SINTESI NUCLEOTIDI - 1
FUNZIONI METABOLICHE DEI NUCLEOTIDI:
metabolismo energetico
ATP
unità monomeriche di
acidi nucleici
mediatori fisiologici
- adenosina Î controllo del flusso coronarico
- ADP Î aggregazione piastrinica
- cAMP, cGMP Î segnalazione intracellulare
- GTP Î "capping del mRNA", proteine G,
formazione dei microtubuli
precursori
GTP Î tetraidrobiopterina
componenti di coenzimi
NAD+, NADP+, FAD, CoA
intermedi attivati
UDP-glucoso, UDP-galattoso, UDP-glucuronato,
CDP-colina, CDP-etanolamina, SAM, CDPdiacilglicerolo, CMP-sialato, GDP-mannoso, GDPfucoso, 3'-fosfoadenosina 5'-fosfosolfato (PAPS)
effettori allosterici
SINTESI NUCLEOTIDI - 2
Sintesi purinnucleotidi:
O
O
P
O
O
CH2
H
H
OH
H H
OH
OH
N
N
O
P
O
CH2
H
O
P
O
CH2
O
O
H H
OH
OH
inosinmonofosfato (IMP)
H
O
H
O
OH
P
O
O
P
O
OH
O
O
5-fosforibosil-1-pirofosfato
(PRPP)
11 tappe,
7 molecole di
ATP consumate
glutamina
PPi + Glu
O
O
H
O
H
H
N
N
O
ATP
OH
riboso-5-fosfato
O
O
AMP
O
P
O
O
CH2
H
O
NH 2
H
H H
OH
OH
5-fosforibosilammina
1
SINTESI NUCLEOTIDI - 3
precursori sintesi purinnucleotidi:
CO2
glicina
OH
aspartato
N
N
10-formil-FH4
O
O
N
N
O
P
O
CH2
O
H
10-formil-FH4
glutamina
H
H H
OH
OH
inosinmonofosfato (IMP)
SINTESI NUCLEOTIDI - 4
O
Sintesi purinnucleotidi:
O
N
HN
O
N
P
O
O
O
Asp
fumarato
CH2
H
N
H
H H
OH
OH
inosinmonofosfato (IMP)
GTP
ATP
AMP + PPi
Gln
NH 2
O
N
N
O
O
P
O
N
O
CH2
H
Glu
GDP + Pi
N
O
H H
OH
OH
adenosinmonofosfato (AMP)
H2N
O
O
H
P
O
N
HN
O
N
CH2
H
N
O
H
H H
OH
OH
guanosinmonofosfato (GMP)
2
SINTESI NUCLEOTIDI - 4b
SINTESI NUCLEOTIDI - 5
Sintesi purinnucleotidi:
riboso-5-P
PRPP
5-fosforibosilammina
IMP
AMP
GMP
3
SINTESI NUCLEOTIDI - 6
Sintesi
pirimidinnucleotidi:
glutamina
CO2
glutamato
carbamilfosfato
sintetasi II
2 ATP
2 ADP + 1 Pi
O
carbamilfosfato
H2N-C-O-PO3-aspartato
ATP
aspartato
transcarbamilasi
Pi
carbamilaspartato
carbamilfosfato
acido orotico
PRPP
PPi
orotidinmonofosfato (OMP)
8 tappe,
5 molecole di
ATP
consumate
N
N
Gln Glu
UMP
aspartato
CTP
UTP
SINTESI NUCLEOTIDI - 7
Sintesi nucleosidi difosfato (NDP) e trifosfato (NTP):
Adenilato cinasi:
ATP + AMP
2 ADP
Nucleoside monofosfato (NMP) cinasi :
ATP + NMP
ADP + NDP
Nucleoside difosfato (NDP) cinasi :
NTPD + NDPA
D
= donatore;
NDPD + NTPA
A
= accettore
4
SINTESI NUCLEOTIDI - 8
“salvage” pathway:
SINTESI NUCLEOTIDI - 9
O
P
Base
O
O
ribonucleotide
reduttasi (RNR):
O
O
P
O
O
O
CH2
H
H
H H
OH
OH
nucleoside difosfato (NDP)
ATP
NADPH + H
2 R-SH
tioredossina
o
glutaredossina
ribonucleotide reduttasi
RS-SR
+
+
NADP
dATP
O
O
P
O
O
Base
O
P
O
O
CH2
H
O
H
H H
OH
H
deossinucleoside difosfato (dNDP)
5
SINTESI NUCLEOTIDI - 9b
ribonucleotide
reduttasi (RNR):
SINTESI NUCLEOTIDI - 9c
ribonucleotide
reduttasi (RNR):
6
SINTESI NUCLEOTIDI - 9d
ribonucleotide
reduttasi (RNR):
SINTESI NUCLEOTIDI - 10
CTP
UTP
CDP
RNR
UDP
dCDP
RNR
dUDP
dCMP
idrolasi
deaminasi
dUMP
timidilato sintasi
dTMP
7
SINTESI NUCLEOTIDI - 11
O
HN
O
P
glicina
O
O
O
O
CH2
H
N
serina
H
+
NH 3
_
COO
O
CH2OH
+
HC NH 3
_
COO
HC
H
H H
OH
H
H
N
N
dUMP
H
H
H
CH2
PALP
N
CH2
serina
idrossimetil
transferasi
H
N
N5,N10-metilene-FH4
timidilato sintasi
N
H
H
H
H
CH2
N
H
tetraidrofolato (FH4)
H
N
O
O
O
P
O
O
CH2
CH3
H
N
H
H
O
HN
diidrofolato
reduttasi
N
CH2
diidrofolato (FH2)
N
H
NADPH
+ H+
+
NADP
O
H
H H
OH
H
dTMP
SINTESI NUCLEOTIDI - 11b
8
SINTESI NUCLEOTIDI - 11c
SINTESI NUCLEOTIDI - 12
O
F
HN
O
F
HN
“salvage”
pathway
O
O
N
H
5-fluorouracile
O
O
P
O
O
O
CH2
H
N
H
H H
OH
H
FdUMP
9
SINTESI NUCLEOTIDI - 12b
SINTESI NUCLEOTIDI - 13
ATP, GTP, CTP
dUMP
timidilato sintasi
ADP, GDP, CDP
dTMP
cinasi
RNR
dADP, dGDP, dCDP
dTDP
cinasi
cinasi
dATP, dGTP, dCTP
DNA polimerasi
dTTP
DNA polimerasi
sintesi DNA
ATP, GTP, CTP, UTP
RNA polimerasi
sintesi RNA
10
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 1
acido nucleico
endonucleasi
oligonucleotidi
fosfodiesterasi
mononucleotidi
H2O
fosfatasi
alcaline e acide
Pi
riboso-5-P
5'-nucleotidasi
nucleosidi
Pi
nucleoside
fosforilasi
riboso-1-P
basi azotate
PPi
fosforibosil transferasi
PRPP
AMP
ATP
riboso-5-P
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 1b
11
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 2
adenosina deaminasi
nucleotidasi
(ADA)
adenosina
AMP
inosina
Pi
fosforilasi
NH3
H2O
Pi
H2O
riboso-1-P
ipoxantina
xantina
ossidasi
guanina
deaminasi
xantina
ossidasi
fosforilasi
NH3
H2O
riboso-1-P
nucleotidasi
guanosina
guanina
xantina
Pi
GMP
Pi
H2O
acido urico
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 2b
SCID:
Severe
Combined
Immunodeficiency
12
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 3
O
N
HN
N
H
N
ipoxantina
O2 + H2O
xantina
ossidasi
(FAD, Mo, 4 Fe-S)
H2O2
O
O
N
HN
xantina ossidasi
H
N
HN
O
O
N
H
N
H
xantina
O
O2
+
H2O
H2O2
N
H
N
H
acido urico (forma chetonica)
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 4
OH
OH
N
N
N
N
OH
HO
N
N
H
acido urico (forma enolica)
O
HO
N
N
H
urato
13
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 5
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 6
14
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 7
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 8
15
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 9
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 10
OH
OH
N
N
N
N
N
N
H
ipoxantina
N
N
H
allopurinolo
16
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 11
CATABOLISMO NUCLEOTIDI - 12
citidina deaminasi
citidina
uridina
Pi
NH3
H2O
riboso-1-P
uracile
timina
β-ureidopropionato
β-ureidoisobutirrato
β-Ala, CO2, NH4+
β-aminoisobutirrato,
CO2, NH4+
17
ANALOGHI NUCLEOTIDI - 1
2-aminopurina (2AP)
5-bromouracile (5BU)
ANALOGHI NUCLEOTIDI - 2
18
ANALOGHI NUCLEOTIDI - 3
ANALOGHI NUCLEOTIDI - 4
SH
SH
N
N
N
N
O
N
H
N
6-mercaptopurina
N
H
N
H
6-tioguanina
PRPP
fosforibosil
transferasi
PP i
SH
N
N
O
O
P
O
N
N
O
CH2
H
O
H
H H
OH
OH
inibizione
sintesi purine
6-mercaptopurina ribonucleotide
19