molecolare delle cellule tumorali circolanti e delle cellule di mieloma della
malattia residua minima: comprendere la disseminazione e la chemioresistenza della malattia). L'assegno al
dott. Paiva è stato supportato da un evento di beneficenza IMF “Miracles for Myeloma 5K” (miracoli per il
mieloma, corsa passeggiata di 5 km), in onore di Sheree Pask e Frank Guarino.
Un assegno di ricerca è stato assegnato al dott. Jinsheng Weng (Centro per il cancro MD Anderson, Houston,
Texas) per il suo studio intitolato “Development of human tumor antigen specific T cells against multiple
myeloma” (Sviluppo di cellule T antigene-specifiche per il tumore umano contro il mieloma multiplo). Lo
studio del dott. Weng è stato supportato dalla raccolta fondi dei membri IMG “J.C. Golf Tournament”.
Al dott. Brian White (Università Washington, St. Louis, Missouri) è stato assegnato un assegno per il suo studio
intitolato “Mechanisms of clonal progression in multiple myeloma” (Meccanismi di progressione clonale nel
mieloma multiplo). Il progetto del dott. White è stato supportato dai membri della raccolta fondi IMF “The
Carolyn Czerkies Charity Golf Outing.”
Premi IMF-Japan per il 2014
Oltre agli assegni di ricerca Brian D. Novis del 2014, sono stati presentati alcuni assegni di ricerca da IMF-Japan
a sperimentatori che lavorano nel campo del mieloma multiplo.
Assegno di ricerca Aki Horinouchi
Questo assegno di ricerca annuale è stato istituito nel 2002 da IMF-Japan in memoria del suo fondatore, Aki
Horinouchi. Quest'anno è stato assegnato al dott. Masahiro Hiasa (Scuola di dottorato dell'università di
Tokushima, Tokushima, Giappone) per il suo studio intitolato “Development of novel anti-myeloma agents
with anabolic actions” (Sviluppo di nuovi agenti anti-mieloma con azioni anaboliche).
Assegni di ricerca speciali IMF-Japan
Il prof. Yoichi Imai (Università medica femminile di Tokyo, Tokyo, Giappone) è stato insignito di un assegno di
ricerca speciale per il suo studio intitolato “Elucidation of calcineurin as a novel oncogene in multiple myeloma
and development of calcineurin-targeted therapy for multiple myeloma” (Identificazione di calcineurina come
nuovo oncogeno nel mieloma multiplo e sviluppo di terapia calcineurina-mirata per il mieloma multiplo).
Anche al dott. Ajay Nooka (Scuola di medicina dell'università Emory, Atlanta, Georgia) è stato assegnato un
assegno di ricerca speciale. MT
SCHEDA DELLA SPERIMENTAZIONE: DENOSUMAB
Identificatore ClinicalTrials.gov: NTC01345019