:
FONDAZIONE
IRCCS POLICLINICO
“SAN MATTEO”
Percorso diagnostico terapeutico per il
trattamento del mieloma multiplo
Direzione
Sanitaria
Aziendale
PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER IL
TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO
PDT 033.2
SC Ematologia
Protocollo mieloma multiplo
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Percorso diagnostico terapeutico per il
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1 BACKGROUND
Il Mieloma Multiplo è una patologia ematologica caratterizzata dall'accumulo di
plasmacellule neoplastiche clonali nel midollo osseo, con conseguente deficit midollare e
progressiva distruzione della struttura ossea. E' la seconda patologia ematologica per
frequenza dopo i Linfomi non-Hodgkin (1% delle neoplasie, 13% delle patologie
ematologiche). L'età mediana alla diagnosi è 61 anni per gli uomini e 62 anni per le donne
(solo il 2% dei casi ha meno di 40 anni). L'espansione del clone neoplastico è sostenuta
da alterazioni genetiche, da complessi meccanismi biologici basati sull'adesione cell-to-cell
(cellule stromali) e sul network citochinico (IL6, VEGF). Questi meccanismi biologici
mediano lo sbilancio fra cellule deputate alla deposizione (osteoblasti) e al riassorbimento
osseo (osteoclasti) alla base della comparsa di osteolisi. Le plasmacellule mantengono
nella maggior parte dei casi la loro fisiologica funzione secretiva producendo
immunoglobuline che si accumulano nel sangue periferico andando a costituire una banda
proteica anomala detta componente monoclonale. I sintomi della malattia dipendono
dalle alterazioni che la malattia determina a livello del midollo osseo, della struttura ossea
e dall'accumulo della componente monoclonale nel sangue periferico. Le tabelle che
seguono (tabella 1-2-3) riassumono i principali sintomi della patologia. L'approccio
terapeutico è progressivamente migliorato grazie all’introduzione negli anni 80 della
terapia con alte dosi di Melphalan seguita da supporto di cellule staminali emopoietiche e,
più recentemente, grazie alla disponibilità dei nuovi farmaci biologici fra i quali gli
immunomodulatori (IMIDs) thalidomide e l’analogo di più recente sintesi lenalidomide, e
l’inibitore del proteasoma bortezomib. La disponibilità di approcci terapeutici innovativi ha
determinato un progressivo incremento della sopravvivenza mediana da circa 3-4 anni con
la terapia convenzionale fino a 5-7 anni con la terapia ad alte dosi. Non sono ancora
disponibili dati a lungo termine che valutino l’eventuale ulteriore miglioramento della
sopravvivenza determinato dall'introduzione dei nuovi farmaci biologici. Stante la scarsa
percentuale di pazienti lungo-sopravviventi (<5% del totale dei pazienti osservati) e la
conseguente tendenza alla recidiva della patologia, rimane obiettivo primario del nostro
Centro uniformare prontamente l’approccio terapeutico dei pazienti alle linee guida
internazionali e aderire a protocolli di studio controllati che abbiano la finalità di
sperimentare terapie innovative.
PDT 033.2
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Tab 1: EFFETTI SUL MIDOLLO OSSEO
CAUSE
Ridotta produzione di
• piastrine
Ridotta produzione di
• immunoglobuline
Ridotta produzione di
• globuli rossi
• eritropoietina
EFFETTI
SINTOMI
piastrinopenia
diatesi emorragica
immunodepressione
infezioni
anemia
astenia
Tab 2: EFFETTI SULLA STRUTTURA DELL' OSSO
CAUSE
Sbilancio fra
deposizione/distruzione di
osso
Rilascio di calcio nel torrente
circolatorio per accentuata
distruzione ossea
EFFETTI
SINTOMI
Osteoporosi
Fratture Patologiche
• Dolore Osseo
• Sintomi neurologici
(compressione di radici
nervose o del midollo spinale
per crolli vertebrali/masse
extramidollari)
Ipercalcemia
•
•
Confusione mentale
Disidratazione
Tab 3: EFFETTI DELL'ACCUMULO DI COMPONENTE MONOCLONALE
CAUSE
Elevati livelli di componente
monoclonale nel sangue e
nelle urine
Iperviscosità sangue
periferico
PDT 033.2
SC Ematologia
EFFETTI
SINTOMI
Insufficienza Renale
•
•
•
Contrazione diuresi
Nausea
Edemi declivi
Eventi Ischemici
•
•
Cardiologici
Cerebrali
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2 SCOPO ED AMBITO DI APPLICAZIONE:
Identificazione del protocollo diagnostico e delineazione dell’approccio terapeutico
utilizzato per i pazienti con Mieloma Multiplo afferenti alla Fondazione Policlinico IRCCS
San Matteo.
3 DOCUMENTAZIONE DI RIFERIMENTO
1. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trail of
autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma.
Intergroup Francais du Myelome. New Engl J Med 1996; 335: 91-97
2. Lahuerta JJ, Mateos MV, Rosinol L, et al. Influence of pre- and post-transplantation
responses on outcome of patients with multiple myeloma:sequential improvement of
response and achievement of complete response are associated with longer survival.
J Clin Oncol. 2008;112(10):4017–4023.
3. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple
myeloma. Blood 2009; 114: 3139-46.
4. Harousseau J, Mathiot C, Attal M. Bortezomib/dexamethasone versus VAD as
induction prior to autologous stem cell transplantion (ASCT) in previously untreated
multiple myeloma (MM): Updated data from IFM 2005/01 trial [abstract]. J Clin Oncol.
2008;26:8505°
5. Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P. Superior complete response rate and progressionfree survival after autologous transplantation with upfront velcade-thalidomidedexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed
multiple myeloma [abstract]. Blood. 2008;112:158
6. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T etal. Oral melphalan and prednisone
chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in
elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet 2006; 367:
825-31
7. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus
melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell
transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomized
trail. Lancet 2007; 370: 1209-18
PDT 033.2
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8. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and
prednisone for initial treatment of multiple myeloma. New Engl J Med 2008; 359: 90617
9. Richardson PJ, Sonneveld P et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for
relapsed multiple myeloma. N Engl J Meed 2005; 352: 2487-98
10. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau JL, Dmoszynska A, San
Miguel J, Hellmann A, Facon T, Foà R, Corso A, Masliak Z, Olesnyckyj M, Yu Z, Patin
J, Zeldis JB, Knight RD; Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide
plus Dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;
22: 2123-32
11. Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, Niesvizky R, Attal M, Stadtmauer EA, Petrucci
MT, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Long term follow-up on
overall survival from MM010 and MM009 phase III trial of lenalidomide plus
dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 214752
12. Glasmacher A, Hahn A, Hoffmann F, et al. A systematic review of phase II trials of
thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br
J Hematol. 2005; 132: 584–593
4 RESPONSABILITÀ:
Il Medico valuta il paziente con sospetto Mieloma Multiplo secondo il protocollo
diagnostico e, una volta confermata la diagnosi, imposta la terapia più adeguata sulla base
delle caratteristiche del singolo paziente.
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5 FLOW CHART ATTIVITA’:
Le attività comprendono:
1) Diagnosi di Mieloma Multiplo in accordo con i criteri internazionali (criteri diagnostici e
esami necessari all’iter diagnostico riportati nella sezione IMWG mediante esami
ematochimici, esami strumentali, indagini invasive riportati nel dettaglio nella sezione 6.
2) Distinzione in accordo con i criteri CRAB (cfr sezione 6) fra Mieloma Multiplo:
•
sintomatico
•
asintomatico
3) Scelta terapeutica in accordo con gli strumenti terapeutici disponibili per le diverse
tipologie di pazienti, distinti in base ad età e patologie associate (cfr capitolo 6.2 Linee
guida terapeutiche)
Diagnosi di Mieloma Multiplo
1)
presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria agli
esami ematochimcii
2)
infiltrato midollare di plasmacellule clonali neoplastiche ≥ 10% della
3)
presenza di sintomatologia in accordo con i criteri CRAB
cellularità totale al mieloaspirato
Mieloma
Asintomatico
Solo controlli
periodici
PDT 033.2
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Mieloma
Sintomatico
Necessità di terapia
Scelta terapeutica da effettuare in accordo
con le linee guida riportate nella sezione 6
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6 STEP DEL PERCORSO
6.1 Attività relative all’iter diagnostico e alla stadiazione
Data la multi-distrettualità del danno da malattia, l'iter diagnostico nel sospetto di
Mieloma, comprende:
•
esami ematochimici
•
esami strumentali
•
indagini invasive
Esami ematochimici:
Tipo di Accertamento
Scopo
emocromo
Quantificazione di emoglobina, globuli bianchi, piastrine
Immunofissazione
siero/urine
Tipizzazione della componente monoclonale
sierica/urinaria
Elettroforesi sieroproteine
Quantificazione della componente monoclonale sierica
Proteinuria di bence jones
Quantificazione della componente monoclonale urinaria
•
•
Free light chains κ e λ
Rapporto κ/λ
Valutazione delle frazioni libere delle catene leggere
(unico test quantitativo utile in corso di mieloma non secernente)
•
•
•
IgG
IgA
IgM
Valutazione dell'eventuale immunodepressione
•
Calcemia
Valutazione del danno osseo
•
•
Creatinina
Azotemia
Valutazione della funzionalità renale (primo livello)
•
•
•
Β2microglobulina
cistatina C
dosaggio Epo
Valutazione della funzionalità renale (secondo livello)
•
•
Proteinuria totale
Microproteine urinarie
Valutazione della funzionalità renale (secondo livello)
distinzione fra danno glomerulare/tubulare
•
•
•
NT-proBNP
BNP
Troponina-I
Valutazione della funzionalità cardiaca
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Esami strumentali:
Tipo di Accertamento
Valutazione della sede e dell'estensione del danno osseo:
• cranio
• colonna
• bacino
• coste
• omeri
• femori
RX scheletro
•
•
•
Scopo
RMN
TC
PET
•
•
Approfondimento diagnostico delle lesioni scheletriche in sedi critiche
Individuazione di eventuali localizzazioni extra-midollari
•
Valutazione del danno da deposito di sostanza amiloide (valutazione
spessore setto inter-ventricolare)
Valutazione di danno secondario a farmaci cardiotossici
Ecocardiografia
•
Indagini invasive:
Tipo di Accertamento
•
•
•
•
Mieloaspirato
Biopsia osteomidollare
Analisi Citogenetica
FISH su plasmacellule
selezionate
Scopo
Valutazione dell'infiltrato plasmacellulare midollare
Valutazione della cellularità totale
Valutazione di alterazioni alle restanti serie emopoietiche
Identificazioni di alterazioni citogenetiche (score prognostico)
Prelievo grasso periombelicale
Identificazione di depositi di sostanza amiloide
Biopsia renale
Valutazione di danno da deposito di
• immunoglobuline anomale
• sostanza amiloide
La diagnosi di Mieloma Multiplo presuppone il rispetto dei seguenti criteri in accordo con
quanto stabilito dall’IMWG (International Myeloma Working Group):
1) presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria
2) infiltrato midollare di plasmacellule clonali neoplastiche ≥ 10% della cellularità totale
L'IMWG ha inoltre elaborato degli specifici criteri (CRAB Criteria) (cfr tabella criteri CRAB)
che permettono di distinguere tra malattia asintomatica, per la quale non è richiesto un
trattamento specifico, e malattia attiva per la quale è necessario un intervento terapeutico.
Gli indicatori principali di malattia sintomatica sono l'iper-Calcemia, l'insufficienza Renale,
l'Anemia, la presenza di Osteolisi (Bone).
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Criteri di malattia attiva (CRAB)
Criteri
•
iper-Calcemia
•
Insufficienza Renale
•
Anemia
•
Lesioni Ossee (Bone)
•
Altri criteri
Valori di riferimento
Calcemia > 0,25 mmol/L (0,5 mg/dl) rispetto ai valori normali
o > 2,75 mmol/L (>10,5 mg/dl)
Creatinina > 2 md/dl
Emoglobina < 2 gr rispetto ai valori normali o <10 g/dl
Lesioni litiche, crolli vertebrali, osteoporosi (all'Rx scheletro)
Sindrome da iperviscosità
Amiloidosi
infezioni ricorrenti (ultimi 2 anni)
La stadiazione secondo i criteri di Durie e Salmon, elaborati circa 30 anni fa, è stata
affiancata recentemente dalla stadiazione secondo i criteri dell’International Staging
System (ISS) e si basa su due parametri di laboratorio, albumina e β2microglobulina (cfr
tabella ISS). La stadiazione ISS identifica 3 categorie di pazienti (cfr tabella ISS) con
diverso out-come, migliore per gli stadi I e progressivamente peggiore per gli stadi II e III.
International staging system (ISS)
Concentrazioni sieriche
OS mediano
Β2microglobulina ≤ 3,5 mg/l Albumina ≥ 3,5 g/dl
Stadio I
62 mesi
Β2microglobulina < 3,5 mg/l e Albumina < 3,5 g/dl
Stadio II
44 mesi
Β2microglobulina 3,5- 5,5 mg/l
Β2microglobulina ≥ 5,5 mg/L
Stadio III
29 mesi
Il follow-up dei pazienti con Mieloma sottoposti o meno a trattamento viene condotto
eseguendo gli accertamenti riportati nella tabella sottostante.
Follow-up clinico*
*la tempistica e la tipologia degli
accertamenti presuppone la
stabilità della patologia, in caso di
progressione il panel andrà
Accertamenti consigliati
Tempistica di esecuzione*
•
•
•
•
•
•
Emocromo
Calcemia
Creatinina - Azotemia
Elettroforesi sieroproteine
Proteinuria di bence jones
Free light chains κ e λ - Rapporto κ/λ
Ogni 3 mesi
•
Mieloaspirato/Biopsia osteomidollare
Ogni 6 mesi
•
•
RX scheletro
RMN
Annualmente
modulato a seconda dei casi
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6.2 Linee guida terapeutiche
6.2.1 Pazienti giovani (≤ 65 anni) di nuova diagnosi sintomatici:
La terapia con Melphalan ad alte dosi (HD-MPH) supportata con cellule staminali
autologhe criopreservate (PBSC), è considerata il gold-standard per il trattamento dei
pazienti giovani senza patologie associate di rilievo con diagnosi di Mieloma Multiplo
sintomatico secondo i criteri CRAB. La terapia con alte dosi di Melphalan è preceduta da
un debulking iniziale (terapia di induzione) con la finalità di ridurre quanto più possibile il
carico di malattia pre HD-MPH. La buona risposta alla terapia di debulking rappresenta un
fattore prognosticamente importante per l’outcome della terapia con HD-MPH. Studi
controllati di fase II e III hanno dimostrato un vantaggio nell’utilizzare regimi di induzione
basati sull’uso di farmaci biologici rispetto alla chemioterapia tradizionale (protocollo pulseVAD). In particolare i regimi terapeutici con Bortezomib (Velcade) sarebbero in grado
anche di:
•
•
garantire percentuali di risposta comprese fra l’80%-90%
annullare l'effetto prognostico negativo associato alla presenza di particolari
alterazioni citogenetiche (del (13))
•
essere utilizzati anche in caso di concomitante insufficienza renale con la possibilità
di ripristinare una corretta funzionalità d’organo.
La tossicità ematologica più frequentemente riscontrata in corso di terapia con Bortezomib
è la piastrinopenia. La neuropatia dolorosa rappresenta la tossicità extraematologica più
comune. Per la neuropatia dolorosa sono state elaborate opportune linee guida che, in
caso di tossicità neurologiche di grado NCI ≥2, prevedono la sospensione momentanea
del farmaco fino a risoluzione della stessa, e successiva riduzione di dose.
1° STEP - Terapia di induzione:
Il regime terapeutico di induzione è lo schema Vel-Dex in cui il Bortezomib, secondo
scheda tecnica, viene utilizzato in associazione al Desametasone con il seguente schema:
•
Velcade 1,3 mg/mq e.v.
gg 1,4,8,11
•
Desametasone 40 mg per os
gg 1-4 e 8-11 nel 1° e 3 ° ciclo;
gg 1, 4, 8, 11 nel 2° e 4° ciclo
N totale cicli:
Durata cicli:
PDT 033.2
SC Ematologia
4
21 giorni per ciclo
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2° STEP- Mobilizzazione di cellule staminali perife riche (PBSC):
La terapia con Ciclofosfamide ad alte dosi (HD-CTX) rappresenta il regime terapeutico più
utilizzato per la mobilizzazione di cellule staminali periferiche. Lo schema utilizzato è il
seguente:
•
Ciclofosfamide 4 mg/mq e.v.
2 dosi a distanza di 12 ore gg 1
La terapia con HD-CTX viene seguita da stimolazione con fattore di crescita granulacitario
utilizzato secondo scheda tecnica, come segue:
•
G-CSF 5 µg/Kg s.c.: dose giornaliera a partire da 48 h dopo il termine della
chemioterapia fino a completamento della raccolta di PBSC
E’ previsto un solo ciclo di terapia seguito da raccolta di PBSC. Qualora il tentativo di
mobilizzazione fallisse è possibile effettuare un secondo tentativo di mobilizzazione di
cellule staminali utilizzando una terapia di seconda linea con G-CSF associato all’inibitore
di CXCR4 Plerixafor.
3° STEP- Trapianto Autologo di cellule staminali em opoietiche (PBSC):
Il condizionamento viene effettuato utilizzando alte dosi di melphalan (HD-MPH)
supportate da cellule staminali autologhe con il seguente schema:
•
Melphalan 200 mg/mq e.v.
gg -2
•
Infusione di PBSC CD34+
2-4 x 106/kg gg 0
PDT 033.2
SC Ematologia
Protocollo mieloma multiplo
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FLOW-CHART TERAPIA DI PRIMA LINEA
pazienti giovani (≤65 anni) candidabili ad autotrapianto
Vel-Dex
VEL-DEX
(4 cicli)
Bortezomib 1.3 mg/m2
gg 1;4;8;11
Desametasone 40 mg/m2 gg 1-4; 8-11
(cicli pari)
gg 1,4,8, 11 (cicli dispari)
HD-CTX
Ciclofosfamide 4g/m2
gg 1
PBSC
HD-CTX + PBSC
G-CSF 5µg/kg/die dal gg 4*
* Fino a completamento della mobilizzazione
HD-MPH
HD-MPH
Melphalan 200 mg/m2 (≤65 anni)
+ PBSC
PDT 033.2
SC Ematologia
Protocollo mieloma multiplo
(CD34+ 2-4 x 106/kg)
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6.2.2 Pazienti anziani (≥65 anni) di nuova diagnosi sintomatici / pazienti giovani non
candidabili alla terapia ad alte dosi:
La terapia con melphalan + prednisone (schema MP) ha rappresentato per lungo tempo lo
standard di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili
alla terapia ad alte dosi per età (≥65 anni) o per patologie associate.
Numerosi studi clinici controllati hanno dimostrato un vantaggio sia in termini di risposta
che di sopravvivenza degli schemi di terapia che associano farmaci di nuova generazione
allo schema MP.
Schemi terapeutici in indicazione (approvati EMEA/AIFA):
Attualmente due schemi di associazione contenenti farmaci di nuova generazione hanno
ottenuto approvazione da parte degli enti regolatori (EMEA/AIFA) e sono attualmente in
uso in questo setting di pazienti:
•
MPT (Melphalan, Prednisone, Thalidomide)
•
VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone)
MPT:
La thalidomide, farmaco della classe degli immunomodulatori (IMIDs), è noto per essere
stato ritirato dal commercio negli anni 60 in seguito all'elevato rischio di teratogenicità.
La sua efficacia in corso di mieloma multiplo è stata recentemente provata da numerosi
studi. Le tossicità più frequentemente riscontrate in corso di terapia di prima linea con
MPT rispetto ai pazienti trattati con schema MP, sono state:
•
aumentata incidenza di eventi trombotici (nei pazienti non adeguatamente
profilassati)
•
neuropatia periferica
PDT 033.2
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Lo schema terapeutico utilizzato è il seguente:
Pazienti fino a 75 anni:
• Melphalan
0,25 mg/kg/die p.o gg 1-4
•
Prednisone
2 mg/kg/die p.o. gg 1-4
•
Thalidomide
200 mg/die p.o.*
Pazienti con >75 anni:
• Melphalan
0,20 mg/kg/die p.o gg 1-4
•
Prednisone
2 mg/kg/die p.o. gg 1-4
•
Thalidomide
100 mg/die p.o.*
*La Thalidomide viene assunta in maniera continuativa e sospesa al termine del dodicesimo ciclo salvo
eventi avversi intercorrenti. In considerazione dell'aumentato rischio di eventi trombotici descritto in corso di
terapia con MPT è indicata profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
N totale cicli:
12
Durata cicli:
42 giorni per ciclo (6 settimane)
Modalità di prescrizione:
•
-Melphalan: fascia C (impegnativa mutualistica)
•
-Prednisone: fascia C (impegnativa mutualistica)
•
-Thalidomide: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità.
Farmaco dispensato in regime di File F
VMP (schema VISTA):
L'approvazione EMEA/AIFA per l'utilizzo dell'associazione terapeutica Bortezomib +
Melphalan + Prednisone deriva dai risultati dello studio di fase randomizzato VISTA
(Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma, Assessment vs Melphalan +
Prednisone)4 a cui la Clinica Ematologica ha partecipato.
Vi sono altri due studi randomizzati che hanno provato l'efficacia dello schema VMP5-6.
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SC Ematologia
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Lo schema terapeutico, mutuato dallo studio VISTA, è il seguente:
•
Melphalan
0.18 mg/kg/die p.o. gg 1-4
•
Prednisone
1 mg/kg/die p.o. gg 1-4
•
Bortezomib
1,3 mg/m2 e.v. gg 1;4;8;11;22;25;29;32 (cicli 1-4)*
1,3 mg/m2 e.v. gg 1;8;22;29 (cicli 5-9) *
*in caso di comparsa di neuropatia periferica è opportuno modulare il dosaggio del
Bortezomib secondo le linee guida di somministrazione in caso di neurotossicità
N totale cicli:
9
Durata cicli:
42 gg (6 settimane)
Modalità di prescrizione:
•
-Melphalan: fascia C (impegnativa mutualistica)
•
-Prednisone: fascia C (impegnativa mutualistica)
•
-Bortezomib: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità.
Farmaco dispensato in regime di File F5.
PDT 033.2
SC Ematologia
Protocollo mieloma multiplo
Rev 1 del 24/09/2010
15/20
:
FONDAZIONE
IRCCS POLICLINICO
“SAN MATTEO”
Percorso diagnostico terapeutico per il
trattamento del mieloma multiplo
Direzione
Sanitaria
Aziendale
6.3 PAZIENTI CON RECIDIVA DI MALATTIA:
Il Mieloma Multiplo rimane ancora oggi una patologia non guaribile pertanto la recidiva è
un evento quasi certo. La disponibilità di farmaci di nuova generazione ha in ogni caso
migliorato sia la sopravvivenza globale dei pazienti (mediana attuale 48 mesi) sia la
sopravvivenza dal momento della recidiva (mediana attualmente riportata in letteratura 30
mesi). I farmaci di nuova generazione che possono essere utilizzati (sia come agenti
singoli sia eventualmente in associazione) sono i seguenti:
•
Bortezomib
•
Lenalidomide
•
Thalidomide
Bortezomib: L'approvazione del Bortezomib associato al Desametasone (Vel-Dex) per il
trattamento dei pazienti in recidiva o refrattari deriva dai risultati di due importanti stadi
internazionali multicentrici randomizzati (studio CREST e studio APEX). Un ulteriore
miglioramento dei risultati della combinazione Bortezomib + Dexamethasone si è ottenuto
associando a Vel-Dex, la doxorubicina liposomiale (Caelix), chemioterapico della famiglia
delle Antracicline, meno cardiotossico rispetto alle antracicline tradizionali. Anche
l'associazione
terapeutica
PAD
(Bortezomib,
Doxorubicina
Liposomiale,
Desametasone) è attualmente in indicazione per i pazienti con mieloma multiplo
recividato/refrattario
Gli schemi contenenti Bortezomib che con regolare indicazione secondo EMEA/AIFA
sono: Vel-Dex e PAD
Vel-Dex:
•
Bortezomib 1.3 mg/m2 e.v. nei giorni 1;4;8;11 *
•
Desametasone 20 mg p.o. nei giorni 1-2;4-5;8-9;11-12
N totale cicli:
6-8
Durata cicli:
21 gg
Modalità di prescrizione:
Bortezomib: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità. Farmaco
dispensato in regime di File F3
PDT 033.2
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Protocollo mieloma multiplo
Rev 1 del 24/09/2010
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Percorso diagnostico terapeutico per il
trattamento del mieloma multiplo
FONDAZIONE
IRCCS POLICLINICO
“SAN MATTEO”
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PAD:
•
Bortezomib 1.3 mg/m2 e.v. nei giorni 1;4;8;11*
•
Desametasone 20 mg p.o. nei giorni 1-2;4-5;8-9;11-12
•
Caelix 30 mg/m2 e.v gg 1
N totale cicli:
6
Durata cicli:
28 gg
Modalità di prescrizione:
Bortezomib: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di eleggibilità. Farmaco
dispensato in regime di File F3
Caelix: prescrivibile secondo prontuario
*Come già specificato nel paragrafo relativo ai pazienti di nuova diagnosi, la neurotossicità rappresenta la
DLT per il Bortezomib, pertanto anche nei pazienti refrattari è utile attenersi alle linee guida per le
modificazioni di dose qualora comparissero sintomi neurologici
Lenalidomide:
Due studi internazionali condotti rispettivamente negli USA (CC5013-MM009) e in Europa
(CC5013-MM010)
hanno
condotto
all'approvazione
da
parte
prima
di
FDA
e
successivamente di EMEA della terapia con Lenalidomide associata o meno a
Desametasone per il mieloma recidivato/refrattario ad almeno una linea di terapia. La
divisione di Ematologia ha partecipato allo studio europeo. Tutti gli studi clinici fino ad ora
condotti sui pazienti con Mieloma recidivato prevedono di proseguire la terapia con
Lenalidomide fino a progressione. La Lenalidomide è frequentemente associata a tossicità
ematologica (neutropenia, piastrinopenia, anemia); è stata anche segnalato in analogia
con la Talidomide di cui è analogo, un rischio di TVP; non è segnalata, a differenza di
quanto può accadere in corso di Thalidomide o Bortezomib, significativa neurotossicità.
Lo schema terapeutico utilizzato è il seguente:
•
Lenalidomide 25 mg/die p.o. per 21 gg
•
Desametasone 40 mg p.o. nei giorni 1-4;9-12; 17-20
N totale cicli:
fino a progressione
Durata cicli:
28 giorni per ciclo (4 settimane)
PDT 033.2
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Modalità di prescrizione: compilazione del registro AIFA con verifica dei criteri di
eleggibilità. Farmaco dispensato in regime di File F
Farmaci non in indicazione (off-label):
Fra i farmaci biologici attualmente disponibili, Thalidomide non possiede regolare
approvazione EMEA/AIFA per l'utilizzo in caso di recidiva di malattia o di refrattarietà a
precedenti linee di terapia. Numerosi studi di fase II hanno dimostrato l'efficacia della
terapia con Thalidomide sia in monoterapia sia in associazione a desametasone e/o
chemioterapia (melphalan, doxorubicina liposomiale, ciclofosfamide). Dato che il principale
limite della thalidomide è rappresentato dall'insorgenza di neurotossicità che è provato
essere dose-correlata, vi è indicazione ad utilizzare le bassi dosi di farmaco (100 mg/die).
Tutti gli studi hanno evidenziato fra le tossicità maggiormente attese, accanto alla
neuropatia prevalentemente sensitiva, la comparsa di sedazione e un aumentato rischio di
TVP. Fino ad ora Thalidomide è stata utilizzata in questo setting di pazienti supportando le
richieste di uso off-label con i dati clinici derivanti dagli studi di fase II precedentemente
citati. Nel nostro Centro ha ricevuto approvazione dal Comitato Etico il programma EAP
“Programma di accesso allargato di thalidomide Celgene per il mieloma multiplo in
induzione, mantenimento, salvataggio, continuità terapeutica” mediante il quale i
pazienti in recidiva di malattia dopo terapia con bortezomib o lenalidomide (entrambe in
indicazione) o che presentino controindicazione ad essere trattati con questi stessi farmaci
possono accedere a terapia con thalidomide.
Schemi terapeutici più frequentemente utilizzati:
•
Thal-Dex
•
MPT
Thal-Dex:
•
Thalidomide 100 mg/die p.o.
•
Desametasone 20 mg p.o. nei giorni 1-4;8-11
N totale cicli:
fino a progressione
Durata cicli:
28 giorni per ciclo (4 settimane)
Modalità di richiesta: richiesta nominale allo sponsor (Celgene).
PDT 033.2
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MPT:
•
Melphalan
0,18 mg/kg/die p.o gg 1-4
•
Prednisone
1 mg/kg/die p.o. gg 1-4
•
Thalidomide
100 mg/die p.o.
N totale cicli:
12
Durata cicli:
28 giorni per ciclo (4 settimane)
Modalità di prescrizione:
-Melphalan: fascia C (impegnativa mutualistica)
-Prednisone: fascia C (impegnativa mutualistica)
-Thalidomide: richiesta nominale allo sponsor (Celgene).
Algoritmo di scelta:
La scelta terapeutica al momento della prima recidiva è condizionata da:
•
età del paziente al momento della ricaduta
•
tipologia di ricaduta
•
tipo di terapia precedente
•
risposta alla precedente terapia
•
tossicità sviluppata in corso di precedente terapia
•
tempo intercorso dalla fine della prima terapia al momento della ripresa della
malattia (TNT, time to next treatment)
PDT 033.2
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7. INDICATORI DI PERFORMANCE E DI PROCESSO
Gli indicatori per valutare il seguente PDT sono elencati nella tabella sottostante.
Obiettivo
Indicatore
Risultato atteso
Risposta alla terapia
effettuata
Percentuale di risposta
secondo i criteri IMWG
Progressivo aumento
dell’indicatore
Miglioramento della qualità
di vita del paziente affetto
da Mieloma Multiplo
Ricoveri ospedalieri per
effettuare terapia
Progressiva riduzione degli
indicatori
PDT 033.2
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Ricoveri ospedalieri per
complicanze
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