Emergenze Metaboliche Neonatali
Marco Spada
Clinica Pediatrica
Università di Torino
88° Simposio - Fondazione Arturo Pinna Pintor
“La gestione delle emergenze neonatali in un punto nascita di I° livello”
Torino, 13 Ottobre 2010
Mortalità Infantile (morti/1000 bambini < 12 mesi)
Variazioni periodo 1970 - 2000
30
25
20
15
10
5
0
1970
2000
La medicina moderna
Patologia esogena =
1) patologia infettiva
2) malnutrizione
Patologia endogena =
Malattie cronico-degenerative
Malattie ereditarie del metabolismo
altre malattie
Malattie genetiche:
5000 malattie
malattie ereditarie del metabolismo:
Difetto proteine enzimatiche
Difetto di proteine di trasporto
Difetto di proteine strutturali
500 malattie monogeniche
a) difetto di una substrato
b) accumulo di un substrato
Malattie ereditarie del metabolismo
Classificazione “biochimica”
1) Metabolismo carboidrati
- glicogenosi epatiche
- glicogenosi muscolari
- dif. gluconeogenesi
- galattosemia
- fruttosemia (HFI)
- iperinsulinismi
2) Catabolismo aminoacidi
- PKU (Phe)
- Tirosinemia (Tyr)
- Ciclo dell’urea (NH3)
- Leucinosi (MSUD)
- Acidurie organiche: AMM,AP,AIV
- Omocistinuria (Met)
- Aciduria glutarica I (Lys)
- B12,folati,biotina
3) Metabolismo lipidi
e acidi biliari
- dislipidemie
- difetti sintesi colesterolo
- difetti sintesi acidi biliari
4) Neurotrasmettitori
- GABA
- monoamine (BH4)
5) Met. Energetico Mitocondriale
9) Metalli
- ossidazione piruvato
- Krebs
- fosforilazione ossidativa
- β-ox-acidi grassi
- chetogenesi e chetolisi
6) Malattie lisosomiali
-
sfingolipidosi
mucopolissacaridosi
oligosaccaridosi
glicogeno (maltasi acida)
esteri colesterolo (lipasi acida)
cistinosi
- Metabolismo Rame
10) Acidi nucleici
- Purine
- Pirimidine
11) Eme
- Porfirie
7) Malattie perossisomiali
- BPD e affini
- Iperossaluria (AGT)
8) Difetti Congeniti Glicosilazione
- sindromi CDG
12) Trasporto
-
Cistinuria
LPI
glicosurie
aminoacidurie
Malattie ereditarie del metabolismo
Classificazione “fisiopatologica”
1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse
(patologia organelli cellulari):
- malattie perossisomiali (20)
- malattie lisosomiali (40)
- difetti congeniti di glicosilazione (15)
2) intossicazione (50):
- aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia)
- acidosi organiche (AP,AMM,AIV,biotinidasi)
- difetti del ciclo dell’urea (OTC,..)
- “intolleranze” agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia)
3) difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare:
- glicogenosi
- difetti di gluconeogenesi
-
mitocondrio
difetti
difetti
difetti
difetti
ossidazione piruvato
ciclo di Krebs
catena respiratoria mitocondriale (40)
β-ossidazione acidi grassi (10)
1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse
(patologia organelli cellulari)
Sfingolipidosi
(Malattie lisosomiali)
Malattie ereditarie del metabolismo
Classificazione “fisiopatologica”
1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse
(patologia organelli cellulari):
- malattie perossisomiali (20)
- malattie lisosomiali (40)
- difetti congeniti di glicosilazione (15)
2) intossicazione (50):
- aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia)
- acidosi organiche (AP,AMM,AIV,biotinidasi)
- difetti del ciclo dell’urea (OTC,..)
- “intolleranze” agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia)
3) difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare:
- glicogenosi
- difetti di gluconeogenesi
-
mitocondrio
difetti
difetti
difetti
difetti
ossidazione piruvato
ciclo di Krebs
catena respiratoria mitocondriale (40)
β-ossidazione acidi grassi (10)
2) Intossicazione
Aminoacidopatie/Acidosi organiche
Leucina
Isoleucina
2-chetoisocaproico
2-cheto-3-metilvalerato
2-cheto-isovalerato
isovalerilCoA
2-metilbutirilCoA
isobutirilCoA
3-metilcrotonilCoA
TiglilCoA
metilacrililCoA
3-metilglutaconilCoA
2-metil-3-OH-butirilCoA
3-OH-isobutirilCoa
3-OH-3-metilglutarilCoA
2-metilacetacetilCoa
3-OH-isobutirrato
Valina
Metilmalonil semialdeide
acetoacetato
acetilCoA
propionilCoA
metilmalonilCoA
SuccinilCoA
Malattie ereditarie del metabolismo
Classificazione “fisiopatologica”
1) difetti sintesi o catabolismo molecole complesse
(patologia organelli cellulari):
- malattie perossisomiali (20)
- malattie lisosomiali (40)
- difetti congeniti di glicosilazione (15)
2) intossicazione (50):
- aminoacidopatie (PKU,leucinosi,tirosinemia)
- acidosi organiche (AP,AMM,AIV,biotinidasi)
- difetti del ciclo dell’urea (OTC,..)
- “intolleranze” agli zuccheri (galattosemia,fruttosemia)
3) difetti di sintesi o utilizzo energia cellulare:
- glicogenosi
- difetti di gluconeogenesi
-
mitocondrio
difetti
difetti
difetti
difetti
ossidazione piruvato
ciclo di Krebs
catena respiratoria mitocondriale (40)
β-ossidazione acidi grassi (10)
3) Difetti di sintesi o utilizzo
energia cellulare
CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE Æ
ATP
(fosforilazione ossidativa: 5 complessi enzimatici)
Malattie ereditarie del metabolismo
Attività Centro Malattie Metaboliche
Clinica Pediatrica – Torino
(2010)
- diagnosi e terapia fetale
- screening neonatale
- patologie ad esordio acuto neonatale
- patologie ad esordio acuto in età
pediatrica
- sintomatologia cronica
- sintomi ad esordio in età adulta
> 400 pazienti
Malattie Ereditarie del Metabolismo
ad esordio neonatale
Ruolo fondamentale del neonatologo
Metodo di approccio
1) Definire con precisione la cronologia dei segni clinici di esordio
2) Individuare la presenza o l’assenza di alcune alterazioni biologiche
(segni di laboratorio)
Patologia metabolica ad esordio neonatale
1) Definire con precisione la cronologia dei segni clinici di esordio
a) Malattia ad esordio molto precoce (senza “intervallo libero”):
- segni fetali
- perinatali
- 1° giornata di vita
b) Malattia che esordisce dopo un “intervallo libero” :
-
anamnesi gravidica e perinatale negativa
APGAR nella norma
PN nella norma
primi segni a partire dalla 2°-3° giornata
2) Individuare la presenza o l’assenza di alcune alterazioni biologiche
- acidosi metabolica
- chetosi
- iperammoniemia
- ipoglicemia
- segni di insufficienza epatica
- odore peculiare urine
Malattie Ereditarie del Metabolismo
ad esordio neonatale
Sindromi cliniche
1) Encefalopatia acuta precoce (“convulsioni-ipotonia”)
2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero
3) Sindrome epatica
4) Ipoglicemia
5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo
6) Idrope fetale non-immune
Malattie metaboliche ereditarie ad esordio acuto neonatale
2) Encefalopatia precoce con ipotonia e/o convulsioni
Sindrome ipotonica e/o convulsiva ad esordio precoce.
- spesso assenza di intervallo libero dalla nascita e l’esordio dei primi segni neurologici
- segni di sofferenza fetale e/o perinatale
Senza segni metabolici dell’urgenza:
Con acidosi lattica:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
a)
b)
c)
Malattie perossisomiali
Iperglicinemia non-chetotica (NKH)
Difetto di sulfito ossidasi
Convulsioni piridossina (B6) responsive
Convulsioni acido folinico responsive
Convulsioni piridossalfosfato (PLP) responsive
Difetti di biosintesi amine biogeniche (BH4, TH, AADC)
Difetto di biosintesi della serina
Difetto di creatina
Difetto del trasporto cerebrale del glucosio (GLUT1)
Difetti metabolismo della biotina
Difetti ossidazione piruvato
Mitocondriopatie
Malattie metaboliche ereditarie ad esordio acuto neonatale
2) Encefalopatia precoce con ipotonia e/o convulsioni
Approccio terapeutico in urgenza
- Piridossina (vitamina B6): 100 – 500 mg/die
- Acido folinico: 5 mg/kg/die
- Biotina: 20 mg/die
- Piridossalfosfato (galenico): 50 mg/kg/die
Senza segni metabolici dell’urgenza:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
Malattie perossisomiali
Iperglicinemia non-chetotica (NKH)
Difetto di sulfito ossidasi
Convulsioni piridossina (B6) responsive
Convulsioni acido folinico responsive
Convulsioni piridossalfosfato (PLP) responsive
Difetti di biosintesi amine biogeniche (BH4, TH, AADC)
Difetto di biosintesi della serina
Difetto di creatina
Difetto del trasporto cerebrale del glucosio (GLUT1)
Con acidosi lattica:
a)
b)
c)
Difetti metabolismo della biotina
Difetti ossidazione piruvato
Mitocondriopatie
patologia metabolica ad esordio neonatale
2) Encefalopatia acuta dopo “intervallo libero”
Malattie Ereditarie
del catabolismo proteico
intossicazione endogena
metabolica
- Neonatologo
- pediatra
- internista
Aminoacidopatie
Acidosi organiche
Difetti del ciclo dell’urea
Aminoacidopatie/Acidosi organiche
Leucina
Isoleucina
2-chetoisocaproico
2-cheto-3-metilvalerato
2-cheto-isovalerato
isovalerilCoA
2-metilbutirilCoA
isobutirilCoA
3-metilcrotonilCoA
TiglilCoA
metilacrililCoA
3-metilglutaconilCoA
2-metil-3-OH-butirilCoA
3-OH-isobutirilCoa
3-OH-3-metilglutarilCoA
2-metilacetacetilCoa
3-OH-isobutirrato
Valina
Metilmalonil semialdeide
acetoacetato
acetilCoA
propionilCoA
metilmalonilCoA
SuccinilCoA
Difetti del ciclo dell’urea
N-acetilglutammato
NH3
HCO3
acido orotico
+
2 ATP
carbamilfosfato
2 ADP
L-ornitina
UREA
citrullina
L-arginina
argininosuccinato
patologia metabolica ad esordio neonatale
2) Encefalopatia acuta con intervallo libero da intossicazione metabolica
-
anamnesi perinatale negativa, APGAR e Peso neonatale nella norma
Presenza di un intervallo libero dalla nascita all’esordio dei primi sintomi
primi sintomi dopo le prime 24- 48 ore di vita
intossicazione endogena progressiva da accumulo di metaboliti a monte
di un difetto enzimatico del catabolismo degli aminoacidi
enzimopatie ereditarie
del catabolismo aminoacidico
Dopo intervallo libero
- Sintomi neurologici progressivi e inspiegati:
ittitabilità, letargia, anomalie tono muscolare, coma
- leucinosi
- acidosi organiche
- difetti del ciclo dell’urea
- Sintomi digestivi:
rifiuto dell’alimentazione, vomito
- Possibile odore particolare delle urine
(leucinosi, acidemia isovalerica)
Screening metabolico essenziale
1) emogasanalisi (Æ acidosi metabolica [pH pCO2 HCO3] )
2) Ammoniemia
3) Glicemia
4) AST/ALT
5) INR (Emogeniche)
Urine :
1) Chetoni (strisce reattive)
2) Odore delle urine
patologia metabolica ad esordio acuto
4 sindromi biochimiche
1) - Assenza di segni metabolici dell’urgenza
- Odore particolare dell’urina
(NON acidosi, NON iperammoniemia, modesta chetosi)
2) iperammoniemia isolata
(NON chetosi, NON acidosi)
LEUCINOSI
DIFETTO CICLO DELL’UREA
3) - acidosi metabolica severa
- chetosi
- iperammoniemia
ACIDOSI ORGANICA
4) - acidosi metabolica severa
- chetonuria
DIFETTI DI CHETOLISI
Difetto di NAGS
Difetto di CPS
Difetto di OTC
Citrullinemia (ASS)
Arginosuccinico aciduria (ASL)
Difetto di Arginasi
acidemia propionica (AP)
acidemia metilmalonica (AMM)
acidemia isovalerica (AIV)
difetto multiplo carbossilasi (MCD)
PZ
MALATTIA
AMMONIEMIA
(umol/l
vn < 100)
ACIDOSI
METABOLICA
ODORE
PECULIARE
URINE
OUTCOME
1
leucinosi
normale
no
si
BUONO
2
Acidemia
metilmalonica
300
+++
no
BUONO
(TX FEGATO)
3
Acidemia
metilmalonica
1500
+++
no
BUONO
4
Acidemia isovalerica
1500
+++
si
BUONO
5
Acidemia propionica
322
+++
no
DECEDUTO
(2 anni)
6
Difetto multiplo
carbossilasi
1000
+++
no
BUONO
7
Difetto di chetolisi
normale
+++
no
BUONO
8
citrullinemia
700
no
no
BUONO
9
Difetto di OTC
2000
no
no
DECEDUTO
( 6 giorni)
10
Difetto di CPS
3300
no
no
DECEDUTO
(4 mesi)
11
Difetto di CPS
3150
no
no
BUONO
(TX FEGATO)
Esami metabolici di 2° livello
sempre
- Aminoacidi plasmatici
- Acidi organici urinari
- Acilcarnitine su spot di sangue
Intossicazione metabolica da malattie ereditarie del catabolismo proteico
leucinosi: Æ LEUCINA
Acidosi organiche Æ ACIDO ORGANICO
Iperammoniemie Æ NH3
Terapia
(“controllo” del substrato tossico)
a) Bloccare il catabolismo proteico e riattivare l’anabolismo proteico
b) Favorire l’eliminazione urinaria del composto tossico
c) Tecniche dialitiche: - dialisi peritoneale
- emo(dia)filtrazione continua (VV, AV)
d) Dietoterapia - Reintroduzione progressiva proteine
e) Trapianto di fegato
Terapia
Leucinosi: 1) nutrizione glucolipidica (parenterale/enterale): calorie 100 mg/kg
2) miscela aminoacidi priva dei “ramificati” (enterale)
Acidosi organiche: 1)
2)
3)
4)
5)
nutrizione glucolipidica (calorie 100 mg/kg)
diuresi forzata
L- carnitina ev (100-400 mg/kg/die)
Biotina (20 mg)
B12 (idrossicobalamina – 1 mg)
Iperammoniemie: 1) nutrizione glucolipidica
2) L-arginina ev: bolo = 200-250 mg/kg ev
mantenimento = 200 mg/kg/die
3) Sodio benzoato ev: bolo = 250 mg/kg ev in due ore
mantenimento = 250 mg/kg/die
5) Acido carglumico (carbamilglutammato – 250 mg/kg)
4) Sodio fenilbutirrato
Intossicazione metabolica da malattie ereditarie del catabolismo proteico
leucinosi: Æ LEUCINA
Acidosi organiche Æ ACIDO ORGANICO
Iperammoniemie Æ NH3
Terapia
(“controllo” del substrato tossico)
a) Bloccare il catabolismo proteico e riattivare l’anabolismo proteico
b) Favorire l’eliminazione urinaria del composto tossico
c) Tecniche dialitiche: - dialisi peritoneale
- emo(dia)filtrazione continua (VV, AV)
d) Dietoterapia - Reintroduzione progressiva proteine
e) Trapianto di fegato
The rationale of treatment of inborn errors of metabolism
Enzyme Replacement Therapy (ERT)
Enzyme Enhancement Therapy (EET) (chaperons)
Cofactor/Vitamin Therapy
1) Enzyme level
Gene therapy
Cellular therapy: BMT
HSCT
liver cell transplantation (LCT)
liver transplantation (OLT)
a) Remove a “toxic” substrate
2) Substrate level
Diet
Chelation
Dialysis
Enzyme inhibition
(NTBC, statine, SRT)
b) Add an “useful” substrate
(i.e.: biotin, NT, BH4)
Difetti del ciclo dell’urea
Caso 1: dialisi Æ trapianto di fegato
N-acetilglutammato
NH3
HCO3
acido orotico
+ CPS
carbamilfosfato
2 ATP
2 ADP
L-ornitina
UREA
citrullina
L-arginina
argininosuccinato
Trapianto epatico nei difetti del ciclo dell’urea
Una storia recente
(NovaraÆTorino)
Ammoniemia a 6000 µg/dl in 2° gg
Emodiafiltrazione (peso = 1.800 kg) a 2 gg
Terapia medica, nutrizionale
(monitoraggio intensivo)
un anno
Trapianto di fegato a 1 anno (peso 6 kg)
Diagnosi: difetto di CPS
Therapy of classical AMM/AP (ORGANIC ACIDURIA)
“Substrate level” approach
Diet:
-
AA Catabolism
(Val, Ile, Met, Thr)
low protein
high-energy
enteral feeding
metronidazole
Gut flora
Catabolism
OCFA
Propionyl-CoA
“enzyme level” approach (OLT)
Liver carboxylase
Metylmalonil-CoA
Liver mutase
Succinyl-CoA
Spada M, et al.
Liver transplantation for methylmalonyl-Coa mutase deficiency. J Inherit Metab Dis, 2004
neonatal presentation:
poliuria, lethargia, acidosis at 2 days
- methylmalonyl-CoA mutase deficiency:
enzyme activity < 1 % in fibroblastes
- Genotype: G158V/R467X Æ classic early-onset phenotype
- standard urinary AMM excretion:
5000-7000 mmol/mol Creat.
- parenteral OH-Cobalamin assay:
no urinary MMA excretion modifications
- first year of life : few problems
- since the age of 1 year :
anorexia, vomiting, failure to thrive
frequent and severe poussées of acidosis
several hospital admissions
enteral tube feeding need
- CNS: mild neuromotor delay, normal cerebral RMN at 30 months
- liver transplantation at 3 years
OLT in AMM: Turin experience
- 3 years: OLT (year 2003)
- 8 days in hospital
- at 30 months:
option for OLT
- enteral feeding
(16 Æ 24/24h)
- to optimise general
and nutritional
conditions before
OLT
- waiting list :
6 months
- monotherapy
(tacrolimus)
- no liver
- no systemic
- no metabolic
complications
OLT in a patient with MMA : clinical outcome
(4 year follow-up period)
1)
good metabolic and clinical tolerance during surgery
2)
normal tolerance of catabolism during fasting
3)
normal tolerance of catabolism due to intercurrent infections
4)
increase of protein intake : from 0.8 g/kg/day to 1.5-1.7 g/kg/day
(near normal diet)
5)
stop enteral tube feeding
6)
no metabolic decompensations
7)
no more hospital admissions due to metabolic crisis
8)
enter normal education
9)
significant neuromotor improvement (sport activities)
10) “drastic” changement in quality of life (as reported by parents)
11) normal renal function (at 4 yrs)
Liver transplantation in early-onset metylmalonyl-CoA mutase deficiency
Biochemical outcome: urinary MMA excretions
( 4 year follow-up)
urinary MMA (mmol/mol Creat.)
6000
OLT
5000
4000
3000
2000
1000
0
basal
6h
24h
1 mo
2 yrs
4 yrs
PZ
MALATTIA
AMMONIEMIA
(umol/l
vn < 100)
ACIDOSI
METABOLICA
ODORE
PECULIARE
URINE
OUTCOME
1
leucinosi
normale
no
si
BUONO
2
Acidemia
metilmalonica
300
+++
no
BUONO
(TX FEGATO)
3
Acidemia
metilmalonica
1500
+++
no
BUONO
4
Acidemia isovalerica
1500
+++
si
BUONO
5
Acidemia propionica
322
+++
no
DECEDUTO
(2 anni)
6
Difetto multiplo
carbossilasi
1000
+++
no
BUONO
7
Difetto di chetolisi
normale
+++
no
BUONO
8
citrullinemia
700
no
no
BUONO
9
Difetto di OTC
2000
no
no
DECEDUTO
( 6 giorni)
10
Difetto di CPS
3300
no
no
DECEDUTO
(4 mesi)
11
Difetto di CPS
3150
no
no
BUONO
(TX FEGATO)
Malattie Ereditarie del Metabolismo
ad esordio neonatale
Sindromi cliniche
1) Encefalopatia acuta precoce (“convulsioni-ipotonia”)
2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero
3) Sindrome epatica
4) Ipoglicemia
5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo
6) Idrope fetale non-immune
patologia metabolica ad esordio neonatale
3) Sindrome epatica neonatale
Clinica: ittero a bilirubina mista, segni di citolisi epatica, deficit coagulativo,
ipoglicemia, segni emorragici, epatosplenomegalia, ascite, edemi
Epatopatia isolata
-
galattosemia
tirosinemia di tipo I
difetti di beta-ossidazione acidi grassi
emocromatosi neonatale
mitocondriopatia epato-specifica
difetti di biosintesi degli acidi biliari
Epatopatia ed encefalopatia precoce
-
malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC)
malattie perossisomiali
difetti congeniti di glicosilazione (CDG)
mitocondriopatie
latosterolosi (difetto biosintesi colesterolo)
Tirosinemia epato-renale
fenilalanina
- 1964: dieta
tirosina
- 1978: trapianto epatico
- 1992: inibizione enzimatica
NTBC
OH-fenilpiruvato
Diossigenasi
omogentisato
δ-ALA
MAA
PBG
SA
epatopatia
FAA
porfobilinogeno
FAAH
Eme
Malattie Ereditarie del Metabolismo
ad esordio neonatale
Sindromi cliniche
1) Encefalopatia acuta precoce (“convulsioni-ipotonia”)
2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero
3) Sindrome epatica
4) Ipoglicemia
5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo
6) Idrope fetale non-immune
Metabolismo energetico
Substrati energetici: glucosio
acidi grassi
corpi chetonici
a) prevalentemente glicolitici : SNC (+chetoni)
tessuti
b) esclusivamente glicolitici: eritrociti
globuli bianchi
midollo osseo
pelle
retina
mucosa intestinale
midollare surrene
c) met. energetico “misto” (glucosio+acidi grassi): cuore
muscolo
fegato
corteccia surrene
Metabolismo energetico
Ruolo metabolico del glucosio : 1) biosintesi
2) substrato energetico fondamentale
Glucosio
1 mole di glucosio
Piruvato
Krebs
Catena respiratoria Æ fosforilazione ossidativa
38 moli di ATP
CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE
(fosforilazione ossidativa: 5 complessi enzimatici Æ
ATP)
Metabolismo energetico
Produzione endogena (epatica) di glucosio :
Neonato, lattante = 5-7 mg/kg/min
Adulto = 2-3 mg/kg/min
Variazione massa cerebrale
massa muscolare
corretta produzione endogena di glucosio:
Integrità
a) quattro sistemi metabolici: 1) glicogenolisi epatica
2) gluconeogenesi epatica
3) lipolisi tessuto adiposo
4) chetogenesi epatica
b) controllo ormonale sui sistemi metabolici
c) epatica globale
Controllo ormonale della produzione endogena di glucosio
glicogenolisi
epatica
gluconeogenesi
epatica
lipolisi
tessuto adiposo
chetogenesi
epatica
insulina
inibisce
inibisce
inibisce
inibisce
glucagone
stimola
cortisolo
stimola
stimola
GH
adrenalina
stimola
stimola
stimola
stimola
stimola
Patologia metabolica ad esordio precoce
4) Ipoglicemia del neonato e del lattante
a) Definizione:
Sindrome biologica : glicemia < 40 mg/dl
Sindrome clinica: convulsioni, tremori, irritabilità
b) Approccio fisiopatologico all’ipoglicemia:
A) Cause metaboliche : enzimopatia ?
B) Cause endocrinologiche: difetto o eccesso risposta ormonale ?
C) Cause epatiche: insufficienza epatocellulare ?
Nosologia delle ipoglicemie
a) difetti di glicogenolisi : . amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3)
. fosforilasi epatica (GSD 6)
. fosforilasi chinasi (GSD 9)
. glicogeno-sintetasi (GSD 0)
malattie ereditarie
del metabolismo
b) difetti di gluconeogenesi: . glucosio-6-fosfatasi (GSD1a)
. glucosio-6-fosfatasi translocasi (GSD1b)
. fruttosio-1,6-difosfatasi
. piruvato carbossilasi
c) difetti β-ox-acidi grassi
d) difetti di chetogenesi
endocrinopatie
epatopatie
a)
b)
c)
d)
e)
f)
a)
b)
c)
panipopitutarismo
difetto isolato di GH
difetto di cortisolo da patologia surrenalica
iperinsulinismo
Difetto di glucagone
Difetto di adrenalina
malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemia
cause tossiche
cause infettive
Approccio clinico-diagnostico all’ipoglicemia
approccio clinico
1) evidenza biologica dell’ipoglicemia
(esiste l’ipoglicemia ??)
2) cronologia dell’ipoglicemia:
- orario fisso:
postprandiale
digiuno breve, medio, prolungato
- “anarchica”
3) risposta al glucagone (im/ev): 0.5-1 mg
4) presenza/assenza di epatomegalia significativa
5) presenza/assenza di insufficienza epatica (INR)
6) valutazione quantità di glucosio da infondere
(mg/kg/min) per correggere l’ipoglicemia
laboratorio
1) In occasione della ipoglicemia
-β-OH-but (chetoni)
- FFA
- lattato
- acilcarnitine
-
GH
cortisolo
ACTH
insulina
2) Test del digiuno
Malattie Ereditarie del Metabolismo
ad esordio neonatale
Sindromi cliniche
1) Encefalopatia acuta precoce (“convulsioni-ipotonia”)
2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero
3) Sindrome epatica
4) Ipoglicemia
5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo
6) Idrope fetale non-immune
“ un caso molto particolare”
Ore 19h00 di un venerdì pomeriggio
Lattante di 6 mesi con distress respiratorio acuto e crisi convulsive
in sala d’aspetto del DEA
Intubazione e trasferimento in Rianimazione
Giovedì sera
lattante di 6 mesi con TC Æ 38°3
Assume Tachipirina Æ sfebbramento
La madre riferisce che il bimbo è un pò “lamentoso”
Venerdì
- Ore 10h00:
Portato DEA per febbricola persistente e bimbo sempre un po’ lamentoso
Triage: Bianco
EO: “paziente vigile, orientato; Tc: 36°0. AR: MV fisiologico; organi ipocondriaci nei limiti
Faringe iperemico, iperemia timpanica bilaterale Æ flogosi alte vie
- Ore 12h00: episodio di vomito alimentare in sala d’attesa : Æ Peridon supp.
- Ore 16h00 : Improvvisamente Æ pallore, difficoltà respiratoria, Pdc
Æ arresto respiratorio; manovre rianimatorie Æ Crisi convulsiva generalizzata
Æ arrivo del rianimatore Æ intubazione, puntura intraossea per terapia d’urgenza
- Ore 19h45 : trasferimento OIRM (Rianimazione)
Esami in DEA
- Accesso femorale dx :
- EGA : pH 7.54; pCO2 : 22, Na: 129, HCO3: 18.8
- glicemia: 30 mg/dl
- TAC encefalo : non significativa
Arrivo in Rianimazione all’OIRM
Ore 20h15
EO:
soporoso
Retrae allo stimolo doloroso
Fegato a 3 cm dall’arco
Ore 23h15 : si estuba
Arrivo in Rianimazione all’OIRM
Ore 20h15
DATA
26/02
h20.00
27/02
h0.00
WBC
14.44
15.56
N%
70.5
70.2
L%
22.2
24.1
M%
7.2
5.6
RBC
3.45
3.82
Hb
7.8
8.8
Ht
23.7
26.2
MCV
68.7
68.6
PLTS
277
280
PCR
5.8
7.6
Arrivo in Rianimazione all’OIRM
Ore 20h15
TAC encefalo : nella norma (in acuzie)
RMN cerebrale: nella norma (dopo 3 gg)
EEG : “quadro di sofferenza cerebrale diffusa”
Non chiari segni irritativi, non asimmetrie
ECG: nella norma
Ecocardio: nella norma
Arrivo in Rianimazione all’OIRM
Ore 20h15
Chimica generale
DATA
26/02
h20.00
27/02
h0.00
Glicemia
54
78
Creatinina
0.3
0.32
AST
490
487
ALT
167
190
GGT
29
34
Ammonio
150
137
Na/K
135/4
134/5
Ca/P
3.64/4.5
4.12/4.4
Mg/Cl
1.74/108
1.96/105
Arrivo in Rianimazione all’OIRM
Ore 20h15
Esami “metabolici”
1) EGA: pH: 7.30; pC02: 29.6; HCO3: 16 mmol/l ; anion gap: 11
2) Ammonio: 150 ug/dl (vn < 125 )
3) Glicemia: 55 mg/dl
Arrivo in Rianimazione all’OIRM
Ore 20h15
emogeniche
DATA
26/02
h20.00
Bilirubina tot
0.86
Bilirub dir
0.46
Prot tot
4.13
Albumina
2.69
AST/ALT
490/167
PT
INR
PTT
Fibrinogeno
ATIII
DDimero
25
2.85
82.2
79
33
2.55
Rianimazione/ OIRM
Quale direzione ???????
1) Consulenza infettivologica : DD sepsi/encefalite
2) Consulenza epatologica Æ OLT (timing, indicazione)
3) Consulenza metabolica: paziente “particolare” “metabolico”
evoluzione
26/02
h20.00
27/02
h0.00
Bilirubina tot
0.86
0.97
0.66
Bilirub dir
0.46
0.57
0.29
Prot tot
4.13
4.71
3.97
Albumina
2.69
3.03
2.4
490/167
487/190
PT
25
29
30
38
40
58
128
INR
2.85
2.55
2.5
2.03
1.93
1.37
0.83
PTT
82.2
80.3
77
72.7
71.8
39.4
24.2
Fibrinogeno
79
76
73
81
89
89
ATIII
33
33
34
90
61
55
DDimero
2.55
2.26
1.35
0.73
AST/ALT
27/02
h6.00
27/02
h16.00
359/171 242/143
28/02
h7.00
12/03
DATA
153/129
01/03
142/138 108/130
0.58
125
Arrivo in Rianimazione all’OIRM
DATA
26/02
h20.00
Bilirubina tot
0.86
Bilirub dir
0.46
Prot tot
4.13
Albumina
2.69
AST/ALT
490/167
PT
INR
PTT
Fibrinogeno
ATIII
DDimero
25
2.85
82.2
79
33
2.55
biologia
1) Insufficienza Epatica severa
2) Citolisi epatica moderata
3) Non iperbilirubinemia
clinica
1) Encefalopatia acuta “transitoria”
2) Non segni focali
3) Epatomegalia Æ segni “epatici”
Rianimazione all’OIRM
biologia
1) Insufficienza Epatica severa
2) Citolisi epatica moderata
3) Non iperbilirubinemia
Sindrome di Reye
clinica
1) Encefalopatia acuta “transitoria”
2) Non segni focali
3) Epatomegalia Æ segni “epatici”
Sindrome di Reye
“disfunzione acuta mitocondriale”
Vomito Æ encefalopatia acuta (ICP, convulsioni)
Epatopatia acuta con steatosi microvescicolare
Cause virali (+/-salicilati)
-Influenza B
-Adenovirus (7)
-Varicella
Cause tossiche
-Bacillus cereus Æ tossina
- Valproato
- Cloramfenicolo
-Analoghi nucleosidi
Cause endogene-metaboliche
- Difetti beta-ossidazione acidi grassi
- difetti di fosforilazione ossidativa
- difetti ciclo dell’urea
Sindrome di Reye
“disfunzione acuta mitocondriale”
Vomito Æ encefalopatia acuta (ICP, convulsioni)
Epatopatia acuta con steatosi microvescicolare
Cause endogene-metaboliche
Analisi acilcarnitine su spot di sangue
- Difetti beta-ossidazione acidi grassi
- difetti di fosforilazione ossidativa
- difetti ciclo dell’urea
Profilo diagnostico per :
Difetto di TFP/LCHAD
(C16 OH, C18 OH)
Difetto beta-ossidazione acidi grassi a catena lunga
Analisi acilcarnitine su spot di sangue
Profilo diagnostico per :
Difetto di TFP/LCHAD
(C16 OH, C18 OH)
Difetto beta-ossidazione acidi grassi a catena lunga
Malattie Ereditarie del Metabolismo
ad esordio neonatale
Sindromi cliniche
1) Encefalopatia acuta precoce (“convulsioni-ipotonia”)
2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero
3) Sindrome epatica
4) Ipoglicemia
5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo
6) Idrope fetale non-immune
patologia metabolica ad esordio neonatale
5) Cardiomiopatia del neonato e del lattante
- glicogenosi II (m. di Pompe)
- difetto di carnitina
- difetti β-ossidazione acidi grassi
- malattie mitocondriali
- difetti di glicosilazione delle proteine (CDG)
-Sofia, 5 mesi
- tosse da 10 gg
- si alimenta meno del solito
- claritromicina…., aerosol…., lavaggi nasali…..
- una sera in DEA
Malattia di POMPE
(glicogenosi II)
Malattia genetica autosomica recessiva
difetto dell’enzima lisosomiale
α-glucosidasi acida (maltasi acida)
accumulo progressivo tissutale di glicogeno
a prevalente espressione cardio-muscolare
Organi bersaglio:
cuore, muscolo scheletrico, muscolo liscio
La Malattia di Pompe
(Glicogenosi II)
Popolazioni a rischio
- ipotonia del neonato e del lattante
- cardiomiopatia ipetrofica del neonato e del lattante
- cardiomiopatia ipertrofica e ipotonia del lattante
- miopatia ad esordio clinico variabile (bambino Æ adulto)
- iperCPKemia isolata
Terapia “urgente” con enzima ricombinante
Malattie Ereditarie del Metabolismo
ad esordio neonatale
Sindromi cliniche
1) Encefalopatia acuta precoce (“convulsioni-ipotonia”)
2) Encefalopatia acuta dopo intervallo libero
3) Sindrome epatica
4) Ipoglicemia
5) Cardiomiopatia e turbe del ritmo
6) Idrope fetale non-immune
patologia metabolica ad esordio neonatale
6) Idrope fetale non-immune
1) Cause ematologiche Æ anemia severa
2) Cardiopatie congenite
3) Malattie lisosomiali (patologia da accumulo):
-
gangliosidosi GM1
Gaucher II
sialidosi
NPC
Biopsia cutanea (Æ fibroblasti)
Patologia metabolica ad esordio neonatale
La diagnosi di laboratorio
Screening metabolico essenziale
dell’urgenza
1) emogasanalisi (Æ acidosi metabolica [pH pCO2 HCO3] )
2) Ammoniemia
3) Glicemia
4) AST/ALT
5) INR (Emogeniche)
Urine :
1) Chetoni (strisce reattive)
2) Odore delle urine
patologia metabolica ad esordio neonatale
Diagnosi di laboratorio: 1° livello
“ cose pratiche in urgenza “
- sierare e conservare 1-2 cc di plasma congelato
- congelare urine
- spot di sangue su carta bibula (cartina Guthrie)
- biopsia di cute /biopsia muscolo/biopsia fegato
patologia metabolica ad esordio neonatale
Diagnosi di laboratorio: 2° livello
“sempre”
- Aminoacidi plasmatici
- Acidi organici urinari
- Acilcarnitine su spot di sangue
- galattosio su spot di sangue Æ epatopatia
- succinilacetone/δ-aminolevulinico urinario Æ epatopatia
“contesto clinico”
-
VLCFA + pipecolico plasma Æ ipotonia/convulsioni
glicina nel LCR Æ ipotonia/convulsioni
neurotrasmettitori nel LCR Æ ipotonia/convulsioni
lattato nel LCR Æ ipotonia/convulsioni
- acido orotico urinario Æ iperammoniemia
Piemonte –Valle d’Aosta : area di 4.500.000 abitanti
40.000 neonati/anno
4 quadranti
patologie neonatali di 3° livello
NOVARA
(5000)
TORINO
(25000)
CUNEO
ALESSANDRIA
(5000)
(5000)
Piemonte –Valle d’Aosta : area di 4.500.000 abitanti
40.000 neonati/anno
TORINO
- Azienda Ospedaliera Materno Infantile OIRM-S.Anna
- Azienda Ospedaliero-Universitaria “Molinette”
- 10000 nascite “inborn” (2 terapie intensive neonatali)
- Nefrologia pediatrica Æ dialisi CVVHD nel neonato
- Terapia intensiva Pediatrica (con terapia intensiva neonatale)
- Centro Screening Neonatali ( 400.000 test/anno)
- Laboratorio Biochimica Metabolica (esami 2° livello)
- SS Malattie Metaboliche
- Trapianto di Fegato “precoce”