EPILESSIA, STEREOISOMERI DI VALNOCTAMIDE
MENO TERATOGENI DEL VALPROATO
09 gennaio 2014
Su Epilepsia l’analisi farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) stereoselettiva
dell’attività anticonvulsivante di valnoctamide (VCD), derivato dell’acido valproico (VPA)
attivo sul SNC con basso potenziale teratogeno, ha dimostrato (su modello animale) che
l’azione antiepilettica del farmaco non muta sostanzialmente mediante la
somministrazione della miscela racemica o di uno dei suoi 4 stereoisomeri, dimostrando la
molteplicità dei meccanismi d’azione del farmaco e aprendo la strada a studi di tossicità
comparata.
Lo studio è stato condotto da ricercatori israeliani e statunitensi, sotto il coordinamento di
Tawfeeq Sheck-Ahmad, dell’Istituto di Ricerca farmacologica dell’Università Ebraica di
Gerusalemme. «La VCD» ricordano gli autori «è un isomero di valpromide (VPD), amide
del VPA. Al contrario di quest’ultimo, che si comporta come profarmaco, VCD agisce
direttamente come farmaco, con minime biotrasformazioni verso l’acido valnoctico
(VCA)».
Il VCD in forma racemica è disponibile come ansiolitico in vari Paesi europei dal 1964. In
passato, dopo due tentativi di suicidio senza conseguenze, è stata ribadita la sicurezza del
farmaco anche ad alte dosi. Si sono poi effettuati vari studi che hanno dimostrato come,
nel disturbo bipolare in donne gravide, VCD sia preferibile al VPA per la sua minore
teratogenicità.
«Finora tutte le ricerche hanno confrontato la forma racemica di VCD con 2 dei 4 specifici
stereoisomeri, ossia (2S,3S)-VCD e (2R,3S)-VCD» spiegano gli autori. «Il nostro studio
invece indaga in modo comparativo l’attività anticonvulsiva, la teratogenicità e la PK degli
altri due stereoisomeri, ovvero (2S,3R)-VCD e (2R,3R)-VCD. Lo studio punta anche a
individuare il più potente stereoisomero di VCD per valutare se uno tra questi possa
essere migliore della miscela racemica, da impiegare dopo switch chirale come farmaco da
follow-up».
L’attività antiepilettica dei singoli stereoisomeri della VCD è stata valutata in diversi
modelli murini tramite diversi test standardizzati. Il rapporto PK-PD (attività
anticonvulsivante) dei singoli stereoisomeri di VCD è stato valutato mediante la loro
somministrazione intraperitoneale (70 mg/kg) ai topi. L’induzione di difetti del tubo
neurale (NTDs) connessa ai stereoisomeri VCD è stata valutata in un ceppo murino
altamente suscettibile ai NTDs indotti da sostanze teratogene.
Si è visto che VCD ha una PK stereoselettiva, con la clearance più bassa mostrata dallo
stereoisomero (2S,3S)-VCD, il quale di conseguenza ha un’esposizione plasmatica doppia
rispetto a tutti gli altri stereoisomeri. Ciononostante, vi è stata meno stereoselettività
nell’attività antiepilettica di VCD e ognuno degli stereoisomeri ha evidenziato valori
mediani simili di dose efficace (ED)50 nella maggior parte dei modelli.
«Gli stereoisomeri VCD a 258 o 389 mg/kg non hanno causato NTDs» notano SheckAhmad e colleghi «ovvero a dosi da 3 a 12 volte più elevate dei valori ED50 del VCD con
azione antiepilettica».
«VCD ha mostrato una PK stereoselettiva che non porta a significativa attività
stereoselettiva in vari modelli di roditori per antiepilettici» ribadiscono i ricercatori. «Se
VCD esercitasse la sua attività anticonvulsivante ad ampio spettro usando un singolo
meccanismo d’azione (MOA), è probabile che dovrebbe mostrare una PD stereoselettiva.
Il fatto che non vi sia una differenza significativa tra il VCD racemico e i suoi singoli
stereoisomeri suggerisce che l’attività antiepilettica di VCD è dovuta a molteplici MOAs».
Quanto ai meccanismi molecolari d’azione di VCD non si può dire molto. «Questi
risultati» commentano i ricercatori «supportano la conclusione che il farmaco svolga la
propria azione attraverso la capacità di prevenire la diffusione delle crisi e di innalzare la
soglia convulsiva».
Arturo Zenorini
Shekh-Ahmad T. Hen N, Yagen B, et al. Stereoselective anticonvulsant and
pharmacokinetic analysis of valnoctamide, a CNS-active derivative of valproic acid with
low teratogenic potential. Epilepsia, 2013 Dec 6. [Epub ahead of print]
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