MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:00 Pagina 5
Mieloma multiplo: diagnosi e trattamento
KONRAD C. NAU, WILLIAM D. LEWIS West Virginia University
L’incidenza del mieloma multiplo è in aumento nella popolazione anziana. Il mieloma multiplo è la più frequente
neoplasia maligna interessante l’osso. I sintomi tipici comprendono dolore osseo, sensazione di malessere, anemia, insufficienza renale e ipercalcemia. La diagnosi è spesso accidentale, in seguito all’esecuzione di esami di laboratorio. La diagnosi viene posta mediante elettroforesi e immunofissazione delle proteine plasmatiche o urinarie, e mediante l’analisi di un aspirato midollare. Radiografie dello scheletro sono importanti per la stadiazione del
mieloma multiplo e per evidenziare lesioni litiche, fratture da compressione vertebrale, osteoporosi. Sta inoltre
emergendo l’utilità di metodi come l’imaging mediante risonanza magnetica, la tomografia con emissione di positroni e la tomografia computerizzata; nella valutazione di compressioni spinali acute l’esame di scelta è l’imaging
mediante risonanza magnetica. La scintigrafia ossea e l’assorbimetria con raggi-x a doppia energia non hanno alcun ruolo nella diagnosi e nella stadiazione del mieloma. La diagnosi differenziale delle gammopatie monoclonali
deve comprendere la gammopatia monoclonale di significato incerto, il mieloma multiplo asintomatico (“smoldering”) e il mieloma multiplo sintomatico, l’amiloidosi, il linfoma non-Hodgkin a cellule B, la macroglobulinemia
di Waldenström, rare leucemie plasmacellulari e le malattie delle catene pesanti. I pazienti con gammopatia monoclonale di significato incerto o con mieloma multiplo asintomatico devono essere attentamente seguiti, ma non
necessitano di alcun trattamento specifico. Il mieloma multiplo sintomatico viene invece trattato mediante chemioterapia, seguita, se possibile, dal trapianto di cellule staminali autologhe. I farmaci utilizzati per la chemioterapia comprendono melfalan, prednisolone, desametasone, vincristina, doxorubicina, botezomib, talidomide ed il
suo analogo lenalidomide. È importante che il medico di famiglia sia in grado di riconoscere e di trattare in maniera appropriata le complicanze del mieloma multiplo. Il dolore osseo viene trattato con oppiacei, bifosfonati, radioterapia, interventi di vertebroplastica o chifoplastica. Nei pazienti con mieloma multiplo non vanno utilizzati
farmaci anti-infiammatori non-steroidei nefrotossici. L’ipercalcemia viene trattata con infusioni saline isotoniche,
steroidi, furosemide o bifosfonati. A causa della predisposizione nei confronti dello sviluppo di infezioni, in presenza di patologie febbrili i pazienti necessitano di una terapia con antibiotici ad ampio spettro; i pazienti devono
essere inoltre vaccinati nei confronti di influenza, infezioni da pneumococco e da Haemophilus influenzae B. I
tassi di sopravvivenza a 5 anni si avvicinano al 33%, mentre la durata media della sopravvivenza è di 33 mesi. (Am
Fam Physician. 2008; 78(7): 853-859, 860. Copyright © 2008 American Academy of Family Physicians).
I
l mieloma multiplo è la più comune neoplasia
primaria dell’osso. Negli Stati Uniti più di
50.000 pazienti hanno ricevuto una diagnosi
di mieloma multiplo, ed ogni anno vengono diagnosticati 16.000 nuovi casi.1 Il medico di famiglia deve essere in grado di diagnosticare il mieloma multiplo e di riconoscere le sue numerose
complicanze, anche in conseguenza dell’invecchiamento progressivo della popolazione.
Epidemiologia
L’età mediana al momento della diagnosi di mieloma multiplo è di 70 anni, e l’incidenza della
malattia aumenta con l’età. I tassi di incidenza
adattati all’età sono pari a 6,9 ogni 100.000 uomini ed a 4,5 ogni 100.000 donne; i tassi sono
quasi 2 volte più elevati tra i soggetti di razza
nera rispetto ai soggetti di razza bianca. È probabile che fattori di tipo ambientale interagiscano
con fattori di tipo genetico nell’aumentare il ri-
schio di mieloma multiplo. Il rischio è aumentato
dall’esposizione a radiazioni ionizzanti, pesticidi
utilizzati in agricoltura, e probabilmente a derivati petrolchimici. Un’incidenza più elevata della
malattia viene descritta in pazienti con artrite
reumatoide o obesità (indice di massa corporea
superiore a 30 kg/m2).2 Nella maggior parte dei
pazienti affetti da mieloma multiplo non è tuttavia possibile identificare alcun fattore di rischio.
La gammopatia monoclonale di significato indeterminato è un’alterazione pre-maligna nella
quale un clone di plasmacellule produce una paraproteina che non determina danneggiamento a livello degli organi bersaglio; l’alterazione è presente nel 2% dei soggetti di età superiore a 50
anni, ed il rischio di progressione a mieloma multiplo è dell’1% per anno.3 Per questa alterazione
sono stati descritti diversi aggregati familiari con
un pattern di trasmissione autosomica dominante, la cui presenza aumenta il rischio di 2-4
volte.4
5 - aprile 2009 - Minuti
MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:00 Pagina 6
Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze):
Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione clinica
Livello di Referenza
evidenza bibliografica
Per la diagnosi di mieloma multiplo il paziente va sottoposto a elettroforesi e a immunofissazio- C
ne delle proteine sieriche ed urinarie
6,10,11
Le scintigrafie ossee e la assorbimetria con raggi x a doppia energia non hanno alcun ruolo nella C
diagnosi di mieloma multiplo
6
Il mieloma multiplo asintomatico (smoldering) non va trattato
16
A
Un monitoraggio per la ricerca di sintomi da mieloma multiplo e della proteina M (nel siero e C
nelle urine) va condotto ogni 6-12 mesi nei pazienti con gammopatia monoclonale di significato imprecisato, ed ogni 3-4 mesi nei pazienti con mieloma multiplo asintomatico
3,6,16
Nei pazienti con mieloma multiplo, per il trattamento del dolore non vanno utilizzati farmaci C
anti-infiammatori non steroidei
6
Bifosfonati vanno prescritti a tutti i pazienti con mieloma multiplo sintomatico
A
6,21
I pazienti con mieloma multiplo vanno sottoposti a vaccinazione contro influenza, infezioni da B
pneumococco e da Haemophilus influenzae B
6,29
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici.
Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml
Fisiopatologia
Le molecole di immunoglobuline (Ig) contengono
2 catene pesanti legate tra loro; ciascuna catena
pesante è legata ad una catena leggera. In condizioni normali le plasmacellule producono le immunoglobuline per combattere le infezioni. Le
plasmacellule del mieloma, d’altro canto, proliferano e iper-producono proteina M (IgG, IgM o
IgA abnormi, o raramente IgE o IgD abnormi). Le
cellule del mieloma multiplo producono anche
catene leggere abnormi (κ o λ), citochine che stimolano gli osteoclasti ed inibiscono gli osteoblasti, nonché fattori angiogenetici che promuovono
la formazione di nuovi vasi. Il processo patologico
del mieloma multiplo porta pertanto a livelli eccessivi di proteina M, che determina un aumento
della viscosità del sangue, nonché di proteine
delle catene leggere, che causano un danneggiamento di organi bersaglio, in particolare del rene;
il mieloma multiplo determina inoltre lesioni ossee invasive responsabili di dolore osseo, osteoporosi e ipercalcemia. L’invasione del midollo osseo
determina anemia, mentre le alterazioni immunologiche contribuiscono allo sviluppo di infezioni
ricorrenti.
Molti nuovi casi di mieloma multiplo vengono
considerati uno sviluppo de novo della malattia,
mentre una percentuale pari fino al 20% viene
6 - aprile 2009 - Minuti
considerata un’evoluzione da una condizione di
gammopatia monoclonale di significato imprecisato.5 Non è del tutto chiaro come quest’ultima
possa evolvere in un mieloma multiplo. Un innalzamento dei livelli di proteina M (pari o superiori
a 1,5 g/dL), la presenza di una gammopatia monoclonale di significato imprecisato non-IgG e di un
rapporto sierico abnorme di catene leggere libere
aumentano (del 58%, quando sono presenti i 3
fattori) il rischio di sviluppare un mieloma multiplo nell’arco di 20 anni.3 I pazienti con gammopatia monoclonale di significato imprecisato vanno
sottoposti ad esami di laboratorio ogni 6-12 mesi.3,6
Presentazione clinica
Molti pazienti con mieloma multiplo si presentano inizialmente al medico lamentando una lombalgia o un dolore osseo da causa imprecisata.
Sono frequentemente interessate le ossa lunghe, le
coste, il cranio e le ossa dello scavo pelvico; molti
pazienti presentano lesioni litiche scheletriche
multiple. Nel 26-34% dei pazienti il sintomo di
presentazione è costituito da fratture patologiche.5,7 Le fratture da compressione vertebrale possono causare diminuzione di forza muscolare e parestesie a livello degli arti inferiori. La neuropatia
periferica più frequente è la sindrome del tunnel
carpale. I sintomi più comuni dell’ipercalcemia
MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:00 Pagina 7
comprendono anoressia, nausea, eccessiva sonnolenza e polidipsia. L’anemia da mieloma multiplo
si associa in genere a riduzione della forza muscolare ed a sensazione generale di malessere. L’alterata capacità di produzione anticorpale e la leucopenia possono causare infezioni ricorrenti, solitamente attribuibili a microorganismi incapsulati
(l’infezione più frequente è la polmonite). Un calo
ponderale interessa meno di un quarto dei pazienti. La febbre fa raramente parte dei sintomi di
presentazione iniziale. La Tabella 1 riporta l’incidenza dei sintomi di presentazione del mieloma
multiplo.5,7
È importante sottolineare come il 34% dei pazienti sia asintomatico al momento della diagnosi.
In questi pazienti la diagnosi è “accidentale”, in
seguito al riscontro di risultati abnormi per variabili come proteine totali, creatinina, calcio, emoglobina. 5,7 L’interessamento di organi e tessuti
può determinare ipercalcemia (livelli sierici di
calcio superiori a 11 mg/dL [2,75 mmol/L]), insufficienza renale (livelli sierici di creatinina superiori a 2 mg/dL [180 μmol/L]), anemia (concentrazione di emoglobina inferiore a 10 g/dL); lesioni ossee (lesioni litiche, fratture da compressione, o osteoporosi), nonché altre alterazioni,
come iperviscosità ematica sintomatica, amiloidosi, più di 2 infezioni batteriche nell’arco degli
ultimi 12 mesi.6 Le presentazioni più rare comprendono il riscontro di masse nei tessuti molli o
di masse isolate a livello osseo (plasmocitomi), infarti arteriosi o trombosi venose indotti dall’iperviscosità ematica, amiloidosi con sintomi gastrointestinali, neuropatia periferica o cardiomegalia.8
Diagnosi
In un paziente anziano il riscontro di una lombalgia o di un dolore osseo associati a facile affaticabilità, presenti da 2-4 settimane malgrado un trattamento sintomatico, deve indurre il medico ad
intraprendere tempestivamente valutazioni diagnostiche per il mieloma multiplo e per diverse
altre patologie, come deficit di vitamina D, iperparatiroidismo, polimialgia reumatica, metastasi
ossee. Gli esami utili per la diagnosi differenziale
comprendono l’esame emocromocitometrico, velocità di eritrosedimentazione, esami ematochimici, elettroforesi delle proteine sieriche ed urinarie, esami radiografici, livelli di vitamina D.
I criteri diagnostici per il mieloma multiplo asintomatico (smoldering) sono la presenza di livelli
sierici di proteina M pari o superiori a 3 g/dL, una
Tabella 1. Incidenza dei sintomi di presentazione nei pazienti con mieloma multiplo
Sintomo
Incidenza (%)
Dolore osseo (in particolare lombalgia)
58
Facile affaticabilità (tipicamente causata
da anemia)
32
Fratture patologiche
26-34
Calo ponderale
24
Parestesie
5
Febbre
0,7
Nessuno (paziente asintomatico)
34
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 5 e 7
percentuale superiore al 10% di plasmacellule nel
midollo osseo, l’assenza di compromissione a livello di organi e tessuti bersaglio o di segni/sintomi da lesioni degli organi bersaglio. I criteri
diagnostici per il mieloma multiplo sintomatico
comprendono la presenza di proteina M (nel siero
o nelle urine), di plasmacellule clonali nel midollo
o di un plasmocitoma, nonché di segni/sintomi di
compromissione di organi bersaglio.9 In presenza
di sintomi che suggeriscono la presenza di un
mieloma multiplo (es. facile affaticabilità da causa
imprecisata, dolore lombare, proteinuria, anemia,
insufficienza renale, infezioni ricorrenti, neuropatia periferica) i pazienti vanno sottoposti ad una
valutazione di screening, mediante elettroforesi
delle proteine sieriche ed urinarie. È consigliabile
anche l’immunofissazione delle proteine sieriche
ed urinarie; questo esame può essere diagnostico
anche in presenza di pattern normali o aspecifici
all’elettroforesi.6,10,11 Gli stick urinari non sono
sensibili per la proteina di Bence Jones; in tutti i
pazienti con discrasie plasmacellulari sono consigliabili l’elettroforesi e l’immunofissazione delle
proteine urinarie.10 Nei pazienti con risultati abnormi all’analisi delle proteine sieriche o urinarie
è necessario ottenere ed analizzare un aspirato midollare; a tale proposito può essere necessario analizzare più campioni, in quanto l’interessamento
del mieloma multiplo può essere focale. La Tabella 2 riporta un elenco delle alterazioni diagnostiche associate al mieloma multiplo.5,10
La maggior parte dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico presenta, all’elettroforesi delle
proteine sieriche, un aumento dei livelli di proteina M (superiori a 3 g/dL). Una percentuale pari
fino al 20% dei pazienti presenta livelli minima7 - aprile 2009 - Minuti
MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:00 Pagina 9
Tabella 2. Alterazioni di significato diagnostico
nei pazienti con mieloma multiplo
Alterazione
% dei pazienti
Proteina M (siero o urine)
97
Proteina M sierica
Elettroforesi
82
Immunofissazione
93
Proteina M urinaria
75
10% o più plasmacellule nel midollo osseo 90
Lesioni ossee all’esame radiografico (le- 75
sioni litiche, 66% dei pazienti; fratture,
26%; osteoporosi, 23%; lesioni blastiche/sclerotiche, 0,5%)
Livelli di emoglobina inferiori o pari a 12 65
g/dL
Livelli sierici di creatinina superiori o pari 23
a 2 mg/dL (180 μmol/L)
Livelli sierici di calcio superiori o pari a 13
11 mg / dL (2,75 mmol/L)
Modificata su autorizzazione da Kyle RA. The monoclonal
gammopathies. Clin. Chem. 1994; 40 (11 pt. 2): 2159;
ulteriori informazioni tratte dalla referenza bibliografica 5
mente elevati (inferiori a 1 g/dL) di γ-globuline
sieriche; quest’ultimo gruppo presenta un’escrezione urinaria elevata di catene leggere (κ o λ), e
cioè una condizione che viene spesso definita
“mieloma di Bence Jones”. Il tipo e la quantità di
catene leggere monoclonali presenti nelle urine
vengono tipicamente determinati mediante immunofissazione delle proteine urinarie. Esiste
inoltre un piccolo sottogruppo di pazienti (3%
dei pazienti con mieloma multiplo) con livelli
sierici o urinari non misurabili di proteine M, all’elettroforesi o all’immunofissazione. Questo
sottogruppo di pazienti viene considerato affetto
da un mieloma multiplo “non secretorio”; la diagnosi viene posta in pazienti con un rapporto sierico abnorme di catene leggere libere. 12 La Tabella 3 presenta la diagnosi differenziale delle diverse gammopatie monoclonali.1-3,5,6,9,10,12
L’anemia da mieloma multiplo è tipicamente
normocromica e normocitica, anche se sono stati
descritti casi con macrocitosi e deficit di vitamina B12.13 Solo il 10-15% dei pazienti presenta
trombocitopenia, ed una percentuale ancora più
bassa presenta leucocitosi; entrambe le condizioni indicano una grave infiltrazione del midollo
da parte delle plasmacellule. Sono infrequenti
(tranne che nei pazienti con malattia avanzata) i
casi in cui l’esame emocromocitometrico evidenzia plasmacellule circolanti. La velocità di eritrosedimentazione è tipicamente superiore a 50
mm/ora; pazienti con mieloma di Bence Jones
presentano peraltro spesso valori inferiori a 20
mm/ora.14
Anche se non esiste una valutazione di imaging
standard per i pazienti con mieloma multiplo,
vengono in genere consigliate radiografie dello
scheletro.6 Dal momento che la radiografia standard può richiedere del tempo, presso molti centri vengono condotte radiografie di tutto il corpo
con apparecchi radiografici mobili “C-arm”. Occorre peraltro ricordare come le lesioni litiche
siano visibili all’esame radiografico quando viene
perso il 50% o più di osso trabecolare. Le lesioni
litiche possono apparire all’esame radiografico
anche dopo un trattamento di successo del mieloma multiplo. Quando si sospetta una compressione spinale o un plasmocitoma dei tessuti molli
la tecnica di scelta è l’ imaging mediante risonanza magnetica (magnetic resonance imaging,
MRI). La tomografia computerizzata (TC) da sola
è più sensibile delle radiografie standard nell’evidenziare piccole lesioni delle ossa lunghe; in pazienti che non sono buoni candidati agli esami
MRI la TC è in grado di distinguere tra fratture
da compressione vertebrale benigne e maligne. La
TC non viene solitamente consigliata nella fase di
screening iniziale. La tomografia computerizzata
con emissione di positroni non rappresenta un
esame standard, ma viene utilizzata per la stadiazione ed il follow-up dei pazienti. L’assorbimetria con raggi x a doppia energia non ha alcun
ruolo nella diagnosi del mieloma multiplo; anche
le scintigrafie ossee non sono utili, per la mancanza di un’attività osteoblastica.6
Nei pazienti con mieloma multiplo sono stati descritti numerosi altri marker biochimici e genetici con un valore prognostico; tali marker non
possono essere tuttavia utilizzati a scopo diagnostico. I livelli di β2-microglobulina riflettono il
“carico tumorale” e la compromissione della funzione renale; in aggiunta ai livelli sierici di albumina questo marker è alla base dello International Staging System per il mieloma multiplo (Tabella 4). 15 Per prevedere la risposta alla terapia
vengono sempre più diffusamente utilizzati esami
come i livelli di interleuchina-6, di proteina Creattiva e di antigeni plasmacellulari (es. CD38,
Cd138), associati alla ploidia DNA ed all’analisi
del ciclo cellulare.14
9 - aprile 2009 - Minuti
MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:01 Pagina 13
Tabella 3. Diagnosi differenziale delle gammopatie monoclonali
Depositato presso AIFA in data 29/11/2007
Gammopatia monoclonale Incidenza
Reperti sierologici
Gammopatia
1-2 ogni 100 adul- Livelli di proteine M
monoclonale di
ti di età superio- inferiori a 3 g/dL
significato incerto3
re a 50 anni
5-7 / 1.000.000
Livelli di proteine M
Mieloma multiplo
superiori o pari a
asin-tomatico5,10
3 g/dL (IgG, IgA,
IgM, IgD, o catene
leggere libere)
Mieloma multiplo
5-7 / 100.000
Proteine M (40%
sintomatico6,10
dei pazienti con
mieloma multiplo
presenta livelli inferiori a 3 g/dL)
Macroglobulinemia
7-10 / 1.000.000 IgM
di Waldenström10
Reperti midollari
Indizi clinici
Plasmacellule inferiori al Assenza di compromis10%
sione di organi e tessuti
associata al mieloma
Plasmacellule 10% o su- Assenza di compromisperiore
sione di organi e tessuti
associata al mieloma
Plasmacellule (il 5% dei
pazienti con mieloma
multiplo presenta plasmacellule inferiori al
10%)
Reperti bioptici indicano ipercellularità, con
linfociti, plasmacellule
e cellule linfoplasmocitoidi
Amiloidosi2,10,12
5-13 / 1.000.000 Catene leggere Ig
Plasmacellule inferiori al
10%; depositi amiloidi
nel midollo osseo, colo
rabili con rosso Congo
(60% dei pazienti)
Linfoma non-Hodgkin 19 / 100.000 Possono essere pre- Linfociti abnormi
adulti
senti livelli elevati
a cellule B1
di proteina M
Plasmocitoma5,10
Raro
Extramidollare, pro- Plasmocitoma isolato
teina M IgA
dell’osso o dei tessuti molli; non esistono
evidenze di mieloma
multiplo nel midollo
Leucemia
Rara
Bassi livelli di pro- Plasmacellule superiori
plasmacellulare9
teina M, ma più del al 10% (si manifesta
20% di plasmacel- de novo o in un paziente
lule in uno striscio con mieloma multiplo)
di sangue periferico
Molto rara
Catene pesanti in- Linfociti variabili, plaMalattia da
complete senza ca- smacellule, cellule lincatene pesanti10
tene leggere
foplasmocitoidi
Presenza di almeno una
compromissione di organi o tessuti associata
al mieloma
Epistassi; problemi visivi,
retinici o neurologici
Scompenso
cardiaco
congestizio, sintomi
gastrointestinali, neuropatia periferica
Linfoadenopatia, febbre,
prurito
Dolore osseo (colonna o
ossa lunghe), extramidollare (80% dei casi localizzati a livello delle vie
respiratorie superiori)
Linfoadenopatia, epatosplenomegalia
Variabili, in base al tipo
di malattia (a, _, μ);
malattia autoimmunitaria, malassorbimento,
linfoadenopatia, edema
dell’ugola o del palato
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1-3, 5, 6, 9, 10 e 12
Trattamento
Anche se alcuni pazienti con mieloma multiplo
non necessitano di alcun trattamento, tutti i pazienti devono essere indirizzati ad un oncologo/ematologo. I pazienti con mieloma multiplo asintomatico ( smoldering ) non necessitano di tratta-
mento.16 Il trattamento precoce del mieloma multiplo non ha effetti sui tassi di mortalità, e può aumentare il rischio di leucemia acuta.3,17 In base
alla percentuale di plasmacellule nel midollo ed ai
livelli di proteina monoclonale possono essere
identificati tre gruppi prognostici, caratterizzati
da un tempo medio fino alla fase di progressione
13 - aprile 2009 - Minuti
MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:01 Pagina 14
Tabella 4. Sistema di stadiazione internazionale del mieloma multiplo.
Stadio Criteri
% dei
Sopravvivenza
pazienti mediana (mesi)
Livelli sierici di `2- 28
microglobulina inferiori a 3,5 mg/L (297
nmol/L)
Livelli sierici di albumina superiori o pari a
3,5 g/dL
62
II
No stadio I o III
33
45
III
Livelli sierici di `2- 39
microglobulina superiori o pari a 5,5 mg/L
(466 nmol/L)
29
I
Complicanze del mieloma multiplo
Modificata su autorizzazione da Greipp PR, San Miguel J,
Durie BG et al. International staging system for multiple
myeloma. J Clin Oncol 2005; 23 (15): 3415 (correzione
pubblicata su J Clin Oncol 2005; 23 (25): 6281)
della neoplasia pari a 27, 93 o 228 mesi. I pazienti
con mieloma multiplo asintomatico vanno sottoposti ad un attento follow-up, che preveda l’esecuzione di esami di laboratorio ogni 3-4 mesi.6,16
Il trapianto di cellule staminali autologhe rappresenta il trattamento standard dei pazienti con
mieloma multiplo sintomatico ed età inferiore a
65 anni; lo stesso vale per i pazienti di età più
avanzata ma che sono in condizioni fisiche generali tali da tollerare il trattamento. I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali autologhe,
con chemioterapia di induzione ad alte dosi, presentano un tempo mediano di sopravvivenza pari
a 68 mesi.18,19 I protocolli di induzione prima del
trapianto possono comprendere farmaci come vincristina, doxorubicina e desametasone, oppure desametasone e talidomide. 11,15,19 I pazienti per i
quali non è indicato il trapianto di cellule staminali vengono in genere trattati, come terapia iniziale, con melfalan e prednisolone, associati o
meno a talidomide.11
I pazienti possono avere una remissione anche
dopo un secondo ciclo della terapia iniziale; le recidive sono tuttavia frequenti. Effetti benefici
sono stati descritti con la somministrazione dell’inibitore del proteasoma bortezomib e di talidomide, o del suo analogo lenalidomide; per questo
trattamento sono attualmente in corso studi clinici.6,11 I medici di famiglia devono essere a cono14 - aprile 2009 - Minuti
scenza degli effetti collaterali della talidomide (es.
sonnolenza, neuropatia, trombosi venosa profonda). La neuropatia da talidomide non è sempre
reversibile, e può rendere necessaria l’interruzione
del trattamento.20 Grazie alle nuove terapie, nei
pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo
la sopravvivenza complessiva a 5 anni si avvicina
ormai al 33%; la sopravvivenza mediana è di 33
mesi.5,11
Il medico di famiglia deve essere a conoscenza
delle complicanze del mieloma multiplo (principalmente dolore, patologie ossee, ipercalcemia,
anemia, patologie renali, infezioni) e delle opzioni
terapeutiche disponibili. L’efficacia degli interventi intrapresi per controllo del dolore va valutata in occasione di ciascuna visita ambulatoriale.
I farmaci anti-infiammatori non steroidei sono
sconsigliabili a causa degli effetti collaterali renali.6 Per il controllo del dolore il trattamento di
scelta prevede la somministrazione di oppiacei.
Secondo una review del sistema Cochrane i bifosfonati sono efficaci nel ridurre le fratture vertebrali ed il dolore, ma non ottengono un miglioramento dei tassi di mortalità.21 I pazienti con mieloma multiplo sintomatico devono continuare la
terapia con bifosfonati in maniera indefinita, anche nella fase di cure palliative. I bifosfonati per
via endovenosa utilizzabili nei pazienti con mieloma multiplo comprendono pamidronato (90
mg ogni 4 settimane) e acido zoledronico (4 mg
ogni 4 settimane).22 Un’efficacia non è stata invece dimostrata per i bifosfonati somministrati
per via orale. L’osteonecrosi della mandibola è un
effetto collaterale insolito e doloroso della terapia
con bifosfonati, e si manifesta in genere dopo
un’estrazione dentale.22 In presenza di un dolore
vertebrale persistente può essere utile indirizzare
il paziente ad un neurochirurgo o ad un ortopedico. Le terapie chirurgiche efficaci comprendono
la vertebroplastica per via percutanea (cioè l’iniezione di cemento osseo nella vertebra) e la chifoplastica (riespansione della vertebra collassata con
un palloncino, prima dell’iniezione di metacrilato).11,23 La radioterapia in singola frazione è efficace nell’alleviare il dolore osseo metastatico; i
tassi di ritrattamento e di fratture patologiche
sono tuttavia più elevati rispetto a quelli descritti
per la radioterapia in più frazioni.24 La compressione spinale viene trattata con la radioterapia; in
presenza di instabilità spinale viene tuttavia condotta una decompressione chirurgica. Fratture
MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:01 Pagina 15
delle ossa lunghe necessitano di una stabilizzazione, e successivamente del controllo del dolore
mediante radioterapia.6
L’ipercalcemia risponde ad aggressivi interventi
di idratazione del paziente, con somministrazione
per via endovenosa di una soluzione salina normale e di corticosteroidi.11 Nei casi più gravi può
essere somministrata furosemide. Nel trattamento
dell’ipercalcemia sono efficaci anche i bifosfonati.25
Nei pazienti con mieloma multiplo è frequente
l’insufficienza renale. Il trattamento di questa
complicanza va focalizzato sull’identificazione e
sulla correzione delle cause reversibili, come ipercalcemia, deplezione di liquidi, nefrotossicità da
farmaci (in particolare farmaci anti-infiammatori
non steroidei o mezzi di contrasto). La causa più
comune di patologia renale è la cosiddetta nefropatia “da cilindri” (“rene da mieloma”). Il paziente può essere sottoposto a dialisi, se indicata,
anche se i benefici del plasma exchange sono discutibili.26 La plasmaferesi può essere utilizzata
per trattare una sindrome da iperviscosità, associata a trombosi arteriose o venose.
L’anemia è frequente, sia all’insorgenza della malattia sia durante la sua progressione. L’anemia in
genere risponde al trattamento generale per il
mieloma. Un’anemia sintomatica può essere trattata con trasfusioni e con la somministrazione di
eritropoietina; quest’ultima ottiene un miglioramento dei livelli di emoglobina e diminuisce i
tassi di trasfusione.27 Gli effetti dell’eritropoietina
sulla qualità di vita dei pazienti potrebbero essere
tuttavia inferiori a quanto in genere ritenuto.28 Il
medico deve prendere in considerazione anche altre possibili cause di anemia, come emorragie, deficit di ferro, vitamina B12, folati, o emolisi.
Il mieloma multiplo compromette la funzionalità
del sistema immunitario, per cui i pazienti che
presentano malattie febbrili necessitano di un
trattamento empirico con antibiotici ad ampio
spettro.6 Pur in presenza di tassi di risposta subottimali, il paziente va vaccinato nei confronti di
influenza, infezioni da pneumococco e da Haemophilus influenzae B.29
Gli Autori
Il Dr. Konrad C. Nau è Professor e Direttore del
Dipartimento di Medicina di Famiglia presso la
School of Medicine della West Virginia University, di Harpers Ferry, West Virginia (Stati Uniti).
Il Dr. William D. Lewis è Clinical Assistant Professor di Medicina di Famiglia presso lo E.A. Hawse
Health Center, di Mathias, West Virginia.
Gli autori non riferiscono interessi economici con
gli argomenti trattati nell’articolo.
Note bibliografiche
1. National Cancer Institute. SEER cancer statistics
review, 1975–2003.http://seer.cancer. gov/csr/1975_2003.
Accessed April 30, 2008.
2. Sirohi B, Powles R. Epidemiology and outcomes
research for MGUS, myeloma and amyloidosis. Eur J
Cancer. 2006;42(11):1671-1683.
3. Kyle RA, Therneau TM, Rejkumar SV, et al. A
long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med.
2002;346(8):564-569.
4. Altieri A, Chen B, Bermejo JL, Castro F, Hemminki K. Familial risks and temporal incidence trends
of multiple myeloma. Eur J Cancer. 2006;42(11):16611670.
5. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of
1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78(1):21-33.
6. Smith A, Wisloff F, Samson D, for the UK Myeloma Forum, Nordic Myeloma Study Group, and British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of multiple
myeloma 2005. Br J Haematol. 2006;132(4):410451.
7. Riccardi A, Gobbi PG, Ucci G, et al. Changing
clinical presentation of multiple myeloma. Eur J Cancer. 1991;27(11):1401-1405.
8. Multiple Myeloma Research Foundation. Intro to
myeloma. http://www. multiplemyeloma.org/ about_myeloma/index.html. Accessed December 10, 2007.
9. International Myeloma Working Group. Criteria
for the classification of monoclonal gammopathies,
multiple myeloma and related disorders: a report of
the International Myeloma Working Group. Br J Haematol.2003;121(5):749-757.
10. Kyle RA. The monoclonal gammopathies. Clin
Chem. 1994;40(11 pt 2):2154-2161.
11. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2005;80(10):13711382.
12. Mü ller AM, Geibel A, Neumann HP, et al. Primary (AL) amyloidosis in plasma cell disorders. Oncologist. 2006;11(7):824-830.
13. Baz R, Alemany C, Green R, Hussein MA. Prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with pla15 - aprile 2009 - Minuti
MINUTI SCIENTIFICA 187 X la Stampa:Layout 1 06/04/09 14:01 Pagina 17
sma cell dyscrasias: a retrospective review. Cancer.
2004;101(4):790-795.
14. San Miguel JF, Gutiérrez NC, Mateo G, Orfao A.
Conventional diagnostics in multiple myeloma. Eur J
Cancer. 2006;42(11):1510-1519.
15. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma [published correction appears in J Clin Oncol. 2005;23(25):6281].
J Clin Oncol. 2005;23(15):3412-3420.
16. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;356(25):25822590.
17. He Y, Wheatley K, Clark O, Glasmacher A, Ross
H, Djulbegovic B. Early versus deferred treatment for
early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst
Rev. 2003;(1):CD004023.
18. Sirohi B, Powles R, Mehta J, et al. An elective single autograft with high-dose melphalan: single-center
study of 451 patients. Bone Marrow Transplant.
2005;36(1):19-24.
19. National Comprehensive Cancer Network. NCCN
clinical practice guidelines in oncology. Multiple
myeloma. http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/PDF/myeloma.pdf. Accessed December 12,
2007.
20. Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, et al. Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2006;354(10):10211030.
21. Djulbegovic B, Wheatley K, Ross J, et al. Bisphosphonates in multiple myeloma. Cochrane Database
Syst Rev. 2002;(3):CD003188.
22. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws [published correc-
tion appears in Ann Intern Med 2006;145(3):235].
Ann Intern Med. 2006;144(10):753-761.
23. Jensen ME, Kallmes DE. Percutaneous vertebroplasty in the treatment of malignant spine disease.
Cancer J. 2002;8(2):194-206.
24. Sze WM, Shelley M, Held I, Mason M. Palliation
of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy - a systematic review of the randomised trials. Cochrane Database Syst Rev.
2004;(2):CD004721.
25. Major P. The use of zoledronic acid, a novel, highly potent bisphosphonate, for the treatment of hypercalcemia of malignancy. Oncologist. 2002;7(6):481491.
26. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, et al. Plasma
exchange when myeloma presents as acute renal failure
[published correction appears in Ann Intern Med.
2007;146(6):471]. Ann Intern Med. 2005;143(11):777784.
27. Osterborg A, Brandberg Y, Molostova V, et al., for
the Epoetin Beta Hematology Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin Beta, in hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2002;20(10):24862494.
28. Wisløff F, Gulbrandsen N, Hjorth M, Lenhoff S,
Fayers P. Quality of life may be affected more by disease parameters and response to therapy than by haemoglobin changes. Eur J Haematol. 2005;75(4):293298.
29. Robertson JD, Nagesh K, Jowitt SN, et al. Immunogenicity of vaccination against influenza, Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type
B in patients with multiple myeloma. Br J Cancer.
2000;82(7):1261-1265.
17 - aprile 2009 - Minuti