Breve Relazione
International Myeloma Foundation
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©
2011, International Myeloma Foundation
della malattia e
delle opzioni terapeutiche
Mieloma Multiplo
Tumore del midollo osseo
International Myeloma Foundation
A cura di Brian G.M. Durie, MD
Edizione 2011/2012
TABELLA DEI CONTENUTI
INTRODUZIONE 4
COS’È IL MIELOMA 4
PRODUZIONE DELLA PROTEINA MONOCLONALE
5
NOTE STORICHE
7
EPIDEMIOLOGIA 12
PATOFISIOLOGIA 13
MALATTIA DELL’OSSO
14
ANEMIA
14
DISFUNZIONE RENALE
15
DISFUNZIONE DEGLI ALTRI ORGANI
15
TIPI DI MIELOMA
16
SINTOMI CLINICI
16
STADIAZIONE E FATTORI PROGNOSTICI 17
DEFINIZIONE DELLA RISPOSTA CLINICA
19
TRATTAMENTI
20
Trattamento sistemico anti-mieloma
23
Trapianto 29
Radioterapia 33
Terapia di mantenimento 34
Terapia di supporto 35
Gestione della malattia recidivante o refrattaria 37
Nuovi ed emergenti trattamenti 39
REFERENZE 39
3
INTRODUZIONE
PRODUZIONE DELLA PROTEINA MONOCLONALE
La presente relazione sul mieloma redatta dall’IMF è una descrizione delle
opzioni terapeutiche riguardante la patofisiologia, le caratteristiche cliniche e
le opzioni terapeutiche. Ci auguriamo che queste informazioni possano essere
utili sia per i medici che per i pazienti.
DA PARTE DELLE CELLULE DEL MIELOMA
COS’È IL MIELOMA
Il mieloma è un tumore delle plasmacellule del midollo osseo. Mieloma è
sinonimo di mieloma multiplo e di mieloma plasmacellulare. Le plasmacellule maligne (vedere Figura 1) o cellule del mieloma, si accumulano nel
midollo osseo. Caratteristico del Mieloma è l’accumulo eccessivo di plasmacellule nel midollo osseo che causa:
•l’alterazione del normale funzionamento del midollo osseo con conseguente anemia e/o basso livello di globuli bianchi o piastrine.
•distruzione ed invasione dell’osso che circonda la cavità del midollo
osseo
•produzione e rilascio della proteina monoclonale (Proteina M) nel sangue
e/o nelle urine da parte delle cellule del mieloma
•riduzione della normale funzione immunitaria, con conseguente riduzione dei livelli normali delle immunoglobuline e aumento della predisposizione alle infezioni.. Il verificarsi di infezioni è tanto più probabile
quanto più basso è il numero di globuli bianchi presenti nel sangue.
I Plasmocitomi sono “tumori” localizzati costituiti da plasmacellule, che possono crescere all’interno dell’osso (intramidollari) o fuori dall’osso (extramidollari o del tessuto molle). La condizione di plasmocitomi multipli dentro o
fuori dall’osso, è comunque definita mieloma multiplo.
FIGURA 1: Cellule Del Mieloma
La proprietà caratteristica delle cellule del mieloma è la produzione e il
rilascio (o secrezione) di proteine monoclonali nel sangue e/o nelle urine. La
quantità di proteine monoclonali prodotta dalle cellule del mieloma varia
considerevolmente da paziente a paziente. Nel valutare il tipo di mieloma,
è molto importante sapere se il clone mielomatoso produce o meno la componente monoclonale. Una volta conosciuto il rapporto tra il livello della
proteina e lo stato del mieloma nel midollo osseo, è possibile interpretare
e capire la relazione tra un particolare livello di proteina e la proliferazione
tumorale. La proteina monoclonale è anche chiamata Proteina-M, componente-M, proteina del mieloma, paraproteina, o picco monoclonale. La proteina
monoclonale è definita picco a causa del modo in cui si presenta nel quadro
elettroforetico, una tecnica di laboratorio usata per separare ed identificare le
proteine. (vedere Figura 2).
FIGURA 2: Picco Monoclonale
Cellule mielomatose stanno generando la proteina-M
La proteina monoclonale è un’immunoglobulina o una componente/frammento di un immunoglobulina. La figura 3 illustra la struttura di una normale molecola di immunoglobulina.. Nelle cellule del mieloma, una o più
mutazioni sono state riscontrate nei geni responsabili della produzione delle
immunoglobuline. Tuttavia, le proteine del mieloma hanno una sequenza
aminoacida e una struttura proteica anormale. Solitamente, la funzione
immunitaria delle immunoglobuline è persa e la struttura tridimensionale
della molecola potrebbe essere anormale.
L’aumento della produzione di immunoglobuline alternate può avere un
certo numero di consequenze, quali :
•La proteina M in eccesso che si accumula nel sangue e nelle urine è
espulsa nelle urine come picco monoclonale.
•Le molecole monoclonali anormali possono aderire a qualsiasi tipo di
tessuto come, ad esempio, le cellule del sangue, vasi sanguigni, e altre
componenti del sangue. Ciò può ridurre il flusso sanguigno e la circolazione, causando la sindrome dell’iperviscosità (discussa in basso).
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FIGURA 3: Struttura Della Molecola Immunoglobulina
2.Malattia da deposito delle catene leggere – Le catene leggere si depositano accidentalmente, specialmente nei piccoli vasi sanguigni degli occhi
e dei reni.
3. Malattia da depositi di immunoglobuline monoclonali – C’è anche la
possibilità di depositi che includono frammenti sia di catene pesanti che
di catene leggere.
Importante è anche notare che i prelievi di sangue routinari possono dare
risulati molto strani a causa della viscosità o iperviscosità analizzati con
metodiche automatiche oppure possono interferire con le relazioni chimiche.
NOTE STORICHE
•Approssimativamente nel 30% dei casi, le catene leggere vengono
prodotte in eccesso rispetto a quelle necessarie per la combinazione con
le catene pesanti per formare un’unica molecola. Queste catene leggere
in eccesso sono chiamate proteine di Bence Jones (vedi la sezione Note
Storiche). Le proteine libere di Bence Jones hanno un peso molecolare di
22.000 daltoni e sono abbastanza piccole da riuscire a passare facilmente
nelle urine.
•Le proteine monoclonali anormali possono provocare altri effetti
quali:
•legarsi ai normali fattori della coagulazione con conseguente aumento
della tendenza al sanguinamento oppure favorendo la formazione di
coaguli di sangue e flebiti.
•legarsi ad ormoni od elementi circolanti con conseguenti disfunzioni
ormonali e metaboliche.
•Le proteine libere di Bence Jones possono anche aderire a qualsiasi altro
tessuto (come fa la stessa molecola immunoglobulina). In questo caso il
risultato finale può essere duplice:
1.Amiloidosi – Tipo di malattia in cui le catene leggere di Bence Jones si
legano in modo simmetrico e si depositano in tessuti tra cui rene, nervi e
tessuto del cuore.
FIGURA 4: Fasi Della Malattia
Il dott. Henry Bence Jones fu il primo a studiare una strana proteina contenuta
nelle urine di un paziente affetto da mieloma. Ciò che stimolò l’attenzione del
Dott. Bence Jones fu una proteina delle urine che si dissolse in fase di ebollizione,
ma che precipitò nuovamente nella fase di raffreddamento; questo portò a chiamare tali catene leggere “proteine di Bence Jones”. Si dimostrò che il paziente
avesse una strana malattia che noi oggi definiamo mieloma. Quello che segue
è una breve relazione riguardante i progressi nella ricerca e nel trattamento del
mieloma multiplo e delle malattie correlate da quel periodo in avanti.
1844 -1850 La descrizione del primo caso si riferiva alla malleabilità e alla fragilità
dell’osso (ossa morbide e fragili). Il primo paziente, Thomas Alexander
McBean, fu diagnosticato nel 1845 dal Dott. William Macintyre, uno
specialista di Londra. Lo strano problema che egli scoprì fu prima studiato dal Dott. Bence Jones, che pubblicò le sue ricerche nel 1848. Nel
1846, il chirurgo John Dalrymple, notò e pubblicò scritti che indicavano
come le ossa malate contenessero cellule che successivamente vennero
definite plasmacellule. Il Dott. Macintyre pubblicò tutti i dettagli
del caso di mieloma di Bence Jones nel 1850. Da notare è che il Dott.
Samuel Solly pubblicò un caso simile di mieloma (Sarah Newbury) nel
1844, ma senza alcuno studio dettagliato sulle urine.
1873
Rustizky introdusse il termine “mieloma multiplo” per definire la presenza di lesioni osteolitiche dell’osso.
1889
Otto Kahler pubblicò una descrizione clinica dettagliata del mieloma
multiplo chiamata “Kahler’s disease.”
1890
Ramon y Cajal fornì la prima descrizione microscopica delle plasmacellule.
1900
1903
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Wright scoprì che le cellule del mieloma multiplo sono plasmacellule.
Weber notò che le lesioni osteolitiche potevano essere individuate ai
raggi X.
1909 Weber suggerì che le plasmacellule nel midollo osseo sono responsabili
della distruzione dell’osso.
1930s Diagnosticare il mieloma rimase un compito difficile fino al 1930,
quando gli aspirati midollari furono praticati per la prima volta ad
ampia scala. Lo sviluppo dell’ultracentrifuga e dell’elettroforesi delle
proteine del siero e delle urine migliorò sia la selezione (screening) che
la diagnosi.
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1953
1956
1958
1961 1962
1964
1969
1975 1976-1992 1979-1980 1982 1983 1984 1984-1986 1986-1996
1996 8
L’immunoelettroforesi fu introdotta per permettere l’identificazione
precisa delle proteine monoclonali del mieloma. L’immunofissazione
fu introdotta come un metodo più efficace.
Korngold e Lipari notarono come le proteine di Bence Jones (BJ) corrispondessero alle normali gammaglobuline sieriche così come a quelle
anormali. In loro onore, i due tipi di proteine di Bence Jones furono
chiamati kappa (k), e lambda (λ o L).
Scoperta del sarcolysine nell’USSR. Da ciò derivò il Melphalan
(Alkeran). Per la prima volta fu reso possibile il trattamento.
Waldenström sottolineò l’importanza della distinzione tra gammmopatia monoclonale o policlonale. Egli associò le proteine monoclonali IgM
con la macroglobulinemia, quale forma distinta dal mieloma.
Prima relazione di Bergsagel sul trattamento con Melphalan (Alkeran)
come terapia efficace sul mieloma.
Prima relazione di Korst sul trattamento con ciclofosfamide (Citoxan)
con risultati positivi sul mieloma. I risultati ottenuti con l’utilizzo di
ciclofosfamide risultarono simili a quelli del Melphalan.
Alexanian scoprì la superiorità del Melphalan e del Prednisone rispetto all’uso del solo Melphalan.
Introduzione del sistema di stadiazione del mieloma introdotto da
Durie/Salmon secondo il quale i pazienti vengono classificati in base ai
differenti stadi (I, II, III, A o B) della malattia per ottenere benefici dalla
chemioterapia.
Varie combinazioni degli agenti chemioterapici testati, compreso il
regime M2 (VBMCP), VMCP-VBAP ed ABCM, con evidenze di superiorità rispetto alla terapia con MP. Tuttavia, nel 1992, una meta-analisi
comparativa (Gregory) dimostrò risultati equivalenti per tutte le combinazioni.
Labeling index (analisi del fattore di crescita) fu inizialmente introdotta come test per il mieloma e per le malattie correlate. Fu identificata la
fase stabile di remissione o di plateau del mieloma, in cui la frazione di
crescita (LI%) delle plasmacellule residue del midollo osseo era dello
0%.
Introduzione del doppio trapianto autologo nel trattamento del mieloma da Fefer e Osserman.
Primo utilizzo della β2 microglobulina come fattore prognostico
(Bataille, Child, e Durie).
Barlogie e Alexanian introducono la chemioterapia VAD.
Prime relazioni sul trapianto allogenico nel mieloma multiplo da parte
di vari ricercatori.
Ampio numero di studi riguardanti il trapianto autologo di midollo o
di cellule staminali come terapia nel mieloma. Furono introdotti sia il
singolo (McElwain) che il doppio trapianto (Barlogie) .
• Primo studio randomizzato indicante i possibili benefici delle terapia
ad alte dosi con trapianto di midollo osseo rispetto alla chemioterapia
standard (Attal).
• Studio randomizzato di bifosfonati (Aredia®) nei confronti del placebo che mostra una riduzione degli eventi scheletrici (osteolisi).
1997 1998
1999
2000
2001
2002
Evidenza che i virus possono essere coinvolti nel mieloma in evoluzione. Il mieloma è molto comune nei pazienti con HIV ed epatite C.
L’Herpes virus 8 (HHV-8) è ricercato nelle cellule dentritiche del
mieloma ritrovato nel sangue RNA con specificità per il virus sul “cancro correlato” nella scimmia.
• Continue ricerche sul ruolo della chemioterapia ad alte dosi seguita
da trapianto autologo o allogenico. Incerta rimane l’entità del beneficio
ottenuto. Il trapianto come prima linea di trattamento ha dimostrato di
aver prodotto risultati simili quando eseguito in prima recidiva.
• La delezione del cromosoma 13 non è risultato un importante fattore
prognostico per il trapianto così come per la altre terapie.
• Nuovi studi confermano che il prednisone è utile come terapia di
mantenimento nel prolungare della remissione. Anche l’Interferon
Alpha ha dimostrato di poter prolungare la remissione di malattia.
• La Talidomide si è dimostrata un efficace terapia anti-mieloma in
pazienti con malattia recidiva e/o refrattaria.
• Il trapianto allogenico a bassa intensità di condizionamento (mini
allo) rappresenta un approccio meno tossico con un effetto di graft
verso mieloma.
• Studi francesi randomizzati hanno dimostrato che il doppio trapianto autologo non ha risultati migliori rispetto al singolo trapianto.
• Studi con follow up a lungo termine dimostrano che il trattamento
continuato con Aredia per 2 anni è utile.
Emergono nuovi approcci terapeutici promettenti nella terapia del
mieloma. Nuove sperimentazioni cliniche includono gli analoghi della
Talidomide (es.Revlimid® e Actimid™), analoghi dell’adriamicina con
azione a lunga durata di (es. doxorubiciba peghilata o Doxil®), arsenico
triossido (Trisenox®), agenti anti-angiogenesi (es. inibitore tyrosinchianasi di VEGF), agenti che bloccano l’adesione delle cellule, betatine e
inibitori del proteasoma (es. VELCADE®).
• Nuovi sistemi di classificazione per il mieloma e le malattie correlate
(vedere Tabella 4 in basso).
• Nuovi fattori prognostici o sistemi di stadiazione proposti:
• SWOG (Southwest Oncology Group) utilizza la separazione
in 4 gruppi basati su livelli sierici della β2 microglobulina e
dell’albumina.
• IFM (French Study Group) utilizza la separazione in 3 gruppi
basati su livelli sierici di β2 microglobulina e sulla presenza/assenza
di anomalie del cromosoma 13 rilevate attraverso l’esame FISH.
• Evidenza dell’ efficacia dei nuovi agenti in ambito di sperimentazioni
cliniche, inclusi VELCADE® (Fase III, Millennium) e Revlimid® (Fase
III, Celgene).
• Talidomide combinata con desametasone come terapia di prima
linea per il mieloma induce risposta di circa il 70%.
• In Gran Bretagna MRC presenta i dati dell’autotrapianto all’ ASH
(American Society of Hematology) Annual Meeting. Evidenti benefici,
specialmente per pazienti con un elevato livello di β2 microglobulina
(> 7.5 mg/L).
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2003
2004
2005
2006
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• VELCADE® (bortezomib; precedentemente chiamato PS-341) approvato dall’F.D.A. come trattamento in pazienti affetti da Mieloma in
recidiva dopo almeno due linee terapeutiche.
• I risultati dell’ MRC sull’autotrapianto hanno fornito i successivi
dati sullo studio randomizzato che mostra il vantaggio del trapianto
autologo rispetto alla chemioterapia convenzionale.
• I risultati degli studi dell’IFM che confrontano il singolo con il doppio trapianto dimostrano che il doppio trapianto dopo più di 4 anni di
follow-up ha un maggiore beneficio sulla sopravvivenza. Tuttavia, non
vi sono benefici aggiuntivi per i pazienti già in remissione completa
con il primo trapianto. Rimangono interrogativi sul ruolo della sopravvivenza con il doppio trapianto.
• Il gruppo di Little Rock (Shaugnessy/Barlogie) ha dimostrato che il
danno dell’osso nel mieloma è associato alla produzione di una particolare proteina chiamata DKK-1.
• Vengono presentati i risultati delle sperimentazioni cliniche
dell’ECOG che comparano l’utilizzo di talidomide più desametasone
rispetto all’utilizzo di desametasone da solo in pazienti alla diagnosi:
59% di risposta ottenuta con la terapia di associazione rispetto al 41%
ottenuta col solo Desametasone (ECOG criteria).
• I risultati di sperimentazioni cliniche multi istituzionali comparavano VELCADE® con desametasone e venivano presentati dimostrando
una superiorità del VELCADE® (dettagli discussi nel testo).
• Eccellenti risultati mostrati con l’utilizzo di Velcade in prima linea:
un tasso di risposta dell’83% con VELCADE®/ desametasone e 94%
con VELCADE®/adriamicina/desametasone e si è dimostrata, inoltre,
la possibilità di raccolta di cellule staminali periferiche con buona riuscita nel trapianto e nell’attecchimento. Ulteriore follow-up è richiesto.
• Introduzione del nuovo sistema di stadiazione del mieloma, l’ISS
(International Staging System). Vedere pagina 18.
• Due studi clinici di Fase III dimostra che Revlimid® più desametasone è superiore a desametasone da solo (Tempo alla progressione >15
mesi a 5 mesi).
• VELCADE® approvato dall’F.D.A. come trattamento in pazienti
affetti da mieloma in recidiva dopo una linea terapeutica.
• L’I.S.S. (International Staging System), è pubblicato per L’International
Myeloma Working Group (IMWG) dell’IMF.
• Molti nuovi farmaci in via di sviluppo e studi clinici in attenuazione.
Nuovi ihibitori di proteine “Heat Shock 90” negli studi clinici Fase I e II.
• Eccellenti tassi di risposta con l’addizione di Talidomide alla terapia
Melphalan/Prednisone. Molti studi clinici in via di esecuzione.
• Sviluppo e pubblicazione dei nuovi criteri di valutazione del beneficio del trattamento.
• Il REVLIMID® riceve l’approvazione dall’FDA per il trattamento
del mieloma in associazione con desametasone in pazienti che hanno
ricevuto almeno 1 precedente linea terapeutica.
• Numerosi nuovi agenti continueranno ad essere sviluppati.
2007
2008
2009
2010
• L’FDA accetta un NDA supplementare per l’uso di VELCADE®
più Doxil® nel trattamento di pazienti affetti da mieloma recidivo
o refrattario che hanno eseguito almeno una precedente linea terapeutica. Combinazione di talidomide/desametasone più Doxil® rispetto all’associazione talidomide/desametasone in studi di fase III per
pazienti con nuova diagnosi di mieloma.
• Nuovi agenti includono: heat shock protein-90 inhibitors, nuovi inibitori del proteasoma e nuove formulazioni arseniche. Evidente è come
alcune nuove terapie possono superare alcuni fattori di rischio seri.
• La talidomide è stata approvata in Europa dell’EMEA come parte
dell’associazione “MPT” (melphalan/prednisone/talidomide) per la
terapia di prima linea in pazienti non candidabili al trapianto.
• Il VELCADE® è stato approvato negli U.S. dall’FDA come parte del
regime “VMP” (VELCADE®/melphalan/prednisone) per la terapia di
prima linea in pazienti non candidabili al trapianto.
• Sviluppo di multi nuovi agenti. L’inibitore del proteasoma di seconda generazione, ossia Carfilzomib (Proteolix 171) ha prodotto risultati
incoraggianti in diversi studi clinici.
• Mozobil® (plerixafor) approvato in combinazione con G-CSF per la
raccolta delle cellule staminali di il trapianto autologo in pazienti con
mieloma.
• Lo sviluppo di nuovi farmaci continua, con risultati incoraggianti
provenienti da studi clinici di carfilzomib, un inibitore del proteasoma
di seconda generazione e NP-0052; vorinostat e panobinostat, inibitori
HDAC; sostanze che alterano il tanespimycin HSP90; elotuzumab, un
anticorpo monoclonale e pomalidomide, un agente immunomodulatore di terza generazione.
• L’analisi IMWG mostra anomalie citogenetiche e alla FISH che
insieme allo stadio ISS fanno da fattori prognostici; alcune nuove terapie superano i fattori di basso rischio.
• L’FDA degli Stati Uniti ha approvato una valutazione del rischio
e una strategia di mitigazione (REMS) per garantire l’uso sicuro di
agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA), che possono favorire la crescita
del tumore, ridurre la sopravvivenza, e aumentare il rischio di eventi
cardiovascolari avversi.
• una prima individuazione dei recettori Epo sulle cellule del mieloma.
• Lo sviluppo di nuovi farmaci continua, con risultati incoraggianti
provenienti da studi clinici di carfilzomib, un inibitore del proteasoma
di seconda generazione e NP-0052; vorinostat e panobinostat, inibitori
HDAC; sostanze che alterano il tanespimycin HSP90; elotuzumab, un
anticorpo monoclonale e pomalidomide, un agente immunomodulatore di terza generazione.
• Diversi studi suggeriscono un ruolo per la terapia di mantenimento
con lenalidomide.
• La terapia di prima linea con nuovi agenti può essere efficace come
il trapianto in pazienti eleggibili.
• Zometa® (acido zoledronico), può avere un effetto anti-mieloma;
un’efficace igiene dentale può ridurre la comparsa di ONJ.
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EPIDEMIOLOGIA
PATOFISIOLOGIA
L’incidenza approssimativa del mieloma è 3-4/100.000 negli USA, approssimativamente l’1% di tutti i tipi di cancro. Ogni anno ha stimato approssimativamente 20.000 nuovi casi di mieloma negli USA. Il mieloma è molto comune
tra gli afroamericani e caucasici. Per esempio, nella contea di Los Angeles
l’incidenza del mieloma afroamericani è 9,8/100.000 contro 4,3/100.000 nei
caucasici. L’incidenza varia da paese a paese a partire da <1/100.000 in Cina
fino a 4/100.000 in gran parte dei paesi industrializzati dell’ovest. Il rapporto
uomo: donna è di 1,25 : 1 negli Stati Uniti. Migliori tecniche diagnostiche e
l’elevata età media sulla popolazione può in parte spiegare la variazione di
incidenza dopo le ultime dieci decadi. L’aumento delle diagnosi in pazienti
con età inferiore a 55 anni implica il ruolo di fattori ambientali negli ultimi
60 anni.
Molti studi recenti hanno valutato la causa o la predisposizione al mieloma,
all’MGUS, e ai disordini correlati. Soggenti quali vigili del fuoco o altri individui esposti a fumi tossici, o soggetti affetti da obesità possono facilmente
ammalarsi di mieloma multiplo. Mangiare pesce contaminato da agenti
chimici o metallici può essere un fattore di rischio per favorire lo sviluppo del
mieloma. Altre condizioni mediche, inclusi disordini del sistema immunitario
o infezioni, possono essere alla base dello sviluppo del mieloma multiplo.
Molte sperimentazioni sono orientate sullo studio dei fattori genetici che
portanto allo sviluppo del mieloma.
La crescita incontrollata delle cellule del mieloma comporta molte conseguenze, incluse la distruzione delle ossa, l’alterata funzione del midollo osseo,
l’aumento del numero delle plasmacellule e della viscosità, la soppressione
della normale produzione delle immunoglobuline e l’insufficienza renale.
Tale malattia può rimanere asintomatica per parecchi anni, come visto nella
discussione riguardo l’MGUS. Nella fase sintomatica, il sintomo che più frequentemente si manifesta è il dolore osseo.
TABELLA 1
Definizioni Di Mieloma E Gammopatie Monoclonali Correlate
NOME
DEFINIZIONE
MGUS
• Presenza di proteina monoclonale
(Gammopatia
•N
essun disturbo attivo di plasmacellule
Monoclonale di incerto significato)
MIELOMA
ASINTOMATICO O
SMOLDERING
• Livello di malattia più alto rispetto l’MGUS,
ma senza danno d’organo
• Può essere classificato tra basso o alto rischi
a seconda della maggiore o minore transizione
in mieloma attivo
MIELOMA
SINTOMATICO O
ATTIVO
• Presenza di proteina monoclonale
• Uno o più “CRAB”, caratteristiche della
presenza di danno d’organo *
*Danno d’organo classificato come “CRAB”
C – calcio elevato (>10 mg/L)
R – disfunzione renale (creatinina >2 mg/dL)
A – anemia (emoglobina <10 g/dL o una diminuzione di ≥ 2 g/dL dal normale)
B – malattia ossea (lesioni litiche o osteoporosi)
UNO O PIU’ richiesti per la diagnosi di MIELOMA SINTOMATICO. Altre caratteristiche meno
comuni possono anche essere un criterio per un singolo paziente, tra cui:
• Infezioni gravi ricorrenti
• Neuropatia correlata al mieloma
• Amiloidosi o deposito di componente-M
• Altre caratteristiche uniche
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TABELLA 2
Schema Di Patofisiologia
Risultati Scheletrici
• Lesioni osteolitiche solitarie o multiple
• Diffusa osteoporosi (osteopenia)
Effeti Associati Alla Distruzione Dell’osso
• Elevato calcio sierico
• Ipercalcemia (aumento del calcio nell’urina)
• Fratture dell’osso
• Perdita di altezza (collasso vertebrale)
Mieloma Extra Scheletale (Raro)
• Complicazione del tessuto soffice, più comunemente nell’area
testa/collo (es. nasofaringe); anche in fegato, reni e altri tessut
Soffici
Sangue Periferico
• Anemia
• Coaugulazione anormale
• Leucopenia
• Trombocitopenia
• Leucemia delle cellule plasmatiche
• Circolazione monoclonale dei linfociti B
(precursori delle cellule del mieloma)
Cambiamenti Delle Plasma Proteine
• Iperproteinemia (elevata proteina)
• Ipervolemia (espansione del volume)
• Immunoglobuline monoclonali
(IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, delle catene leggere)
• Spacco limitato dell’anione (basso sodio sierico)
• Elevati livelli di β2-microglobulina
• Decremento dell’albumina sierica
• Elevata IL6 e proteina C-reattiva (PCR) sierica
Effetti Sul Rene
• Proteinuria, getti senza leucociti o eritrociti
• Disfunzione tubolare con acidosi
• Uremia (disfunzione del rene)
• Amiloidosi
13
La proteina M del siero e delle urine è elevata e solitamente aumenta al
momento della diagnosi. (Nota: M è usato per Monoclonale, Mieloma,
Immunoglobulina monoclonale e componente M, che non hanno un significato identico ma simile). L’intero modello per i pazienti con mieloma è illustrato
nella Figura 4. È importante notare che esistono vari periodi di remissione e
risposta. La patofisiologia del mieloma è riassunta in forma schematica nella
tabella 2.
MALATTIA DELL’OSSO
Sin dal primo riconoscimento di mieloma nel 1844, la presenza di proteina
monoclonale è stata collegata alla distruzione dell’osso. È stato necessario
molto tempo per determinare i meccanismi coinvolti. Il primo indizio era
rappresentato dal fatto che sia le cellule del mieloma che il numero elevato
di osteoclasti fossero presenti a livello delle aree osteolitiche. La comprensione dei meccanismi patofisiologici deriva dall’osservazione che le cellule
del mieloma producevano fattori attivanti osteoclasti (OAFs) sin alla scoperta
di citochine locali come IL-1β, IL-6, e TNF-α e -β; chemochine come MIP1α; e processi di involuzione dell’adesione delle cellule , che sono coinvolte
nella crescita e nell’attività degli osteoclasti. Più recentemente una sostanza chiamata RANK ligando (RANKL) è stata identificata come mediatore
dell’attivazione degli osteoclasti. Alcuni studi stanno valutando l’efficacia clinica degli inibitori specifici del RANKL, chiamati RANK.Fc e osteoprotegerina (OPG), che hanno mostrato efficacia in studi di laboratorio e test clinici
preliminari.
Un’osservazione completamente nuova da parte del gruppo di Little Rock è
che la malattia litica dell’osso sia associata alla produzione di una proteina
locale denominata DKK-1. Questo è un altro spunto per nuove strategie
terapeutiche.
Oltre all’attivazione degli osteoclasti, l’altra caratteristica del mieloma come
malattia dell’osso è l’inibizione degli osteoblasti, i quali sono i responsabili
della nuova formazione di tessuti dell’osso e quindi della guarigione dell’osso.
“L’accoppiamento” della funzione degli osteoclasti e degli osteoblasti è
responsabile del rimodellamento e della riparazione dell’osso. Il meccanismo
responsabile del “non accoppiamento” nel mieloma è in fase di ricerca. Una
nuova importante osservazione si riferisce ai farmaci ipercolestoremizzanti
(HMG-CoA reductase inhibitors, Lipitor®, Mevacor®), possono aumentare
l’attività degli osteoblasti e promuovere la guarigione dell’osso. Inoltre, sia
il VELCADE® che la Lenalidomide (Revlimid®) sono stati indicati per promuovere la guarigione dell’osso, oltre ad esercitare una potente attività antimieloma. Studi per approfondire ulteriormente il beneficio di diverse terapie
per la malattia ossea sono in corso.
ANEMIA
L’anemia è una delle caratteristiche del mieloma. Anche l’interpretazione
midollare né è indubbiamente un fattore, l’inibizione della produzione dei
globuli rossi nel sangue da parte di citochine nel microambiente è una spiegazione più funzionale. Le cause esatte dell’anemia correlata al mieloma sono
oggetto di indagine di vari gruppi di ricerca.
14
DISFUNZIONE RENALE
La riduzione della funzionalità renale è una delle complicazioni più comuni
nei pazienti affetti da mieloma. Ad ogni modo, ciò non significa che ogni
paziente debba avere questo problema. In alcuni pazienti, le proteine del
mieloma, specialmente la proteina di Bence Jones, provoca lesioni renali
causate da diversi meccanismi: danno tubolare dovuto all’accumulazione di
catene leggere, o selettivi danni tubolari che si manifestano con effetti metabolici chiamati sindrome di Fanconi. La sindrome di Fanconi è caratterizzata
da un danno selettivo tubolare che si manifesta con la perdita di aminoacidi
e fosfato nelle urine, che possono causare una malattia metabolica dell’osso.
Altri importanti fattori legati alla riduzione della funzionalità del rene nei
pazienti con mieloma multiplo sono ipercalcemia, infezioni ed effetti collaterali dovuti all’assunzione di farmaci (es. antibiotici nefrotossici, FANS:
farmaci antiinfiammatori non steroidali). La consapevolezza di un potenziale
danno al rene, mantenendo una fluida capacità di assorbimento eccellente, è
molto importante soprattutto per i pazienti con mieloma per contribuire ad
evitare gli effetti dannosi di questi diversi fattori.
DISFUNZIONI DEGLI ALTRI ORGANI
Le cellule del mieloma possono accumularsi nel midollo osseo e/o in altri
tessuti e produrre una vasta gamma di potenziali complicazioni.
•Danni a carico del tessuto nervoso sono spesso presenti in pazienti con
mieloma multiplo. Essi sono dovuti all’azione diretta della componente
monoclonale o al deposito di fibrille di amiroliade sul tessuto nervoso
provocando una neuropatia periferica da distinguere con altre neuropatie
(es. diabete). A causa della suscettibilità all’infezione, le infezioni virali del
tessuto nervoso sono abbastanza comuni, in particolare l’Herpes zoster.
•Plasmacitomi – sia nell’osso che dei tessuti molli, i plasmacitomi possono
determinare compressione nei nervi, nella colonna vertebrale, o spesso
nel cervello. Questi effetti di pressione possono rappresentare un’urgenza
medica e richiedere immediatamente un trattamento con alte dosi di corticosteroidi, terapia con radiazione o neurochirurgia.
•Infezioni – la predisposizione alle infezioni è forse la caratteristica più
peculiare nei pazienti affetti da mieloma oltre alla fragilità dell’osso. Il
meccanismo responsabile della suscettibilità alle infezioni non è ancora
stato pienamente spiegato. La produzione di una Ig monoclonale dà una
retroinibizione della produzione delle altre Ig (ipogammaglobulinemia),
inoltre è aberrante l’attività del sistema monocito-macrofogico e risulta
ridotta l’attività del linfocita T.
I pazienti con mieloma sono suscettibili sia alle infezioni virali che alle infezioni con batteri “incapsulati”come il pneumococco. Tuttavia, in considerazione della neutropenia e degli effetti immunodepressori della chemioterapia
ad alte dosi, e con l’aggiunta di cause locali di cateteri impiantati (es. catetere
Hickman), l’intera gamma di batteri, funghi, e infezioni opportunistiche può
colpire i pazienti con mieloma in terapia.
15
In sintesi, gli aspetti chiave delle infezioni nei pazienti con mieloma sono:
•immunità ridotta a causa del mieloma
•Basso livello di globuli bianchi a causa dell’accumulo di mieloma
nel midollo osseo e/o a causa dell’impatto del trattamento.
Infezioni, o qualsiasi altra questione di infezione, non devono essere ignorate.
Una tempestiva verifica è necessaria per valutare la necessità di un’eventuale
terapia antibiotica immediata e/o la somministrazione di antivirali. Molti
pazienti imparano a portare con sé la propria terapia per ogni emergenza.
TIPI DI MIELOMA
I tipi di proteine monoclonali prodotti variano da paziente a paziente. Il più
comune è l’IgG e il più raro è l’IgE. La Tabella 3 mostra la percentuale dei vari
tipi di mieloma. Ogni tipo è associato con modelli un pò differenti di malattia.
Per esempio, il mieloma IgA è più comunemente associato malattia extramidollare, invece il mieloma IgD è più comunemente associato alla leucemia
plasmacellulare e al danno renale.
SINTOMI CLINICI
Circa il 70% dei pazienti affetti da mieloma si presentano con dolori di varia
intensità, spesso in sede lombare. Un dolore severo improvviso può rappresentare un segno di frattura o collasso del corpo vertebrale. Malessere generale e dolori vaghi sono frequenti . Un significativo abbassamento dell’altezza
è raro.
TABELLA 3
Tipi Di Proteine Monoclonali (%)
1. Siero
IgG
IgA
IgD
IgE
%
52
21
2
< 0.01
2. Urine
(Bence Jones) tipi κ e λ
3. Due o più paraproteine monoclonali
Solamente Catene Pesanti (G o A)
No paraproteine monoclonali
< 1
<1
1
75%
11%
2%
4. IgM (raramente mieloma,
comunemente associate alla
Macroglobulemia di Waldenstrom)
12%
TOTAL
100%
Fonte: Dati su 1,827 pazienti con Mieloma Multiplo raccolti e analizzati
da Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
16
Totali
Sia la neutropenia che l’ipogammaglobulemia aumentano la probabilità
di infezioni. Anche se la polmonite da pneumococco è la più comune nel
mieloma alla diagnosi, altri batteri, come gli streptococchi e gli stafilococchi,
sono ormai isolati. Anche l’infezione Haemophilus e l’infezione herpes zoster
sono comuni.
L’ipercalcemia, tradizionalmente presente nel 30% dei pazienti alla diagnosi, causa stanchezza, sete, e nausea. La precipitazione dei sali di calcio
può causare il deterioramento della funzionalità renale. Negli ultimi anni
l’incidenza di ipercalcemia nei pazienti alla diagnosi si è ridotta fino al
10-15%, molto probabilmente a causa delle diagnosi precoci. L’iperviscosità,
dovuta agli alti livelli di proteine del mieloma, può causare problemi come
visione annebbiata, ronzii auricolari, epistassi, emicranie, spurgo gastrointestinale, sonnolenza e una varietà di sintomi ischemici neurologici causati
da riduzione del flusso sanguigno. L’iperviscosità colpisce meno del 10%
dei pazienti con mieloma. L’iperviscosità interessa, invece, circa il 50% dei
pazienti con macroglobulemia di Waldentrom (paraproteina IgM o componente M). Il rischio emorragico è spesso accentuato dalla trombocitopenia, in
aggiunta alle proteine monoclonali che si legano a fattori di coagulazione e/o
piastrine.
La compressione nervosa può risultare in problemi specifici che dipendono
dalla localizzazione. Problemi particolarmente comuni sono compressione
del midollo spinale, meningiti, e sindromi del tunnel carpale. Sebbene sia la
meningite che la compressione del midollo spinale siano dovute alla formazione e all’infiltrazione di cellule tumorali nel liquido, la sindrome del tunnel
carpale è di solito dovuto al deposito di amiloide.
STADIAZIONE E FATTORI PRONOSTICI
La prognosi nel mieloma è determinata sia dal numero che dalle caratteristiche delle cellule del mieloma nel singolo paziente. Le proprietà specifiche
includono il tasso di crescita delle cellule del mieloma, il tasso di produzione
delle proteine monoclonali, e la produzione o meno di varie citochine che
danneggiano o alterano in modo significativo altri tessuti, organi, o le loro
funzione. Nel 1975, è nato il sistema di stadiazione Durie/Salmon (Tabella 4).
Questo sistema include i maggiori parametri clinici in relazione con alla
massa mielomatosa (il numero totale delle cellule del mieloma in tutto il
corpo).
Il sistema di stadiazione Durie/Salmon continua ad essere utilizzato in tutto il
mondo soprattutto perché fornisce la migliore correlazione diretta con le singole caratteristiche cliniche del paziente. I pazienti in stadio I sono affetti da
mieloma smoldering; i pazienti in fase II e III, sono affetti da mieloma attivo.
Nel 2005 un nuovo sistema di stadiazione è stato sviluppato dallo sponsorizzato dell’IMF – International Myeloma Working Group (IMWG). Dati clinici e
di laboratorio sono stati calcolati su 10.750 pazienti con mieloma sintomatico
precedentemente non trattati da 17 istituzioni, includendo il Nord America,
Europa, e Asia. Utilizzando varie tecniche statistiche sono stati studiati i più
importanti e noti fattori prognostici. β2 microglobulina sierica (S-β2M), albumina sierica, numero di piastrine, creatinina sierica, e l’età sono emersi come
fattori prognostici più importanti della sopravvivenza e furono analizzati
ancora successivamente.
17
Una combinazione dei livelli di β2 microgobulina sierica e albumina sierica
ha fornito il più semplice, potente e riproducibile sistema di classificazione.
Questo nuovo International Staging System (ISS) è mostrato nella Tabella 5.
L’ISS fu ancora convalidato da dimostrazioni di efficacia in pazienti in Nord
America, Europa e Asia; nei pazienti < e > di 65 anni e in confronto con il
sistema Durie/Salmon. Il nuovo International Staging System (ISS) è semplice,
basato su variabili più facili da usare (β2M sierica e albumina sierica) ed è
largamente utilizzato.
Il mieloma può essere ulteriormente classificato in categorie genetiche a Il
mieloma può essere ulteriormente classificato sulla base del rischio genetico
mediante l’esame ibridazione in situ (FISH) e sulle base delle caratteristiche
Criteri
TABELLA 4
Sistema Di Stadiazione Durie/Salmon
Massa della cellula del mieloma misurabile
(cellule del mieloma in miliardi/m2)*
in Stadio I (massa cellulare bassa) 600 miliardi*
• Valore dell’emoglobina > 10 g/dL
• Valore normale del calcio sierico < 10.5 mg/dL
• Raggi X dell’osso, struttura normale dell’osso (scala 0)
o solamente plasmcitoma solitario dell’osso
• Bassi tassi di produzione della componente M
valore IgG < 5.0 g/dL
valore IgA < 3.0 g/dL
Componente M della catena leggera
dell’urina all’elettroforesi < 4 g/24h
in Stadio II (massa cellulare intermedia) 600 a 1.200 miliardi*
Nessun adattattamento allo stadio I e allo stadio II.
in Stadio III (massa cellulare alta)
>1.200 miliardi*
Uno o più dei seguenti:
• Valore dell’emoglobina < 8.5 g/dL
• Valore del calcio sierico > 12 mg/dL
• Avanzamento di lesioni litiche dell’osso (scala3)
• Alti tassi di produzione della componente M
valore IgG >7.0 g/dL
valore IgA > 5.0 g/dL
Componente M della catena leggera
dell’urina all’ elettroforesi < 12 g/24h
in Sotto-classificazione (A o B)
• A: funzione renale relativamente normale
(valore della creatinina sierica) < 2.0 mg/dL
• B: funzione renale anormale
(valore della cratinina sierica) > 2.0 mg/dL
Esempi: Stadio IA(bassa massa cellulare con funzione renale normale)
Stadio IIIB (alta massa cellulare con funzione renale anormale)
*cellule del mieloma in tutto il corpo
18
TABELLA 5
Sistema Di Stadiazione Internazionale (ISS)
Stadiazione del mieloma multiplo
STADIO
VALORI
STADIO I
β2M <3.5
ALB ≥3.5
STADIO II
β2M <3.5, et
ALB <3.5
o
β2M 3.5 – 5.5
STADIO III
β2M >5.5
Note: β2M = β2 microglobulina in mg/L
ALB = albumina in g/dL
citogenetiche identificate nelle cellule del mieloma presenti nel midollo osseo.
Tale classificazione può avere importanti implicazioni per il trattamento. Una
malattia ad alto rischio è definita come la presenza di una qualsiasi delle
seguenti mutazioni genetiche: t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), delezione 17p
alla FISH, o delezione del cromosoma 13 o ipodiploipida da metafase citogenetica convenzionale. E’ fondamentale essere consapevoli che il rischio di
classificazione è fortemente influenzato dal trattamento scelto. Ad esempio, la
presenza di 17p alla FISH è l’unico fattore che si correla in modo coerente con
i risultati più scarsi, di tutte le terapie disponibili nel 2011. Al contrario, per
esempio, la presenza di t (4; 14), che nel passato è sempre stata considerata
un basso fattore di rischio, è stata ampiamente superata con l’introduzione di
VELCADE® (bortezomib) come regime di associazione. Vi è anche un impatto
positivo dei regimi a base di lenalidomide-(Revlimid®) in pazienti con t (4;
14) in numerosi studi clinici. Una recente relazione del gruppo francese IMF
indica che la presenza di t (14; 16) non è più un fattore prognostico predittivo
nei loro studi clinici. Si prevede che, nel corso del tempo, vengano introdotti
nuovi sistemi di classificazione del rischio e sarà, così, possibile offrire un
trattamento di selezione basato su risultati documentati di nuovi approcci
terapeutici.
DEFINIZIONE DELLA RISPOSTA CLINICA
È consigliato l’utilizzato dei nuovi criteri di risposta della’International
Myeloma Working Group (IMWG) per classificare le risposte (vedere
Tabella 7) La riduzione dei livelli di componente monoclonale deve essere
associata all’evidenza di miglioramenti dal punto di vista clinico (dolore
osseo ridotto, valori del sangue in aumento, ecc.) È importante ricordare che
un’alta percentuale di regressioni non da necessariamente miglioramenti
pero quanto concerne la sopravvivenza. In caso di malattia residua, le caratteristiche delle cellule del mieloma resistenti al farmaco determioneranno il
resultato. Il numero di cellule resistenti al mieloma dipende in primo luogo
dal pre-trattamento o dallo studio. I pazienti che rispondono alla terapia paasano da un alto rischio ad un basso rischio quando vi è assenza di sintomi di
represa della malattia, o con la stabilizzazione della malattia stessa ma con
malattia residua misurabile. Il tempo richiesto per raggiungere la stabilizza-
19
zione della malattia è variabile, e può andare dai 3 ai 6 mesi (risposta rapida),
ai 12-18 mesi risposta lenta). Vedere Figura 4.
Poiché i trattamenti sono aumentati, è diventato importante valutare la risposta del trattamento nel modo più accurato possibile, oltre all’intensità della
risposta che viene indicata attraverso la PR (miglioramento ≥ 50%) o la VGPR
(≥ 90%) [vedere Tabella 7] occorre, quindi, prendere in considerazione la
durata della risposta. Due termini importante sono:
• TTP – Tempo alla progressione : il tempo che intercorre dall’inizio del
trattamento alla recidiva di malattia.
• PFS – Sopravvivenza libera da progressione : la durata della sopravvivenza del paziente in remissionedi malattia.*
* La remissione viene generalmente considerata una risposta
(almeno una PR, es. miglioramento ≥ 50%) quando dura almeno 6 mesi.
TR ATTAMENTI
DESCRIZIONE
La preghiamo di leggere la sezione storica per una descrizione dell’evoluzione
dei trattamenti attualmente utilizzati. Da quando il melphalan fu introdotto
per la prima volta nel 1962, varie combinazioni di schemi terapeutici sono
stati utilizzate e sono stati fatti tentativi per migliorare i risultati usando alte
dosi di regimi chemioterapici con il supporto di trapianto di midollo osseo
(BMT) o il trapianto di cellule staminali periferiche (PSCT). Non c’è finora
nessun consensosulla migliore strategia per trattare il mieloma. Tuttavia, qui
di seguito Le verranno fornite alcune linee guida di riferimento.
Negli anni ‘80 e ‘90, il melphalan ad alte dosi con raccolta di cellule staminali
è stata una delle poche tecniche/trattamenti disponibili per ridurre il carico
tumorale di mieloma e ottenere migliori risultati. Con l’introduzione della
talidomide per il trattamento del mieloma nel 1997, le opzioni terapeutiche
sono improvvisamente cambiate. Risposte complete possono essere così
raggiunte anche con un semplice agente orale. Con molta rapidità sono
successivamente stati introdotti nuovi agenti: dapprima il VELCADE®, poi
il carfilzomib e il Revlimid®, e ora e la pomalidomide, farmaci pronti per
l’approvazione iniziale da parte dell’FDA. Altri agenti come l’elotuzumab,
il vorinostat, il panobinostat, e altri stanno mostrando risultati promettenti.
Non esiste una risposta unica alla domanda “quale sia la migliore opzione
di trattamento” disponibile nel 2011. Fortunatamente, vi sono numerosi
regimi che producono risposte molto profonde (oltre il 90% di riduzione di
componente-M [VGPR]), risposte durevoli (durata della remissione ≥ 2 anni),
e una migliore sopravvivenza generale. La scelta migliore per ogni paziente
dipende da fattori individuali quali l’età, lo stadio, le caratteristiche genetiche,
lo stato dei reni, e naturalmente la preferenza personale. Capire se il trapianto
debba essere richiesto come parte del primo trattamento o se possa essere utilizzato come scelta terapeutica in prima recidiva resta tuttora una questione
aperta.
È importante che i pazienti affetti da mieloma siano consapevoli della necessità di discutere attentamente con il proprio medico.
20
ESCLUDERE L’MGUS O IL MIELOMA ASINTOMATICO
La prima e più importante decisione è capire se la terapia è necessaria. I
pazienti con MGUS e mieloma asintomatico dovrebbero essere osservati
molto attentamente piuttosto che trattati. Attualmente non ci sono terapie
che possano aumentare il controllo immunitario del mieloma di nuova diagnosi o ridurre la probabilità della progressione della malattia.
Tuttavia, sono in corso diverse sperimentazioni per valutare se il trattamento
precoce è utile in alcuni pazienti. Un ampio studio di gruppo cooperativo
(ECOG/SWOG) è stato avviato nell’autunno del 2010. I pazienti con alto
rischio di mieloma smoldering sono stati randomizzati nel braccio Revlimid®
vs. placebo. La terapia con bifosfonati può essere utilizzata per pazienti con
malattia ossea precoce. L’eritropoietina può essere considerata come opzione
per il trattamento dell’anemia isolata, tenendo presente le avvertenze riguardanti questo agente.
Un trattamento specifico anti-mieloma è raccomandato quando il mieloma
diventasintomatico con un aumento della componente monoclonale e/o con
la comparsa di problemi clinici o “CRAB” (Tabella 1). I problemi che possono richiedere l’inizio di un trattamento specifico includono la distruzione
dell’osso (lesioni osteolitiche e/o osteoporosi), insufficienza renale, progres-
TABELLA 6
Opzioni Di Trattamenti Per Il Mieloma
1. Chemioterapia
2. Terapia ad alte dosi con trapianto
3. Terapia radiante
4. Terapia di mantenimento (es. alpha interferon, prednisone)
5. Cure di appoggio:
• Eritropoietina* • Farmaci per il dolore
• Bifosfonati • Fattori di crescita
• Antibiotici • Busto di sostegno
• Esercizio
• Cure di emergenza (es. dialisi, plasmaferesi, chirurgia)
6. Trattamento della terapia resistente ai farmaci
7. Trattamenti nuovi ed emergenti:
• Talidomide, Revlimid®, e nuove generazioni di IMiD in
sperimentazioni cliniche, ad esempio, pomalidomide
• VELCADE® (inibitore del proteasoma) e inibitori del
proteasoma di prossima generazione in studi clinici, ad
esempio, carfilzomib, NPI-0052
• Doxil® (doxorubicina liposomiale pegilata) in sostituzione
all’infusione di Adriamicina
• Trapianto Mini-Allo (non-mieloablativo)
• Inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) in studi clinici, ad
esempio, vorinostat e panobinostat
• Anticorpi monoclonali in studi clinici, ad esempio, elotuzumab
* Con caveat
21
TABELLA 7
International Myeloma Working Group E Criteri Uniformi Di Risposte
CR e Altre Categorie Di Risposte
Sottocategoria
di risposta
sCR
Criteri di rispostaa
Stessi criteri della CR come definita in basso più:
• Tasso di FLC normale
• Assenza di cellule clonali nel midollo osseob
attraverso esami di immunochimica o immunofluorescenzac
CR
• Immunofissazione negativa nel siero e nelle urine
• Scomparsa di ogni eventuale plasmocitoma
• ≤5% di plasmacellule nel midollo osseob
VGPR
• Proteina M nel siero e nelle urine visibile
all’immunofissazione ma non attraverso l’elettroforesi
• riduzione di più del 90% della proteina M nel siero e livelli
di proteina M nelle urine <100 mg 24h
PR
• Riduzione della proteina M nel seiro ≥50% e nelle urine
delle 24 h ≥90% o <200 mg 24h
• Se i livelli di proteina M nel siero e nelle urine non sono
misurabili, una dimunuizione ≥50% nella differenza tra i
livelli di FLC coinvolti e non coinvolti è richiesta.
• Se la proteina M nel siero e nelle urine non è misurabile e
l’analisi delle catene leggere libere del siero sono anche esse
non misurabili una riduzione ≥50% delle plasmacellule è
richiesta al posto della proteina M
Oltre ai criteri sopra elencati, se al basale vi è la presenza di
un plasmocitoma una riduzione ≥50% del tessuto molle è
richiesta.
Non vi sono criteri né di CR, VGPR, PR, o progressione di
(non raccomandata
malattia.
come indicatore di
risposta; la stabilità
della malattia è meglio descritta fornendo
il tempo di progressione di malattia
stimato)
SD
Abbreviazionis: CR = risposta completa; FLC = catene leggere libere; PR = risposta parziale;
SD = malattia stabile; sCR = risposta completa stringente; VGPR = risposta parziale molto
buona
aTutte le categorie di risposta richiedono due valutazioni consecutive eseguite prima dell’inizio
di ogni terapia; tutte le categorie richiedono, anche, nessuna presenza diprogressione di malattia o di presenza dinuove lesioni all’analisi radiografica. Indagini radiologiche non sono richieste per soddisfare le richieste di queste risposte.
bNon è necessaria la conferma della risposta attraverso aspirati midollari o biopsie.
cPresenza/assenza di cellule clonali è basata sul rapporto κ/λo. Un rapporto κ/λ anormale
agli esami di immunochimica e/o immunofluorescenza richiedono un minimo di 100 plasmacellule per l’analisi. Un rapporto sbilianciato che riflette la presenza di cloni anormali è un
rapporto κ/λ >4:1 o <1:2.
22
siva riduzione dei valori del sangue (es. anemia, neutropenia), livelli elevati
di calcio nel sangue, danni al sistema nerviosoi, o altri significativi danni
dell’organo e del tessuto causati dal mieloma o dalle proteine del mieloma.
Questi elementi che indicano la necessità di intraprendere un trattamento
possono essere riassunti nella parola CRAB : Calcemia; insufficienza Renale;
Anemia; lesioni dell’osso (B). L’obiettivo principale del trattamento è risolvere problemi specifici e raggiungere un controllo generale della malattia.
Un riassunto dei vari tipi di trattamento è fornito nella Tabella 6, e i farmaci
chemioterapici comunemente usati sono elencati nella Tabella 8.
1. TRATTAMENTO SISTEMICO ANTI-MIELOMA
INTRODUZIONE
Il primo tipo di trattamento per il mieloma è apparso quando il melphalan
venne introdotto per la prima volta nel 1962. Sebbene l’uso di una semplice
combinazione orale di melphalan più prednisone è ancora un valido approccio, ora diversi fattori influenzano la scelta del tipo di terapia.
•Il melphalan può danneggiare le normali cellule staminali del midollo
osseo ed è quindi evitato in pazienti in cui si è pianificato una raccolta
di cellule.
•Dato che l’età superiore ai 70 anni non è controindicazione assoluta a
raccogliere cellule staminali e al trapianto, il ruolo del trapianto di cellule
staminali deve essere valutato per ogni paziente su basi individuali.
CHEMIOTERAPIA RACCOMANDATA SE LA RACCOLTA
DI CELLULE STAMINALI NON È PREVISTA
L’approccio terapeutico ha subito cambiamenti sostanziali dopo l’introduzione
di nuovi agenti quali la talidomide, il bortezomib (VELCADE®) e la lenalidomide (Revlimid®). Sebbene l’associazione melphalan/prednisone (MP) risulta
essere un‘opzione terapeutica per pazienti anziani, due nuove associazioni
(Tabella 9) hanno dimostrato effetti superiori rispetto a quelli del regime
MP per i pazienti non candidabili al trapianto: melphalan/prednisone/
talidomide (MPT) e bortezomib (VELCADE®)/melphalan/prednisone (VMP).
Inoltre sia l’associazione talidomide/ (Tal/Dex) sia l’associazione lenalidomide (Revlimid®)/ desametasone a basse dosi (Rev/dex) sono disponibili per
l’utilizzo nel campo non trapiantologico.
Melphalan/Prednisone/Talidomide (MPT) – Tre studi clinici randomizzati
hanno confrontato il regime MP con il regime MPT. Entrambi hanno dato
alti tassi di risposta, remissioni e sopravvivenze libere da progressione più
durature.
Melfalan/prednisone/talidomide (MPT) – Tre studi randomizzati hanno
confrontato il regime MP con il regime MPT. Ognuno ha mostrato un tasso di
risposta più alto, una più lunga remissione, e una maggiore sopravvivenza
libera da progressione (PFS) con il regime MPT. Il rischio di eventi trombotici
venosi richiede profilassi del caso, a seconda delle caratteristiche individuali del paziente. (Vedere le linee guida dell’International Myeloma Working
Group per la prevenzione della trombosi correlata al trattamento con talidomide e lenalidomide).
Melfalan/prednisone/Revlimid® (MPR) – Risultati derivanti dallo studio
clinico MM-015, ancora in corso, hanno dimostrato che il regime MPR ha un
23
TABELLA 8
I Farmaci Più Usati Nella Chemioterapia
Nome Del Farmaco
Melphalan*
(M)**
Altro Nome Di
Trattamento
Alkéran®
(per os o
endovena)
Commenti
Primo agente singolo utilizzato per il
trattamento di mieloma.
Cyclophosphamide* Cytoxan®
(per os o
(C o CY)**
endovena)
Simile come efficacia al M ma con
più tossicità GI e GU e meno tossicità
ematologica.
BCNU*
(B)**
Bis-chloroNitrosurea®
(endovena)
Simile al M e al C ma meno efficace e
più tossico specialmente nel midollo
osseo e tossicità prolungata.
Prednisone
(P)**
Direttamente attivo, agisce bene con
Prednisolone®
M, C, e B. Non produce soppressione
(simile)
(di solito al mese) midollare.
Desametasone
(D)**
Decadron®
(per os o
endovena)
Simile al prednisone ma più potente.
Più effetti collaterali severi.
Vincristina
(V o O)**
Oncovin®
(endovena)
Oggi non utilizzato come parte
della combinazione VAD, (provata
come inferiore alla combinazione
VELCADE® / Adriamicina / dex)
Doxorubicina
(A)**
Adriamycine®
(endovena)
Efficacité modeste, souvent associée
à d’autres molécules
(ex. VAD, ABCM, VMCP/VBAP)
Busulfano*
(B o BU)**
Myleran®
(per os o
endovena)
Simile attività al M e C, di solito parte
di terapia ad alte dosi con trapianto
(per es. regime BU/CY).
VP–16
Etoposide®
Modesta attività, usato da solo o in
combinazione.
Cisplatine
(CP o P)**
Platinol®
(endovena)
Da solo attività minima, ma è
utilizzato come parte di combinazioni
(per es. EDAP e DT-PACE).
Nuovi Agenti
Altro Nome Di
Trattamento
Commenti
Doxorubicina
liposomiale
peghilata*
Doxil®
(endovena)
In combinazione, attività promettente,
meno tossica rispetto ad A
Bortezomib
(B, V, o P)**
VELCADE®
(endovena)
Direttamente attivo, usato da solo o
in combinazione
Thalidomide
(T)
Thalomid®
(per os)
Direttamente attiva, approvato
per l’uso in associazione con
desametasone o altre combinazioni
Lenalidomide
(R o L)
Revlimid®
(per os)
Direttamentre attiva, approvato
per l’uso in associazione con
desametasone o altre ombinazioni
* Agenti Alchilanti ** Abbreviazioni Comuni
24
significativo vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione rispetto
al regime MP. Tuttavia, sono emersi delle preoccupazioni circa gli effetti collaterali, tra cui un piccolo rischio di sviluppo di secondi tumori primari che è
attualmente sotto inchiesta.
Bortezomib (Velcade®)/melfalan/prednisone (VMP) – Un grande studio
randomizzato (VISTA) che coinvolge 682 pazienti con un’età mediana di 71
anni, ha mostrato che il regime VMP raggiunge migliori risultati rispetto al
regime MP portando così all’approvazione da parte dell’FDA del VELCADE®
in prima linea. Risposta, durata della remissione e sopravvivenza globale si
sono dimostrati superiori con il regime VMP. L’avvertimento più importante
è che il 13% dei pazienti trattati con VMP ha manifestato eventi di neuropatia
grave (grado 3 o 4) con l’associazione di VELCADE®. Sebbene la neuropatia
si sia risolta nella maggior parte dei pazienti, resta comunque una preoccupazione importante.
Bortezomib (Velcade®)/melfalan/prednisone/Thalidomide (VMPT) – Il
trat­tamento con VELCADE® settimanale più una dose ridotta di talidomide in associazione con MP (studio clinico GIMEMA) ha dimostrato avere
migliori tassi di risposta e una sopravvivenza prolungata rispetto al regime
VMP, con tassi ridotti di neuropatia periferica e di interruzione della terapia.
Talidomide/desametasone (Thal/Dex) – e lenalidomide (Revlimid®)/Low-
Dose Dex (RevloDex): Anche se non è stato testato esclusivamente nell’ambito
non trapiantologico, sia Thal/Dex che RevloDex possono essere presi in considerazione, per pazienti non candidabili a trapianto immediato, così come
per coloro che sono eleggibili al trapianto.
Con l’approvazione di lenalidomide/ desametasone (Rev/dex) nel campo
della recidiva e con sperimentazioni nel campo della terapia di prima linea,
la combinazione RevloDex è diventata una scelta popolare per la terapia
di induzione. Un importante studio ECOG (E4A03) ha mostrato risultati
eccellenti con Revlimid® più desametasone a base dosi (settimanale) versus
Revlimid® più dosi convenzionali di desametasone (ogni 4 giorni). I tassi
di effetti collaterali all’inizio erano molto bassi, così come la probabilità di
mortalità precoce, che è stata solo dello 0,5% (nei primi 4 mesi). RevloDex
divenne così una scelta eccellente per il regime di induzione. L’unica cautela
è maggiore per i pazienti che desiderano conservare come opzione la raccolta
di cellule staminali. I ricercatori della Mayo Clinic hanno notato rendimenti
inferiori post induzione con Rev/dex con una piccola percentuale di pazienti
non in grado raccogliere un’adeguata quantità di cellule staminali per i trapianti con Neupogen®, singolo fattore di crescita per la raccolta.
Ad oggi, il 98% dei pazienti negli Stati Uniti riceve la terapia di induzione, che
comprende almeno un nuovo agente. Un recente sondaggio ha dimostrato
che l’associazione RevloDex e le combinazioni a base di Velcade sono utilizzati in numero approssimativamente uguale nel campo della prima linea, con
talidomide/dex ora meno spesso utilizzati.
Revlimid®/Bortezomib (Velcade®)/desametasone (RVD) – Finora, studi
clinici hanno mostrato risultati molto promettenti per questa combinazione.
Studi di fase III nel campo della nuova diagnosi e della recidiva sono in corso.
Sebbene non ancora approvato dall’FDA nel campo della prima linea o della
recidiva, questo regime non è prescritto di rado negli Stati Uniti.
25
SINOSSI DEGLI INDICAZIONI PER LA TERAPIA DI PRIMA LINEA
IN PAZIENTI NON CANDIDABILI AL TRAPIANTO
Sia l’associazione MPT che l’associazione VMP hanno a loro favore eccellenti
studi clinici di fase III. Un ulteriore periodo di follow up è richiesto per valutare i termini maggiori di sopravvivenza sia con l’associazione MPT sia con
l’associazione VMP. Dati preliminari suggeriscono che l’associazione VMP
può evitare l’impatto dei fattori prognostici negativi (vedi sopra). Il rischio
che si manifesti una TVP è più probabile con l’associazione MPT, ma non con
l’associazione VMP. Il regime MPT è una terapia completamente orale mentre l’associazione VMP prevede la somministrazione per via endovenosa del
TABELLA 9
Associazioni Attualmente Disponibili
MP
Prima associazione standard utilizzata per la terapia
di prima linea
CP
In alternativa all’MP
ABCM
Associazione utilizzata in Europa, in particolare nell’UK.
Vantaggio minimo ulteriore rispetto l’MP
VAD
In passato l’alternativa all’MP più utilizzata,
ora rimpiazzata con associazioni più attive che
comprendono nuovi agenti.
D or MD or CD
D da solo o in associazione con M o C può essere usato
in alternativa al VAD. Evita la necessità di eseguire
infusioni di 4 giorni.
TD
(thal/dex) associazione di prima linea, ora ampiamente
rimpiazzata con Rev/dex negli USA
MPT
(MP+thal) per aumentare l’efficacia di MP
MPR
(MP+Revlimid®) per aumentare l’efficacia di MP
VMP
(MP+VELCADE®) approvato dall’FDA per la terapia
di prima linea
VMPT
(MP+ridotta frequenza di VELCADE® e dosi ridotte
di thalidomide) per aumentare l’efficacia di MP
con minore rischio di neuropatia
RD or Rd
(Rev/dex) associazione popolare di prima linea
D = dose piena di dex;
d = basse dosi di dex, un giorno a settimana
BD or VD
(VELCADE®/dex) approvato dall’FDA per la terapia
di prima linea
RVD
(Revlimid®+ VELCADE®+dex) Associazione promettente
negli ultimi studi clinici
CVD
(“CyborD”)
(Cytoxan®+VELCADE®+dex) Associazione promettente
in studi in recidiva e alla diagnosi
26
VELCADE®. Sia l’MPT che il VMP possono dare rischi di tipo neuropatico.
La manifestazione della neuropatia è più probabile con l’associazione VMP.
Le opzioni terapeutiche alternative quali, MP, Tal/Dex, Rev/Dex a basse dosi,
possono essere scelte in base alla condizione clinica del paziente.
SE SI PROGRAMMA UNA RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI
L’approccio nei confronti della terapia di prima linea o di unduzione si è evoluto ed ha subito icambiamenti durante le ultime due decadi.
Chemioterapia VAD – Il protocollo VAD, introdotto nel 1984, divenne una
popolare alternativa all’MP o all’induzione con CP. Notevoli svantaggi, tra cui
possibili infezioni e problemi di coagulazione del sangue, così come i tassi di
risposta con talidomide/desametasone, Revlimid®/desametasone, e bortezomib, con o senza desametasone, tutti superiori a quelli di VAD, hanno fatto
del VAD un’opzione meno comunemente utilizzata in tutto il mondo.
Talidomide/desametasone (Thal/Dex) – Thal/Dex è un’opzione standard per
la terapia di prima linea, con un tasso di risposta del 64%. Tassi di risposta
migliori e una bassa incidenza di neuropatia periferica con RevloDex hanno
fatto di questa nuova
VELCADE® – Nel giugno 2008, il VELCADE® è stato approvato per l’utilizzo
in prima linea. Anche se si tratta di un agente molto attivo e unico, si prevede
che verrà utilizzato per lo più come terapia di associazione, aggiungendolo
così all’arsenale di opzioni a disposizione dei pazienti di nuova diagnosi,
nonché in recidiva o refrattari. Sono ora disponibili una grande varietà di
associazioni di bortezomib (VELCADE®):
• Bortezomib/talidomide/desametasone (VTD) – Cavo et al. hanno di
recente confrontato l’associazione talidomide/desametasone versus VTD in
uno studio controllato, randomizzato che coinvolge 256 pazienti. Il tasso
di CR più VGPR dopo 3 cicli di 21 giorni è stato significativamente più alto
per il regime VTD (60%) rispetto al regime con talidomide/desametasone
(27%).
• Bortezomib/desametasone versus VAD – Diversi studi hanno mostrato
tassi di risposta iniziale globale (ORR) del 70%–90% con bortezomib/
desametasone (Vel/dex) come terapia di prima linea. In uno studio recentemente segnalato, Harousseau et al. ha confrontato il regime Vel/dex con
VAD come induzione pre-trapianto. I tassi di CR + VGPR sono stati: Vel/
dex 47% versus 19% VAD pre-trapianto, e Vel/dex 62% versus 42% VAD
post-trapianto di cellule staminali autologhe.
• Altre associazioni di bortezomib – numerose associazioni di bortezomib
(VELCADE®) sono in corso di valutazione. Molti hanno prodotto risultati
promettenti negli studi di fase II-III, tra cui: VCD (VELCADE®/Cytoxan®/
Dex, noto anche come CyborD) categoria 2A-NCCN; VELCADE®/Doxil®
± categoria Dex-NCCN 2B; VRd (VELCADE® / RevloDex)-NCCN categoria 2B NCCN. Un recente studio della Mayo di VRD vs VCD vs VCRD
(VELCADE®/Cytoxan®/RevloDex) ha indicato che tutti i regimi hanno
un’efficacia simile, ma che la combinazione di quattro farmaci ha causato
più tossicità e riduzioni più frequenti di dose. Dati derivanti da un followup a lungo termine devono essere ancora raccolti ed esaminati. La Mayo
anticipa conducendo uno studio di confronto tra VCD e VRD.
27
Inoltre, il bortezomib è parte di diverse combinazioni di nuovi farmaci,
in cui è prevista una particolare sinergia (vedi le sezioni Recidiva/Nuovi
farmaci alle pagine 35-37.
Associazioni di Revlimid® nella fase di pre-trapianto – I risultati con
l’associazione lenalidomide (Revlimid®)/desametasone sono stati già
dimostrati. In sostanza, l’associazione Rev/Dex può essere usata come terapia
di induzione quando si ha in programma la raccolta di cellule staminali o il
trapianto, anche se per gli studi condotti fino ad ora essa non è stata l’opzione
terapeutica prioritaria. I risultati nella terapia di induzione sono eccellenti e
comparabili a quelli con bortezomib in associazione. La raccolta di cellule
staminali può richiedere l’assunzione di fattori di crescita più ciclofosfamide
o Plerixafor versus fattori di crescita da soli (es. Neupogen). Sono richiesti
ulteriori studi per testare l’utilizzo del Revlimid® come terapia pre-trapianto.
TABELLA 10
Test Richiesti Per Monitorare La Risposta Alla Terapie
Test Sanguigni
• Emocromo
• Ematochimici
• Prove di funzionalità epatica
• Misurazione della proteina del mieloma
(elettroforesi delle proteine più immunoglobuline quantitative)
• Siero β2 microglobulina
• Proteina C-reattiva
• Labeling index su sangue periferico
• Livello di eritropoietina nel siero
Urine
• Analisi sitematica delle urine
• Urine 24-ore per la misurazione della proteina totale,
elettroforesi, e immunoelettroforesi
• Urine 24-ore per la clearance se la creatinina del siero
è elevata
Valutazione Ossea
• Indagine scheletrica con raggi-X
• MRI/CT per problemi speciali
• FDG/PET scan sull’intero corpo se lo stato
della malattia non è chiaro
• Densitometria ossea della diagnosi per
determinare il beneficio dei bifosfonati
Midollo Osseo
• Aspirato e biopsia per il monitoraggio diagnostico
e periodico
• Speciali test per determinare la prognosi (per
vedere il numero dei cromosomi, le traslocazioni,
le delezioni - es. FISH 13q-, t[4:14], 1q21, ecc.)
Altri Test
• Amiloidosi
• Neuropatia
• Complicazioni renali o infettive
(speciali circostanze)
28
Indicazioni per la terapia di prima linea in pazienti candidabili al trapianto –
Le opzioni terapeutiche previste dagli studi clinici di supporto di fase III sono:
• Talidomide/Desametasone (TD)
• VELCADE®/Desametasone (VD)
• VELCADE®/Talidomide/Desametasone (VTD)
• Revlimid®/Desametasone a basse dosi (Rd)
Tutte queste 4 associazioni possono produrre risposte rapide e dare alti tassi
di risposta. Le associazioni TD e Rd sono esclusivamente assunte per via
orale; le combinazioni VTD e VD prevedono l’assunzione per via endovenosa
di VELCADE® . Le combinazioni TD e Rd possono provocare problemi di
circolazione (TVP) e richiedere un trattamento specifico con aspirina o anticoagulanti. La neuropatia è un effetto collaterale che si manifesta maggiormente
con l’assunzione di VELCADE®.
Selezionare il trattamento migliore per ogni paziente diventa, quindi, una
sfida. Occorre, infatti, prendere in considerazione i rischi precoci legati al trattamento, le risposte, la durata della remissione, le eventuali TVP e il rischio di
eventuali neuropatie, la convenienza e il costo. La presenza di fattori genetici
negativi e/o di insufficienza renale possono influenzare l’orientamento della
scelta terapeutica verso le associazioni che prevedono la somministrazione di
VELCADE®. È, dunque, di rilevante importanza dialogare per capire quali
sono “i pro e i contro”.
2. TRAPIANTO
Terapia ad alte dosi (HDT) con trapianto autologo di
cellule staminali
• Il ruolo del trapianto autologo è stato ampiamente rivisto.
• HDT con trapianto autologo di cellule staminali ha dimostrato di poter
migliorare sia il tasso di risposta sia la sopravvivenza in pazienti con
mieloma. Tuttavia, questo approccio non è curativo: sfortunatamente più
del 90% dei pazienti recidiva.
• I tassi di remissione completa con HDT in prima linea variano dal 24%
al 75%.
• I tassi di remissione parziale (ad esempio > PR) con HDT in prima linea
variano dal 75% al 90%.
• Il tempo di progressione della malattia (prima progressione o recidiva) è
di 18-24 mesi.
• La sopravvivenza mediana globale con HDT è nel range di 4–5 anni.
Questo è risultato essere statisticamente superiore nello studio randomizzato di Attal (1996) e nello studio del MRC (2003), per esempio, come nello
storico caso-controllato del Nordic Myeloma Study (2000).
• Morbità e Mortalità – Con l’uso dei fattori di crescita, degli antibiotici,
e delle altre terapie di supporto, la mortalità con HDT è inferiore al 5%.
La maggior parte dei centri somministrano il melphalan ad alte dosi per
via endovenosa da solo alla dose di 200mg/m² come regime preparativo.
Dato che quando l’uso della total body irradiation (TBI) aggiunge tossicità
senza chiari benefici di sopravvivenza, pochi centri raccomandano la TBI
come parte del regime di condizionamento.
• Sono state condotte analisi sia della qualità della vita sia del costo-bene-
29
TABELLA 11
Terapia Ad Alte-dosi
Tipo
Vantaggi
Svantaggi
Autotrapianto • 50% di remissioni eccellenti
Singolo
•A
lmeno buono quanto la
• Recidiva simile alla chemioterapia standard
terapia standard riguardante • Più tossico e costoso
la sopravvivenza globale e
• I pazienti i quali traggono
probabilmente migliore per i
beneficio dal trapianto non
pazienti con un’alta β2M.
sono identificati
•È
la base della strategia per • Terapia di mantenimento
ottenere remissioni lunghe
ancora richiesta (per es.
interferone, prednisone,
• Nuovi regimi preparativi
vaccino)
possono produrre una vera
remissione completa
• 2002 aggiornamento dei dati • Il ruolo del doppio trapianto
Doppio
vs il singolo non è ancora
dei Francesi indicano il benAutotrapianto
chiaro
eficio di sopravvivenza per
un sottoinsieme di pazienti • Molto più tossico e costoso
rispetto al singolo
• Risultati eccellenti con il
doppio trapianto (vedi testo)
Trapianto
Allogenico
Tradizionale
• Non vi è rischio di contaminazione di midollo/cellule
staminali con mieloma
• Effetto del trapianto contro il mieloma prolunga la
remissione
• Non sono somministrate
chemioterapie anti-mieloma
• Rischio di graft-vs-host disease
• Pieni benefici ancora non
chiari
• Rischio di mortalità iniziale
approssimativamente del 17%
Trapianto
Mini-Allo
• Meno tossico dell’allo
• Chemioterapia preparativa
di solito ben tollerata
• Non sono somministrate chemioterapie anti-mieloma
• Rischio di graft-vs-host disease
• Pieni benefici ancora non
chiari
• Rischio di mortalità iniziale
approssimativamente del 17%
Trapianto
Singenico
• No vi è il rischio di contaminazione del mieloma nel
trapianto di cellule
• Molto meno rischioso che il
trapianto allogenico
• Nessun effetto graft-vsmieloma
• È necessario un gemello con
età inferiore a < 55.
ficio confrontando la terapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia alla
dose standard. Il Nordic Myeloma Study ha mostrato sia il miglioramento
della qualità sia la durata (sopravvivenza mediana di 62 mesi contro 44
mesi) della sopravvivenza ad un costo aggiuntivo.
Raccomandazioni Correnti
HDT con supporto di cellule staminali autologhe dovrebbe essere considerate
come parte della terapia di prima linea per i pazienti recentemente diagnosticati con un mieloma sintomatico.
a. Il regime di condizionamento standard è il melphalan 200mg/m².
L’irradiazione corporea totale non è raccomandata.
b. Il purging delle cellule staminali non è raccomandato a causa delle spese
aggiuntive senza benefici clinici.
c. Le cellule staminali periferiche sono raccomandate al posto del midollo
osseo perché di più facile raccolta che per un attecchimento più rapido.
d. Il regime di pre-trapianto includendo il VAD, desametasone, talidomide/
desametasone e Endoxan è discusso sopra.
e. Numerose nuove combinazioni terapeutiche sono state introdotte come
regimi di pre trapianto.
Il ruolo dell’autotrapianto in prima recidiva
Nel processo decisionale della terapia alla prima recidiva è importante valutare il ruolo del periodo di attesa prima dell’inizio della terapia. I dati di due
trial randomizzati Francesci non indicano una riduzione nella sopravvivenza
globale quando il trapianto è eseguito in recidiva. La qualità di vita diventa
una considerazione importante. Da un lato, se il trapianto non viene eseguito
come una strategia primaria pianificata, allora una terapia aggiuntiva, compresa di mantenimento, è necessaria, con le corrispettive tossicità ed effetti
collaterali. Dall’altra parte, l’impatto maggiore del trapianto è differito, e per
alcuni pazienti si tratta di una migliore scelta personale. Le terapie di combinazione che includono nuovi agenti quali talidomide, Revlimid®, e VELCADE®
come trattamento di prima linea, hanno come conseguenza tassi di risposta e
di sopravvivenza libera da malattia paragonabili a quelli dell’ASCT, permettendo ai pazienti ed ai loro medici di poter rinviare l’ASCT senza sacrificarne
l’efficacia. Un ampio studio randomizzato statunitense-francese di prima
linea di VRD vs VRD + ASCT aiuterà a determinare se l’aggiunta di ASCT a
nuova terapie possa dare ulteriori benefici o meno.
Raccolta e stoccaggio delle cellule staminali
per uso futuro
Vi è una forte riluttanza in molti centri nel raccogliere le cellule staminali
senza un chiaro piano per l’utilizzo. Questa riluttanza risulta dalle priorità
del protocollo, costo/utilizzo che vincola la raccolta e lo stoccaggio, così come
numerosi altri fattori. Molti pazienti vogliono raccogliere le cellule staminali
anche se non sono favorevoli ad iniziare la chemioterapia ad alte dosi.
Raccomandazioni Correnti
a. La raccolta e lo stoccaggio delle cellule staminali per l’uso futuro sono
raccomandate valutando ogni singolo caso.
b. Vi è un razionale medico e scientifico nello stoccare cellule staminali per
un uso successivo.
30
31
c. Il posticipo del trapianto è un’opzione possibile di trattamento. Un secondo trapianto in un paziente è un’opzione realizzabile, specialmente se
si è verificata una prima remissione superiore a 2 anni. (Vedere di seguito
il paragrafo circa il “doppio trapianto”)
IL RUOLO DEL DOPPIO TRAPIANTO
• Attualmente il beneficio aggiunto del doppio trapianto contro un singolo
trapianto autologo non è conosciuto.
• I risultati previsti con il trapianto tandem (Terapia Totale 1, 2, 3, 4, e 5
presso l’Università dell’Arkansas) sono stati buoni. La sopravvivenza
generale mediana è stata 68 mesi, con alcuni sotto-gruppi che hanno
dimostrato avere una sopravvivenza anche maggiore. La terapia totale 3,
che incorpora l’uso di VELCADE®, sembra offrire risposte precoci e un
aumento dei tassi di risposta, anche in pazienti con fattori di rischio, tra
cui l’età, alti livelli di LDH, anomalie citogenetiche, o di malattia avanzata,
che non sono stati così in grado di raggiungere un esteso beneficio.
• I risultati con trapianti doppi pianificati (Terapia Totale I e II dall’
Università del Arkansas ) sono stati buoni. La sopravvivenza mediana
globale è stata di 68 mesi o anche più lunga. La Terapia Totale III, che
incorpora l’uso di VELCADE®, sembra offire risposte più rapide e tassi
di risposta maggiori, sebbene in pazienti con fattori di rischio, quali età
avanzata, alti livelli di LDH, anormalità citogenetiche o malattia avanzata.
• Recenti studi comparativi, includendo gli studi randomizzati dei Francesi,
hanno mostrato benefici soprattutto per un sottogruppo di pazienti (coloro che non hanno raggiunto una CR). È possibile un follow-up più lungo
che mostrerà dei benefici maggiori.
Raccomandazioni attuali
a. Attualmente, il doppio trapianto continua ad essere un’opzione nell’ambito
di studi clinici e dovrebbe portato ai centri specializzati in questo
approccio.
b. Un secondo trapianto in un paziente, che ha risposto bene con un primo
trapianto ed è recidivato dopo più di 2 anni, è un’opzione utile e realizzabile (Sirohi [ 2001]).
c. Conservare ed immagazzinare abbastanza cellule staminali per un secondo o trapianto aggiuntivo, se necessario, è fortemente raccomandato.
IL RUOLO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO
• I particolari dei risultati con il trapianto allogenico sono stati ampiamente
rivisti
• Malgrado i miglioramenti medici nelle ultime 2 decadi, il trapianto allogenico, anche con un donatore familiare perfettamente compatibile, è una
procedura ad alto rischio nel mieloma multiplo. Il trattamento iniziale
relativo alla morbidità e mortalità correlate al trattamento iniziale sono
alte. Anche nei centri con un’esperienza maggiore, e senza fattori di
rischio aggiuntivo, la mortalità iniziale è di almeno 15-20%. In altri centri
è riportata una mortalità più alta del 20-30%. Le complicazioni polmonari
sono spesso le più critiche per i pazienti affetti da mieloma.
• I vantaggi potenziali del trapianto allogenico sono la reinfusione di cellule
midollari sane e l’effetto del trapianto contro il mieloma. Ma, malgrado
questi fattori, la cura con una lunga durata è rara. La recidiva continua
32
approssimativamente al tasso del 7% per anno con un follow-up di lunga
durata. La Graft versus host disease può anche essere un problema continuo, richiedente la terapia e riducendo la qualità di vita.
• L’effetto del trapianto contro il mieloma può essere aumentato usando
infusioni di linfociti del donatore ed è risultato clinicamente favorevole
in qualche caso.
• Un recente gruppo cooperativo, ha presentato all’ASH 2010 uno studio
randomizzato che valuta il trapianto non-mieloablativo o “mini” trapianto allogenico (Krishnan et al.). Purtroppo, questo processo ha dimostrato che l’aggiunta del mini-allo trapianto come parte della terapia di prima
linea (trapianto vs auto doppio), ha introdotto un rischio aggiuntivo senza
alcun beneficio sulla sopravvivenza. Così, l’esame di routine di questo
approccio non è più raccomandato.
Raccomandazioni Attuali
a. Il trapianto allogenico convenzionale full-match è raccomandato raramente come strategia primaria perché i rischi sono troppo alti.
b. “Il mini” trapianto allogenico è un nuovo promettente approccio, che
richiede ulteriore valutazione come parte di trial clinici ben pianificati.
c. Il trapianto singenico è una rara opzione, la cui procedura è sicura e
ha buoni risultati ed è raccomandata quando un gemello identico è disponibile.
3. RADIOTERAPIA:
La radioterapia è un’importante modalità per il trattamento del mieloma
Per i pazienti con problemi localizzati severi come distruzione dell’osso, forte
dolore, e/o compressione dei nervi o del midollo spinale, la radioterapia
localizzata può avere ottimo beneficio. Il maggiore svantaggio della radioterapia è il danneggiamento in modo permanente delle cellule staminali del
midollo osseo nell’area trattata . È utile evitare l’irradiazione di ampie zone
di midollo osseo normale. La strategia generale è di affidarsi alla chemioterapia sistemica per ottenere un globale controllo della malattia, limitando l’uso
della radioterapia alle aree con particolari problemi.
Total Body Irradiation (TBI) – La Total body o le radiazioni sequenziali
in parte del corpo sono utilizzate come parte del programma terapeutico
delle alte dosi seguita da trapianto e/o nella gestione della malattia refrattaria o recidivante. Sebbene utilizzata in passato come regime preparatorio
al trapianto, recenti studi hanno dimostrato che essa non aumenta i benefici, e purtroppo aumenta la tossicità. Quindi non è raccomandata come
regime di condizionamento. Nei pazienti con malattia refrattaria, sequenziali
FIGURA 5: Come Agisce Il Pamidronato
33
radiazioni localizzate possono essere utilizzate temporaneamente per controllare la malattia. È raro il successo della radioterapia per un lungo periodo,
in particolar modo in pazienti con un mieloma attivo o aggressivo. Un ulteriore svantaggio dovuto alle radiazioni ad ampio campo è la distruzione delle
cellule midollari rendendo impossibili le successive linee terapeutiche.
VELCADE® non ha solamente dimostrato risultati migliori in termini di PFS
e sopravvivenza globale, ma ha dimostrato come il suo uso nella terapia di
mantenimento sia ben tollerato, portando così ad ottenere migliori tassi di
risposta. Risultati iniziali indicano benefici anche in pazienti con delezione
17p e caratteristiche genetiche a basso rischio alla FISH.
4. TERAPIA DI MANTENIMENTO:
5. TERAPIA DI SUPPORTO:
Interferone Alfa – Negli ultimi 15 anni, alcuni ricercatori hanno valutato
gli effetti dell’interferone, un agente che associato alla terapia standard o
alla terapia ad alte dosi prolunga la remissione. Sono stati ottenuti risultati
contraddittori, ma si sono osservati piccoli benefici nel prolungamento della
remissione. I benefici sono solo del 10-15% in termini di prolungamento della
remissione e della sopravvivenza. Non è semplice provare in studi clinici
differenze del 10-15% (es. 6-9 mesi). Altri studi includono la valutazione
dell’interferone con la chemioterapia iniziale e la combinazione di interferone alfa con agenti come desametasone o IL-2 in mantenimento. L’utilizzo
dell’Interferone alfa è stato valutato bilanciando i potenziali benefici con i
potenziali effetti indesiderati, costi e svantaggi. Molti ricercatori pensano
che l’interferone avrà un ruolo definito (sebbene piccolo) nella gestione del
mieloma.
Prednisone come Mantenimento – è molto difficile trovare una terapia che
prolunga le remissioni e la sopravvivenza nei pazienti affetti da mieloma
senza compromettere la qualità della vita, questo è il caso dell’interferone
alfa. Tuttavia, nuovi studi hanno dimostrato negli anni ’80 che il prednisone è un efficace farmaco per il mantenimento, e probabilmente superiore
all’interferone alfa. Il Prednisone è stato somministrato tre volte a settimana
(es. dose iniziale 50 mg) con una tossicità accettabile prolungando la remissione e la sopravvivenza. Un particolare vantaggio è che il paziente può
assumere prednisone per diversi anni senza sviluppare resistenza. Tuttavia, è
rihiesta cautela perché è solitamente necessario valutare gli effetti collaterali
a lungo termine.
Farmaci immunomodulatori (IMiDs) – Risultati promettenti si stanno
accumulando per il ruolo del Revlimid nel campo del mantenimento. Come
riferito in occasione del meeting ASH 2010, il Revlimid® come terapia di mantenimento prolunga in modo significativo il tempo alla progressione rispetto
al placebo, quando somministrato a pazienti con malattia stabile o meglio
dopo alte dosi di melfalan/ASCT (CALGB, McCarthy et al.), prolungando in
modo significativo la progressione libera da malattia quando somministrato
ai pazienti dopo l’ASCT come terapia di consolidamento seguita da una dose
più bassa di Revlimid® per la terapia di mantenimento (Attal et al.). Dati di
follow-up derivanti dallo studio CALGB indicano che il mantenimento con
Revlimid post-ASCT non solo raddoppia la progressione libera da malattia
rispetto al placebo, ma aumenta anche la sopravvivenza globale. Purtroppo,
contro questi dati si contrappone il basso rischio di un secondo tumore
maligno nel braccio placebo dello studio. Ulteriori analisi sono in corso per
determinare la natura di tale rischio.
VELCADE® – Uno studio di fase III del gruppo HOVON / GMMG confronta VELCADE®, Adriamicina® e dexametasone (PAD) + mantenimento
con VELCADE®, versus vincrinstina, Adriamicina®, e desametasone (VAD)
+ mantenimento con talidomide, è stato presentato alla ASH 2010. Il
34
Eritropoietina – L’eritropoietina è un ormone naturale ora disponibile
attraverso tecniche di ingegneria genetica. L’eritropoietina viene somministrata per migliorare il livello di emoglobina nei pazienti affetti da anemia
persistente. Iniezioni di eritropoietina (ad esempio, 40.000 unità settimanali
SQ) sono in grado di dimostrare un beneficio nei livelli di emoglobina e di
performance status. Essa dovrebbe essere fortemente considerata nei pazienti
affetti da anemia persistente. Tuttavia, secondo nuove rigorose linee guida,
l’eritropoietina deve essere utilizzata solo in caso di trattamenti per il mieloma attivo. L’eritropoietina deve essere interrotta nei pazienti che mostrano
chiari benefici. Gli integratori di ferro possono essere richiesti per ottenere il
massimo beneficio. Sulla base delle nuove linee guida dell’FDA, può diventare necessario per i pazienti firmare consensi informati per l’assunzione di
eritropoietina. Come notato in precedenza, l’Epo ricombinante (ad esempio,
Epogen® o Procrit®) deve essere usata con cautela alla luce delle recenti
relazioni circa l’associazione di Epo, che indicano una crescita del tumore
e una sopravvivenza ridotta nei pazienti con cancro, e l’identificazione dei
recettori Epo sulle cellule del mieloma, anche se tale convinzione richiede
ulteriori indagini.
Bifosfonati – I Bifosfonati sono una classe di farmaci che legano la superficie dell’osso danneggiato in pazienti con mieloma multiplo. Questo legame
inibisce il progredire della distruzione dell’osso e migliora la possibilità di
rigenerazione dell’osso e della densità e solidità ossea. Uno studio randomizzato che utilizza bisfosfonato pamidronico (Aredia®) ha dimostrato particolari benefici in pazienti rispondenti alla chemioterapia. È attualmente raccomandato che la terapia con Bifosfonati venga utilizzata come terapia aggiuntiva in pazienti con problemi dell’osso (vedi Figura 5). Altri Bifosfonati sono
attualmente disponibili incluso Clodronato, una soluzione orale utilizzata
in Europa per il trattamento del mieloma, l’Acido Zolendronico (Zometa®),
approvato negli USA e in Europa come trattamento per l’ipercalcemia e per la
malattia dell’osso. Diversi nuovi bifosfonati sono utilizzati in sperimentazioni
cliniche. Uno, chiamato Ibandronato (Boniva®), è ora utilizzato in Europa con
gli pazienti con mieloma. Negli Stati Uniti, è attualmente approvato dall’FDA
solo per l’utilizzo nel campo dell’osteoporosi post-menopausale.
n occasione del meeting dell’American Society of Hematology 2010, uno
studio randomizzato di acido zoledronico con clodronato come parte del processo MRC mieloma IX (Morgan et al.) ha dimostrato che l’acido zoledronico
non solo era superiore al clodronato nella prevenzione di eventi scheletrici
correlati (SRE), ma ha anche fornito un beneficio in termini di sopravvivenza
autonoma indipendentemente dalla riduzione di SRE, supportando l’attività
anti-mieloma dell’acido zoledronico.
Diverse preoccupazioni sono emerse in relazione all’uso cronico con bisfosfonati. Due di questi, ossia il danno renalei o l’osteonecrosi della mascella (ONJ) ​​sono affrontati in dettaglio all’interno di altri materiali educativi
dell’IMF (Mieloma Today©, Messaggiero di Mieloma, Comprensione della Terapia
35
con Bifosfonati©). Entrambe le condizioni sono per fortuna relativamente rare,
ma la consapevolezza di questi potenziali problemi è la chiave per la prevenzione. La funzione renale deve essere seriamente monitorata (in particolare
i livelli di creatinina sierica prima di qualsiasi trattamento), in particolare
con l’utilizzo dello Zometa®. Se la creatinina sierica aumenta da 0,5 a 1,0
mg/dL sono necessarie delle variazioni di dose di Aredia® o Zometa®. Per lo
Zometa®, una delle più semplici variazioni è quella di estendere il tempo di
infusione da 15 minuti a 30/45 minuti, il che riduce il rischio di insufficienza
renale.
Un’articolo dell’American Academy of Oral Medicine sulla gestione dell’ONJ
correlata all’utilizzo di Bifosfonati (BONJ) è stato pubblicato nel Journal of
American Dental Association, nel dicembre 2005. La prima raccomandazione
è la prevenzione di BONJ attraverso regolari controlli dentistici. Se viene
rilevato un problema, è fortemente raccomandato il dialogo con un esperto
(ad esempio, chirurgo orale). Qualsiasi intervento chirurgico della mascella
deve essere evitato fino a quando la consultazione non è avvenuta. Estrazioni
dentali dovrebbero essere evitate fino che la consultazione completa non
sia stata ottenuta. Le infezioni possono richiedere una terapia antibiotica.
La Mayo Clinic ha pubblicato il Mayo Consensus Statement per l’utilizzo
dei bifosfonati nel mieloma multiplo nel mese di agosto 2006, che include la
seguente affermazione: “Il Pamidronato è favorito rispetto all’acido zoledronico in quanto non sono disponibili ulteriori dati sul rischio di complicanze
(osteonecrosi della mandibola)”. Alcune modifiche di queste linee guida
sono state proposte dall’IMF International Myeloma Working Group e pubblicate su Mayo Clinic Proceedings nel marzo 2007. In occasione del meeting
dell’American Society of Hematology 2009, un’opinione chiave dei leader ha
osservato che l’incidenza di osteonecrosi sembra essere diminuita drasticamente, probabilmente a causa di una migliore igiene dentale.
Tuttavia, nuove preoccupazioni sono emerse con l’utilizzo di bifosfonati a
lungo termine. Fratture atipiche (sottotrocanterica) del femore sono rare, e vi
sono dati che stabiliscono un’associazione con cinque o più anni di trattamento con bifosfonati. Nel mese di ottobre 2010, l’FDA ha aggiunto la frattura sottotrocanterica del femore alle sezione “Precauzioni e avvertenze” del foglietto
illustrativo di tutti i bifosfonati. Due recenti pubblicazioni discutono circa la
possibile correlazione tra bifosfonati orali e il cancro dell’esofago. Utilizzando
lo stesso database, un gruppo non ha trovato tale correlazione (Cardwell et
al.), mentre l’altro gruppo ha riportato un aumento del rischio (Green et al.).
Questi risultati richiedono un ulteriore valutazione.
L’International Myeloma Working Group (IMWG) raccomanda di interrompere i bifosfonati dopo un anno di terapia per i pazienti che ottengono una risposta completa e/o la fase di plateau. Per i pazienti in cui la malattia è attiva,
e non hanno raggiunto una risposta, o che sono a rischio di malattia ossea
oltre due anni, la terapia può essere diminuita ogni tre mesi. Le attuali linee
guida sul ruolo dei bisfosfonati nel mieloma multiplo dalla American Society
of Clinical Oncology (ASCO;. Kyle et al, J Clin Oncology 2007) consigliamo
il trattamento per un periodo di due anni, considerando la sospensione della
somministrazione di bifosfonati nei pazienti la cui malattia è reattivo e stabile.
L’uso continuato di bifosfonati dovrebbe essere a discrezione del medico.
Antibiotici – Le infezioni sono un problema comune e ricorrente in pazienti
affetti da mieloma. Un’attenta strategia per la gestione dell’infezione è richi-
36
esta. La terapia antibiotica deve essere istituita immediatamente se si ha il
sospetto di un’infezione attiva. L’uso di antibiotici preventivi o di profilassi in
fase di infezione ricorrente è controindicato. Un recente studio comparativo
(URCC/ECOG, Vesole et al.) presentato all’ASH 2010 ha concluso che “l’uso
di antibiotici per profilassi non diminuisce l’incidenza di infezioni gravi (> di
grado 3 e/o ospedalizzazione), né di qualsiasi infezione entro i primi 2 mesi
del trattamento. “ Sulla base di questo studio, gli autori raccomandano che
gli antibiotici non devono essere raccomandati nei primi due mesi di trattamento, ma tale decisione deve essere considerata, caso per caso. La continuazione della profilassi antibiotica può aumentare il rischio di resistenza agli
antibiotici, ma può anche ridurre il rischio di complicanze infettive ricorrenti.
L’utilizzo di gammaglobulina ad alte dosi può essere richiesto in pazienti con
infezioni ricorrenti acute e gravi. Il GM-CSF può essere utile per migliorare
il livello dei globuli bianchi nel tentativo di superare le complicanze infettive. L’uso di G o GM-CSF è utile nella fase di recupero dopo il trapianto di
midollo osseo o di cellule staminali. G e GM-CSF sono anche utilizzati nella
raccolta di cellule staminali.
Antivirali – Un aumento dell’incidenza di herpes zoster (fuoco di Sant’Antonio)
è stato osservato in alcune popolazioni di pazienti affetti da mieloma (ma
non di altri tumori maligni) che sono trattati con VELCADE®. Pertanto, una
terapia profilattica antivirale deve essere considerata se viene somministrato
il VELCADE®. Ciò ha portato alla necessità, per i pazienti arruolati in studi
clinici con carfilzomib, un inibitore del proteasoma di seconda generazione,
di ricevere una profilassi antivirale. I pazienti affetti da mieloma sono invitati
a non sottoporsi al vaccino per l’herpes zoster (Zostavax®), in quanto si tratta
di un virus vivo che presenta un rischio significativo per il sistema immunitario già compromesso.
6. GESTIONE DELLA MALATTIA RECIDIVANTE O REFRATTARIA:
Come illustrato nella sezione fisiopatologia, un frequente problema che si
verifica in pazienti con mieloma è la recidiva che può avvenire dopo un
minimo di 1 anno fino a un massimo di 3 anni di remissione. Sebbene il mantenimento con interferone alfa, prednisone, Revlimid® o talidomide aiuta il
prolungamento del periodo di remissione iniziale, la recidiva è inevitabile
e richiede una nuova terapia. Di seguito vengono esposte le strategie per la
gestione della malattia recidivante.
FIGURA 6: Cellule Del Mieloma Mdr
Se la prima recidiva avviene dopo un periodo di remissione di almeno
6 mesi – 1 anno, la prima strategia è di riutilizzare la terapia che ha indotto
la remissione la prima volta. Approssimativamente il 50% dei pazienti
raggiunge la seconda remissione con la medesima terapia che ha indotto la
37
prima. Questo è riscontrabile soprattutto in pazienti in remissione per più
di un anno dopo la terapia di induzione. Per esempio, un paziente che ha
ricevuto un trattamento con MP ottenendo la remissione può ricevere nuovamente MP. Se la remissione è durata meno di 6 mesi è richiesta una terapia
alternativa. Una nuova terapia è richiesta anche nel caso in cui la recidiva si
è verificata dopo il secondo o terzo utilizzo del farmaco somministrato in
origine per la terapia di induzione. L’utilizzo del VAD ha un’importante ruolo
in questo campo.
VELCADE® (bortezomib) per il mieloma in recidiva – La disponibilità di
VELCADE® per il trattamento delle recidive è stato un importante passo
in avanti. Dopo la sua approvazione per i pazienti con mieloma multiplo
che abbiano ricevuto almeno due precedenti linee terapeutiche e che hanno
dimostrato una progressione della malattia in seguito alla precedente terapia, il VELCADE® è stato poi valutato in uno studio multicentrico di fase III
“APEX”, randomizzato, di confronto tra VELCADE® e Desametasone ad alte
dosi in 669 pazienti affetti da mieloma in 80 centri, e che avevano avuto una
recidiva dopo 1-3 linee di trattamento. L’end point primario era il tempo alla
progressione. L’APEX ha anche valutato il ruolo del VELCADE® come terapia
di mantenimento nei pazienti responsivi. Questo studio ha reclutato pazienti
a livello internazionale ed è stato il più grande studio mai completato nel
campo del mieloma multiplo. In generale, c’è stato un miglioramento di circa
il 30% nella sopravvivenza durante il primo anno con Bortezomib (Velcade®)
rispetto al desametasone. Questa è stata ovviamente un’informazione molto
utile, e ha fatto si che il ruolo del VELCADE® diventasse una piattaforma su
cui basare le terapie di associazione per la recidiva (Vel/Doxil®, VR, VRD,
VCD, ecc.)
Altre opzioni – E ‘importante tenere a mente che sono disponibili una varietà
di protocolli di chemioterapia singola e in associazione per il trattamento
delle recidive e delle malattie refrattarie. A seconda del problema, possono
essere disponibili una serie di interventi. Ad esempio, se la recidiva è associata allo sviluppo di uno o due lesioni ossee, le radiazioni dirette sulla parte
interessata possono essere un modo soddisfacente per gestire la ricaduta. Se si
verifica una ricaduta complessiva, il desametasone come singolo agente può
essere molto utile per raggiungere il controllo globale della malattia. L’uso di
desametasone è interessante perché può essere somministrato per via orale e
non causa effetti collaterali significativi come la perdita di capelli o la riduzione dei valori del sangue periferico.
Un altro punto importante è che la recidiva dopo il trapianto ad alte dosi ha,
in molti casi, un modello simile alla recidiva dopo approcci standard. Le seconde, e a volte le terze remissioni, possono essere ottenute dopo il trapianto
di midollo osseo. Se una seconda terapia ad alte dosi con trapianto è la più
adeguata strategia a differenza di alcuni altri approcci chemioterapici a basso
dosaggio è attualmente poco chiaro, e deve essere basata su considerazioni di
ogni singolo paziente.
Dato il continuo e rapido sviluppo di nuove terapie per il mieloma, tra cui
inibitori del proteasoma di seconda generazione, farmaci immunomodulatori
di terza generazione, anticorpi monoclinali, terapie mirate, nonché la ricerca
di nuove combinazioni di agenti esistenti e nuovi, il trattamento nel contesto della sperimentazione clinica può essere un’opzione per i pazienti con
mieloma in recidiva.
38
7. NUOVI ED EMERGENTI TRATTAMENTI:
La maggior parte dei nuovi trattamenti sono disponibili nel contesto di studi
clinici. Le fasi di studi clinici sono elencati nella Tabella 11. Una vasta gamma
di agenti è attualmente in sperimentazione clinica, tra cui inibitori del proteasoma, agenti immunomodulatori, anticorpi monoclonali, istone deacetilasi
(HDAC), Heat Shock Protein (HSP), inibitori, agenti chemioterapici e terapie
mirate a percorsi specifici per il mieloma. I pazienti sono invitati a contattare l’IMF tramite telefono [800-452-CURE (2873) negli Stati Uniti e Canada,
+1-818-487-7455 altrove] o Internet (myeloma.org) e per verificare con il proprio medico la disponibilità di nuovi studi clinici. Il Mieloma Matrix©, una pubblicazione dell’IMF che elenca tutti i farmaci attualmente in sperimentazione
clinica per il mieloma, è disponibile con aggiornamenti periodici in formato
cartaceo e con aggiornamenti costanti sul web. Una buona sintesi di nuove
terapie è disponibile nelle relazioni dell’IMF derivanti dall’ASH, ASCO, EHA
E IMWG (tutti disponibili contattando l’IMF o sul sito myeloma.org).
TABELLA 12
Le Fasi Degli Studi Clinici
I Test iniziali per valutare la tolleranza e la tossicità nei pazienti.
IIUlteriori indagini per valutare quale sia la dose e il programma
di trattamento efficace.
IIIConfronto tra il nuovo trattamento e il trattamento(i) precedente(i)
per determinare se il nuovo trattamento è superiore.
IVSolitamente attivato dopo l’approvazione dell’FDA per accettare
il rapporto costo-efficacia, impatto sulla qualità della vita ed altri
relativi obiettivi.
REFERENZE
NOTA: I riferimenti vengono forniti, più che note accademiche, come materiale di partenza e
di ulteriori ricerche per quanto riguarda le sezioni principali del libretto. In ogni sezione,
gli articoli sono elencati in ordine alfabetico per autore..
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