Farmaci antinfiammatori
non steroidei
Che cosa sono i farmaci antinfiammatori non steroidei?...............................................................................2
Quali sono le principali indicazioni terapeutiche? ............................................................................................4
Quali sono gli effetti avversi più comuni?............................................................................................................7
Quali sono gli altri effetti avversi da considerare con attenzione? .........................................................11
I FANS possono interagire con altri farmaci?...................................................................................................13
Quali sono i dosaggi consigliati dei principali FANS? ....................................................................................15
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Quesiti Clinico-Assistenziali – anno 4, n.2, gennaio 2013
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Redazione:: Nicoletta Scarpa
Autore dossier: Alessandro Nobili, Carlotta Franchi, Luca Pasina
Farmaci antinfiammatori non steroidei
1.
Che cosa sono i farmaci antinfiammatori non
steroidei?
Punti chiave
● Classificazione
● Meccanismo di azione
In sintesi
I farmaci antinfiammatori non steroidei comprendono una serie di composti
eterogenei, non correlati tra loro, che però condividono gli effetti terapeutici (azione
antinfiammatoria, analgesica e antipiretica) e gli effetti collaterali (in particolare
quelli gastrointestinali). Il meccanismo d’azione si basa sull’inibizione della
cicloossigenasi (COX), un enzima che permette la trasformazione dell’acido
arachidonico a intermedi instabili (trombossani, prostacicline e prostaglandine) che
attivano la risposta infiammatoria.
Classificazione
I farmaci antinfiammatori si dividono in due categorie: i farmaci steroidei (corticosteroidi) e i farmaci non
steroidei (FANS).
I FANS comprendono una serie di composti chimicamente eterogenei e non correlati tra loro, che condividono però gli effetti terapeutici e gli effetti collaterali (in particolare gastrointestinali); sono ampiamente utiliz zati nella pratica clinica per la loro azione antinfiammatoria, analgesica e antipiretica.
I farmaci antinfiammatori non steroidei possono essere suddivisi in diverse classi:1
 salicilati, fra cui l’acido acetilsalicilico (principio attivo dell’aspirina) e il diflunisal. L’acido acetilsalicilico
oltre ad avere un effetto antinfiammatorio, antipiretico e analgesico ha anche un effetto antiaggregante
piastrinico;
 derivati dell’acido acetico, fra cui l’indometacina, il diclofenac, il sulindac e il ketorolac;
 derivati dell’acido propionico, fra cui l’ibuprofene, il flurbiprofene, il ketoprofene, il naprossene;
 derivati dell’acido enolico, quali il piroxicam, il meloxicam e il nabumetone;
 inibitori selettivi della COX-2 (coxib), quali celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib.
Altri FANS, che non rientrano nelle classi sopracitate, sono la nimesulide e il nabumetone.
Meccanismo di azione
I FANS esercitano i loro effetti terapeutici essenzialmente attraverso l’inibizione della cicloossigenasi (COX),
un enzima che permette la trasformazione dell’acido arachidonico a intermedi instabili, che portano alla pro duzione di trombossani, prostacicline e diversi tipi di prostaglandine (PG) (Figura 1). 1
Le prostaglandine sono sostanze chimiche che, in condizioni normali, svolgono un ruolo importante nel garantire l’integrità della mucosa gastrica, una normale circolazione renale intervenendo sul sistema renina-angiotensina-aldosterone e una funzione piastrinica efficiente, oltre a essere responsabili dell’aumento della
temperatura corporea (febbre).
L’enzima COX possiede due diverse isoforme, denominate COX-1 e COX-2, la prima delle quali regola la sin tesi delle PG in condizioni fisiologiche, mentre la COX- 2 viene prodotta solo nelle sedi in cui si verifica un’in fiammazione.
La COX-1 è localizzata principalmente nei vasi sanguigni, nello stomaco e nel rene e la sua inibizione è responsabile della maggior parte degli effetti gastrolesivi tipici della terapia con FANS.
La COX-2 è presente nel rene e nel cervello ed è coinvolta nella regolazione della funzione renale e di alcune
funzioni del sistema nervoso (induzione della febbre, percezione del dolore, funzione cognitiva). 1
Quindi l’effetto inibitorio dei FANS tradizionali, che si esplica su entrambe le forme della COX, produce necessariamente, oltre alla soppressione della infiammazione e del dolore, una serie di effetti dannosi sui mec canismi di protezione della mucosa gastrica, poiché le prostaglandine riducono ordinariamente la secrezione
acida, stimolano la produzione di muco e bicarbonati, favoriscono l’irrorazione sanguigna della mucosa, garantendo in ultima analisi l’integrità della parete dello stomaco.
-2-
Farmaci antinfiammatori non steroidei
Oltre a questa azione sistemica, i FANS hanno una azione lesiva locale, indipendente dalla sintesi di prosta glandine, mediata dalla loro capacità di favorire la penetrazione dell’acido cloridrico nella parete dello stoma co con effetti corrosivi sulla mucosa.
Tutti i FANS, pur essendo un gruppo eterogeneo di composti, presentano un’attività simile nel ridurre le manifestazioni sia locali (dolor, tumor, calor, rubor, functio laesa) sia generali (febbre) del processo infiammatorio. Tutti inoltre agiscono sulle COX e inibiscono la produzione di prostaglandine: l’inibizione esercitata
dall’acido acetilsalicilico è irreversibile e questo la contraddistingue dagli altri FANS perché la sua durata d’a zione è legata al turnover delle ciclossigenasi nei diversi tessuti, mentre quella degli altri FANS dipende più
direttamente dal tempo in cui il farmaco è disponibile.1
Figura 1. Cascata dell’acido arachidonico e meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori
non steroidei
Bibliografia
1. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Scandinavian Journal of Rheumatology
1996; 25:9-21
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2.
Quali sono le principali indicazioni terapeutiche?
Punti chiave
● Attività farmacologiche
● Trattamento del dolore artrosico
● Differenze in termini di efficacia tra i diversi FANS per uso orale
In sintesi
Le principali attività farmacologiche dei FANS sono: l’azione analgesica, antipiretica
e antinfiammatoria. I FANS trovano quindi indicazione in tutte le condizioni cliniche
in cui è necessario sedare il dolore, contrastare l’infiammazione e nella maggior
parte delle condizioni reumatologiche e in caso di dolore artrosico. I FANS possono
essere utilizzati da soli o associati ad altri farmaci come gli oppioidi. E’ importante
iniziare la terapia sempre con il dosaggio più basso e poi eventualmente aumentarlo
gradualmente. Va considerato sempre il rischio di interazioni e le caratteristiche
individuali del soggetto in terapia.
Attività farmacologiche
Le principali attività farmacologiche dei FANS1,2 sono:
 azione analgesica, nel trattamento del dolore i FANS, somministrati in dose singola occasionale, hanno
efficacia sovrapponibile a quella del paracetamolo, che ha meno effetti avversi e che quindi andrebbe
preferito. Le associazioni di FANS e oppiacei sono utili per trattare il dolore in oncologia;
 azione antinfiammatoria, i FANS sono utili nella terapia del dolore cronico di tipo flogistico (artrite
reumatoide e in alcuni casi di artrosi). Quando la somministrazione prosegue per una settimana l’effetto
antidolorifico che si ottiene con gli antinfiammatori non steroidei supera in questo caso le proprietà
analgesiche del paracetamolo e anche degli oppiacei. Per avere un effetto antinfiammatorio completo
possono servire 2-3 settimane di trattamento. Se trascorso questo periodo non si osservano risultati è
necessario rivalutare la terapia;
 azione antipiretica, in caso di febbre i FANS abbassano la temperatura corporea determinando
vasodilatazione periferica, sudorazione e conseguente dispersione di calore. Va segnalato tuttavia che nei
bambini bisognerebbe sempre preferire il paracetamolo all’acido acetilsalicilico per il rischio di sindrome
di Reye (vedi dopo).
In tabella 1 sono riportate le principali indicazioni di documentata efficacia per i FANS.
Tabella 1. Indicazioni di documentata efficacia per l’uso dei FANS 3

•
dolore colico (biliare, renale)
•
dolore dentale
•
dismenorrea
•
cefalea vasomotoria
•
dolore post traumatico e post operatorio
•
dolore neoplastico
•
febbre
•
infarto del miocardio, ictus, attacco ischemico
transitorio (solo per l’acido acetilsalicilico e a basso
dosaggio)
•
stati infiammatori vari (sinusite, otite media)


•
•





Affezioni non reumatologiche* 


Affezioni reumatologiche**
artriti**
artrosi
* i FANS non sono indicati per il dolore neuropatico, per la cefalea da ipertensione endocranica
** escluse quelle infettive
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Trattamento del dolore artrosico
Data la complessità-eterogeneità delle forme di presentazione del dolore artrosico, l’approccio al trattamento
di questi soggetti dovrebbe prevedere una valutazione globale della situazione clinica, dell’acuzie-cronicità
del dolore e considerare, oltre al trattamento con FANS, la possibilità di associare anche interventi non far macologici come la fisioterapia che, se applicata correttamente, può portare a una notevole riduzione del do lore. Secondo quanto indicato dal National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 4 per ogni paziente con artrosi si devono considerare tre livelli di intervento: il miglioramento degli stili di vita (riduzione
del peso, attività fisica, rafforzamento muscolare), terapia del dolore (paracetamolo e FANS per uso topico) e
infine terapie farmacologiche sistemiche (FANS per via orale, oppioidi, corticosteroidi) e terapie non farma cologiche (TENS, manipolazione, supporti e sostegni, artroplastica).
Quando si decide di iniziare una terapia con FANS, soprattutto se sistemica, per il trattamento del dolore artrosico è opportuno tenere presenti alcune considerazioni generali per un uso corretto e più sicuro di questi
farmaci:5
 iniziare sempre con la dose minima efficace del farmaco in grado di controllare il dolore;
 aumentare il dosaggio gradualmente e solo in caso di necessità;
 adeguare gli intervalli di somministrazione sulla base del controllo-ripresa della sintomatologia dolorosa;
 considerare sempre il rischio di interazioni con altri farmaci che il paziente sta assumendo, soprattutto
nei pazienti in politerapia come spesso sono gli anziani;
 considerare la funzionalità renale e il rischio di sovradosaggio;
 personalizzare il trattamento sulla base delle caratteristiche e dei potenziali rischi di ciascun paziente.
FANS per uso topico
E’ dimostrato in diversi studi clinici randomizzati che nei soggetti con artrosi di ginocchia e mani, i FANS
topici sono in grado di ridurre il dolore da lieve a moderato, migliorare la funzione fisica e ridurre la rigidità articolare.6-9 Una recente revisione sistematica11 ha documentato come ibuprofene, ketoprofene, diclofenac, piroxicam in gel, crema, pomata o spray siano più efficaci del placebo nel trattamento topico
del dolore da lieve a moderato. E’ inoltre stato documentato che l’incidenza di eventi avversi gastrointestinali nei soggetti trattati con diclofenac topico è tre volte più bassa rispetto ai pazienti trattati con la
formulazione per via orale e che i suoi effetti sistemici sono risultati poco frequenti e comunque non di versi da quelli riportati nel gruppo placebo.10
Sulla base di queste prove è quindi opportuno considerare le preparazioni di FANS per uso topico tra le
possibili scelte di trattamento del dolore da lieve a moderato in patologie croniche muscolo-scheletriche,
soprattutto nei soggetti più anziani, in quelli a maggior rischio di eventi avversi gastrointestinali e per
terapie a lungo termine.
FANS per uso orale
L’assorbimento per via orale dei FANS è buono, a eccezione dell’acido acetilsalicilico (40-50%), del diclofenac (55%) e del celecoxib (22-40%). In generale tuttavia le differenze di efficacia tra i singoli FANS sono limi tate,3,4,11 per questo la scelta del farmaco si dovrebbe basare sulla valutazione dell’incidenza di effetti avversi
previsti per i singoli principi attivi e dei fattori di rischio dei soggetti a cui si deve somministrare il farmaco.
Come in precedenza specificato, l’uso di formulazioni topiche può essere di pari efficacia nel migliorare la
sintomatologia dolorosa in soggetti con dolore localizzato ad alcune articolazioni.
Le prove non hanno mostrato una maggiore efficacia delle formulazioni intramuscolari rispetto alle formulazioni per via orale. Le somministrazioni per via intramuscolare sono però un’utile alternativa per i soggetti
che non sono in grado di assumere i farmaci per bocca, per presenza di vomito o disfagia.
E’ importante ricordare che vi è un’ampia variabilità individuale di risposta: il 60% dei soggetti risponde a
tutti i FANS, il rimanente 40% può rispondere in modo differenziato a diversi farmaci anche della stessa classe. Per questo è importante valutare la presenza o meno di un effetto analgesico/antinfiammatorio e informarne il medico che, in caso di scarsa efficacia, valuterà l’opportunità di provare con un altro principio atti vo.4
A fronte di una maggiore selettività per le COX-2, in termini di efficacia clinica, la classe dei coxib ha una efficacia analgesica sovrapponibile a quella dei FANS tradizionali. 3,4 La plausibilità clinica dell’utilizzo dei coxib
risiede nell’ipotesi che questi sono meno gastrolesivi dei FANS tradizionali in quanto non interferiscono con
l’azione della COX-1. Tuttavia negli ultimi anni si sono accumulate prove sempre più consistenti sulla cardio -
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
tossicità dei coxib che ha portato per esempio al ritiro dal mercato del rofecoxib e che ne limitano l’impiego
nella pratica clinica. Sono comunque emerse anche evidenze sulla cardiotossicità di alcun FANS non coxib.
Sebbene sembri ormai consolidato che i coxib siano meno gastrolesivi dei FANS tradizionali da soli, ciò appare molto meno sicuro in confronto all’utilizzo dell’associazione FANS e inibitori di pompa protonica.
La terapia con due FANS non fornisce in genere benefici aggiuntivi, mentre aumenta il rischio di effetti indesiderati e di tossicità a livello renale. Nella pratica clinica, un buon effetto analgesico si ottiene in genere in
una settimana (mentre per un effetto antinfiammatorio possono anche essere necessarie fino a tre
settimane): se trascorso questo tempo non si sono ottenuti dei benefici è bene quindi provare un altro FANS.
Come per altri farmaci, anche i FANS hanno un effetto soglia oltre il quale l’aumento del dosaggio non com porta alcun incremento dell’effetto analgesico, mentre può indurre un aumentato rischio di tossicità e di ef fetti indesiderati. Occorre quindi utilizzare le dosi consigliate nella scheda tecnica.
Infine, è buona norma che tutti i FANS siano utilizzati alle dosi efficaci più basse e per la durata di tempo più
breve possibile.
Bibliografia
1. Goodman Gilman A. Le basi farmacologiche della Terapia. Milano, McGraw-Hill 2012.
2. Agenzia italiana del farmaco. Guida all’uso dei farmaci. Elsevier-Masson 2008;5.
3. Del Favero A, Acciarini A, Dionisi S. L’impiego razionale dei farmaci antinfiammatori non steroidei. Informazioni sui
farmaci 2001;25:47-53.
4. National Institute for Health and Clinical Excellence 2008. Osteoarthritis: national clinical Guideline for care and
management in adults. www.nice.org.uk/nicemedia/live/11926/39557/39557.pdf (accesso del 06.12.2012).
5. American Geriatric Society Panel on Chronic Pain in Older Persons, 2002. The management of persistent pain in ol der persons: AGS panel on persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc 2002;6:205-24.
6. Baraf H, Gold MS, Clark MB, et al. Safety and efficacy of topical diclofenac sodium 1% gel in knee osteoarthritis: A
randomized controlled trial. Phys Sports Med 2010;38:19-28.
7. Roth SH , Shainhouse JZ. Efficacy and safety of a topical diclofenac solution (Pennsaid) in the treatment of primary
osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, vehicle-controlled clinical trial. Arch Intern Med 2004; 164:
2017–23.
8. Simon LS, Grierson LM, Naseer Z, et al. Efficacy and safety of topical diclofenac containing dimethyl sulfoxide
(DMSO) compared with those of topical placebo, DMSO vehicle and oral diclofenac for knee osteoarthritis. Pain
2009; 143: 238-45.
9. Altman RD Dreiser RL, Fisher CL, et al. Diclofenac sodium gel in patients with primary hand osteoarthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2009; 36: 1991-9.
10. Derry S, Moore RA, Rabbie R et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD007400. DOI: 10.1002/14651858.CD007400.pub2.25.
11. AIFA. Nota AIFA 66. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-66.
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
3.
Quali sono gli effetti avversi più comuni?
Punti chiave
● Effetti gastrointestinali
● Effetti cardiovascolari
In sintesi
Gli effetti avversi dei FANS si possono suddividere in due categorie: quelli associati
al meccanismo d’azione e quelli indipendenti dal meccanismo d’azione. I primi sono
i più frequenti e i più studiati, i secondi sono meno frequenti e hanno un
meccanismo ignoto o non completamente chiaro. L’effetto gastrolesivo e gli effetti
cardiovascolari sono i principali effetti avversi. I soggetti più a rischio di
complicanze gastrointestinali sono quelli: di età avanzata (>65 anni); con storia di
ulcera pregressa o di sanguinamento gastrointestinale; in terapia con dosi elevate di
uno stesso FANS o che sono in terapia con 2 o più antinfiammatori
contemporaneamente. Nei soggetti ad alto rischio è opportuno associare i FANS a un
gastroprotettore. E’ ancora aperta la questione se il rischio di complicanze
cardiovascolari sia un effetto di classe limitato ai coxib e legato al loro meccanismo
d’azione o sia invece un effetto diffuso a tutti i FANS. E’ importante tenere sotto
controllo la pressione arteriosa di tutti i soggetti in terapia a lungo termine con
FANS.
Sebbene i FANS siano farmaci di ampio uso, anche come farmaci da banco, possono provocare diversi effetti
indesiderati, talora gravi, soprattutto in soggetti particolarmente a rischio come gli anziani sopra i 65 anni di
età, i soggetti con insufficienza d’organo (soprattutto renale ed epatica), diatesi emorragica, esposti a politerapia, a rischio o affetti da patologie cardiovascolari e gastrointestinali.
A differenza degli analgesici oppioidi, i FANS non comportano per il soggetto alcun rischio di dipendenza, ma
possono essere associati ad abuso.
Gli effetti avversi dei FANS si possono suddividere in 2 categorie (vedi tabella 2): 1
 gli effetti legati al meccanismo d’azione, cioè all’inibizione della cicloossigenasi (effetti di tipo A), sono
prevedibili e prevenibili e riguardano tutti i FANS. Questi effetti sono quelli più frequenti e sono dosedipendenti: cioè si verificano tanto più spesso e sono tanto più gravi quanto maggiore è la dose del
farmaco assunta;
 gli effetti non dipendenti dal meccanismo d’azione (effetti di tipo B) sono meno frequenti, sono difficili da
studiare sperimentalmente e hanno spesso un meccanismo ignoto o non completamente chiarito. Se
compaiono effetti avversi di tipo B la terapia va sospesa immediatamente.
Tabella 2. Principali effetti avversi dei FANS
Tipo A





effetti gastrointestinali
insufficienza renale
funzionale
squilibri idroelettrolitici
scompenso cardiaco
congestizio
broncocostrizione
Tipo B









nefrite interstiziale
discrasie ematiche
danno epatico
anafilassi
fotosensibilità
reazioni cutanee gravi
esantemi
cefalea
vertigini
Per ridurre i rischi di effetti avversi occorre limitare l’uso dei FANS, sostituendoli quando possibile con il pa racetamolo che ha una minore tossicità (pur essendo a certi dosaggi epatotossico), oppure si dovrebbero scegliere FANS con una migliore tollerabilità gastrica (per esempio ibuprofene e naprossene). 2 Si raccomanda di
iniziare sempre la terapia a basse dosi e di sospenderla appena possibile.
Effetti avversi gastrointestinali
Tutti i FANS possono essere gastrolesivi. Gli effetti avversi si manifestano per la maggior parte a livello del
tratto gastrointestinale superiore e sono rappresentati da dispepsia, ulcere e sanguinamenti. Può essere col pito anche il tratto gastrointestinale inferiore con ulcerazioni, sangue vivo o occulto nelle feci, con conse guente sviluppo di anemia.
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Dispepsia e disturbi gastrointestinali si possono manifestare nel 10-20% dei soggetti trattati con FANS e di
questi il 3% ha un’ulcera e l’1% un’emorragia. 3 Gli eventi gastrointestinali gravi sono poco frequenti, ma rilevanti visto l’ampio utilizzo di questi farmaci: l’incidenza di eventi clinicamente importanti è del 3-4,5% dei
soggetti trattati, mentre il rischio di eventi complicati gravi (sanguinamento gastrointestinale, perforazione)
è dell’1,5%.4
I soggetti più a rischio di complicanze gastrointestinali sono quelli:
 di età avanzata (>65 anni);
 con storia di ulcera pregressa o di sanguinamento gastrointestinale;
 in terapia con dosi elevate di uno stesso FANS o che in terapia con 2 o più antinfiammatori
contemporaneamente (in particolare acido acetilsalicilico e un altro antinfiammatorio non steroideo);
 esposti a terapie a lungo termine;
 che assumono contemporaneamente corticosteroidi e anticoagulanti oppure che assumono alcolici in dosi
eccessive;
 con infezione da Helicobacter pylori, anche se questo aspetto è ancora controverso.
Inoltre occorre prestare attenzione ai soggetti con diabete mellito e scompenso cardiaco, anche se non ci sono
ancora prove per considerare queste patologie come fattori di rischio. 5
La tossicità gastrointestinale è il principale fattore limitante della terapia con FANS: l’effetto lesivo sulla mu cosa può portare ad alterazioni che vanno da petecchie sottomucose a erosioni fino a ulcere acute e croniche.
Una caratteristica delle lesioni gastriche da FANS, rispetto ad altri tipi di ulcera, è la maggior frequenza di
complicanze, soprattutto emorragiche e la frequente asintomaticità delle lesioni. All’origine della lesione gastrica possono esserci 2 meccanismi diversi:
 irritazione locale, legata all’assunzione del farmaco per bocca;
 inibizione della sintesi delle prostaglandine PGI2 e PGE2 che agiscono da agenti protettivi della mucosa
gastrica;6,7 queste prostaglandine intervengono sia sulla secrezione di muco citoprotettivo e di bicarbonati,
sia sull’epitelizzazione della mucosa e sulla regolazione del suo flusso ematico. L’inibizione della sintesi
delle prostaglandine aumenta la secrezione acida e l’esposizione della mucosa gastrica agli stimoli lesivi. 6,7
Tra i diversi FANS per via orale sono emerse differenze nel rischio di gravi effetti indesiderati a livello del
tratto gastrointestinale superiore: l’ibuprofene sembra essere il FANS meglio tollerato; ketoprofene, indometacina, naprosse e diclofenac sono a rischio intermedio, mentre piroxicam e ketorolac avrebbero il rischio
maggiore.2 La combinazione tra un FANS e l’acido acetilsalicilico a basso dosaggio impiegato nella profilassi
cardiovascolare aumenta il rischio di effetti gastrointestinali, per cui tale associazione deve essere utilizzata
solo se assolutamente necessaria e il soggetto in terapia deve essere monitorato.
Sebbene al momento della loro immissione in commercio i coxib venivano indicati, data la loro selettività per
la COX-2, come FANS privi di rischio gastrointestinale, i dati a oggi disponibili hanno dimostrato che il ri schio di gastrolesività da parte di questi nuovi FANS è solo lievemente diminuito rispetto ai FANS tradiziona li, mentre aumenta il rischio di effetti cardiovascolari. 9-15
I coxib sono da preferirsi ai FANS tradizionali solo se vi è una indicazione specifica, come per esempio un ri schio molto elevato di ulcera, perforazione o sanguinamento del tratto gastrointestinale e comunque solo
dopo un attento esame del rischio cardiovascolare.
Per limitare gli effetti irritativi locali a livello gastrico è utile assumere i FANS a stomaco pieno o con latte. In
caso di dispepsia, dolore epigastrico, pirosi, il medico può provare a cambiare farmaco: se i sintomi persisto no o se il soggetto è ad alto rischio il medico può consigliare di sospendere la terapia e prescrivere una gastroscopia per valutare la presenza di un’ulcera.
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
Quando è opportuna la gastroprotezione?
Si stima che tra il 15 e il 40% dei soggetti in terapia con FANS lamentino una dispepsia a seguito del
trattamento. E’ inoltre noto che il trattamento cronico con FANS è associato a un aumentato rischio di
ulcera peptica e complicanze gastriche (emorragia, perforazione) che aumentano il rischio di ospedaliz zazione. Tali complicanze sono però rare e la gastroprotezione dovrebbe essere riservata ai soggetti ad
alto rischio. Il rischio di ospedalizzazione per una complicanza grave è infatti stimato fra l’1 e il 2% per
anno, e aumenta fino a 4-5 volte nelle categorie a rischio. Per i soggetti in trattamento cronico con un
FANS le prove disponibili suggeriscono che la gastroprotezione è giustificata nel caso in cui siano presenti anche altri fattori di rischio per l’ulcera peptica, quali:
 ·età avanzata (superiore ai 65 anni)
 storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante
 concomitante terapia con anticoagulanti orali o cortisonici.
Tali condizioni devono essere considerate fattori suggestivi di una popolazione a maggior rischio ma non
raccomandazioni tassative per trattare, per esempio, tutti gli anziani o tutti coloro che assumono anticoagulanti con un protettore gastrico. Il farmaco per il quale esistono dati di efficacia (cioè in grado di
ridurre le complicanze gravi) è il misoprostolo. Alla dose di 800 microg/die ha però una scarsa tollerabilità, causando nausea, cefalea, vertigini, dispepsia, diarrea, dolore e crampi addominali. E’ inoltre un potente abortivo e l’utilizzo è controindicato nelle donne in gravidanza e deve essere usato con estrema
cautela nella donne in età fertile che non fanno uso di validi metodi contraccettivi. Il tasso di sospensio ne risulta pertanto elevato e il suo utilizzo è stato sempre più rimpiazzato dagli inibitori di pompa proto nica.
Gli inibitori di pompa protonica (omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo e lansoprazolo)
sono i farmaci più efficaci sia nel guarire le ulcere sia nel prevenire le recidive, anche se non hanno mai
dimostrato di ridurre le complicanze gravi che sono il parametro clinico più rilevante cui mira la profilassi
farmacologica. Gli antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, cimetidina e famotidina) non dovrebbero es sere utilizzati poiché non vi sono prove di efficacia nella riduzione dell’incidenza di ulcere gastriche in dotte da FANS e nella prevenzione di gravi complicanze gastrointestinali. In dosi standard non riducono
significativamente l’incidenza di ulcera gastrica, che è il tipo più frequente in caso di trattamento con
FANS, anche se hanno un’efficacia pressoché uguale al misoprostolo sulle ulcere duodenali. 8
Effetti avversi cardiovascolari
E’ ancora aperta la questione se il rischio di complicanze cardiovascolari sia un effetto di classe limitato ai coxib e legato al loro meccanismo d’azione o sia un effetto diffuso a tutti i FANS. 9-13 Una recente metanalisi sul
rischio cardiovascolare di alcuni FANS, compresi i coxib in commercio in Italia (celecoxib ed etoricoxib), ha
trovato che il principio attivo meno pericoloso dal punto di vista cardiovascolare è il naprossene. Tale esito
era già emerso da precedenti studi di ampie dimensioni. 12 Una metanalisi9 di 121 studi clinici randomizzati
aveva trovato un aumento di due volte del rischio di infarto del miocardio a seguito dell’uso di coxib rispetto
all’uso di naprossene. Inoltre nel 2006 una revisione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), 14,15 pur
avendo confermato un rapporto di beneficio/rischio favorevole per l’intera classe dei FANS, non aveva escluso la possibilità che anche i FANS non selettivi potessero esporre i soggetti a un lieve aumento del rischio assoluto di eventi trombotici (in particolare infarto del miocardio e ictus), soprattutto se utilizzati a dosi elevate
e per lungo tempo. Sulla base dei dati allora disponibili, era infatti emerso un aumento del rischio di infarto
miocardico e di ictus con alte dosi di diclofenac (150 mg) e di ibuprofene (2.400 mg)/die ma non di naprossene.
A seguito dei risultati di questi studi, l’EMA ha recentemente avviato una nuova revisione 15 per valutare il rischio cardiovascolare correlato ai FANS non selettivi, focalizzando l’attenzione, visto il loro ampio utilizzo, su
diclofenac, ibuprofene e naprossene. Sulla base delle prove disponibili l’EMA ha concluso che non è possibile
escludere anche per i FANS non selettivi la possibilità di un aumento del rischio di eventi trombotici. Tra i
FANS non selettivi analizzati, il diclofenac ha mostrato il rischio cardiovascolare più elevato, comparabile a
quello dei coxib. Sempre sulla base dei dati disponibili sembra vi sia una relazione dose-effetto, mentre non è
stato possibile formulare conclusioni sul rischio associato alla durata del trattamento. Ibuprofene e naprosse ne sembrano avere il miglior profilo di sicurezza cardiovascolare, anche se non può essere escluso un lieve
aumento del rischio di eventi trombotici con alte dosi di farmaco e dopo esposizione a lungo termine. Infine,
il naprossene ha mostrato il livello di rischio minore sia rispetto a diclofenac sia a ibuprofene e ai coxib. Per
gli altri FANS non selettivi non è stato possibile giungere ad alcuna conclusione a causa della scarsità dei dati
disponibili.
E’ comunque importante controllare la pressione arteriosa in tutti i soggetti trattati con FANS: nel corso di
un trattamento prolungato si può verificare un aumento della pressione arteriosa con conseguente aumento
del rischio di eventi cardiovascolari e di insufficienza cardiaca congestizia.
-9-
Farmaci antinfiammatori non steroidei
Nei soggetti con grave insufficienza cardiaca, i FANS sono controindicati. I coxib sono controindicati anche
nel caso di cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari e arteriose periferiche e nello scompenso
cardiaco moderato e grave.
I coxib dovrebbero inoltre essere usati con cautela nei soggetti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzio ni del ventricolo sinistro, ipertensione arteriosa e nel caso di edema per cause diverse, nonché in presenza di
fattori di rischio cardiovascolare.
Meccanismo alla base del rischio cardiovascolare da FANS
Le cicloossigenasi hanno un ruolo importante nella trombogenesi: infatti la COX 1 stimola la produzione
piastrinica del trombossano A2, un potente aggregante e vasocostrittore mentre la COX 2 stimola la
produzione endoteliale di prostaciclina, che inibisce l’aggregazione piastrinica ed è un potente vasodilatatore. Mentre quindi l’inibizione della COX 1 conduce a un effetto antiaggregante protettivo per cuore e
vasi, ma che aumenta il rischio emorragico, l’inibizione della COX 2 aumenta l’aggregazione piastrinica e
la vasocostrizione. Gli inibitori della COX 2 possono alterare questo equilibrio, aumentando il rischio di
eventi cardiovascolari.16-18 I FANS non selettivi, invece, possono comportare un lieve aumento del rischio
solo quando usati a dosi elevate e in trattamenti a lungo termine; più problematico è il profilo di sicurez za degli inibitori selettivi della COX 2, che dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo quando
sia presente una indicazione specifica (per esempio rischio molto alto di ulcera).
Per quanto sopra precisato i soggetti con fattori significativi di rischio cardiovascolare (ipertensione,
iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattati con FANS solo dopo attenta valutazione.
Il medesimo meccanismo di inibizione delle cicloossigenasi dà ragione del fatto che l’acido acetilsalicilico
(attivo soprattutto su COX 1) venga usato in modo preventivo per inibire l’aggregazione piastrinica e ridurre l’incidenza di attacchi ischemici transitori, angina instabile, trombosi coronarica. Anche gli altri
FANS non selettivi provocano riduzione dell’aggregazione piastrinica, che però è reversibile e termina
non appena il farmaco viene eliminato.16-18
Bibliografia
1. Rawlins MD, Thompson JW. Pathogenesis of adverse drug reactions. In: Davis, Textbook of adverse drug reactions.
Oxford University Press 1977; 44.
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5. Baraf H, Gold MS, Clark MB, et al. Safety and efficacy of topical diclofenac sodium 1% gel in knee osteoarthritis: A
randomized controlled trial. Phys Sports Med 2010;38:19-28.
6. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology 1997;112: 1000-16.
7. Jeremy R. Parfitt, David K, et al. Pathological effects of drugs on the gastrointestinal tract: a review. Human Patho logy, 2007; 38: 527– 536.
8. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota 1. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-1
9. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. British Medical
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14. European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selective NSAIDs. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2009/12/news_detail_000752.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
15. European Medicines Agency finalises review of recent published data on cardiovascular safety of NSAIDs.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/news_and_events/news/2012/10/news_detail_001637.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
16. Bartoccioni S. Terapia 2006. La Treggia Edizioni 2006;19-26.
17. Furst D. Pharmacology and efficacy of cyclooxygenase (COX) inhibitors. American Journal of Medicine 1999;107:
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18. Caldwell B, Aldington S, Weatherall M et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and
meta-analysis. Journal of the Royal Society of Medicine 2006; 99:132-40.
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
4.
Quali sono gli altri effetti avversi da considerare
con attenzione?
Punti chiave
●
●
●
●
●
●
Effetti a livello renale
Effetti epatici
Ipersensibilità
Effetti cutanei
Effetti neurologici
Sindrome di Reye
In sintesi
Oltre agli effetti avversi gastrointestinali, i FANS possono dare problemi a livello
renale, epatico, cutaneo, neurologico. L’incidenza di questi effetti avversi è inferiore,
tuttavia è opportuno valutare la durata e il dosaggio della terapia soprattutto nei
soggetti che sono a rischio (per esempio nei soggetti con disfunzione epatica o
renale). Bisognerebbe inoltre evitare l’uso dei FANS in gravidanza perché possono
esporre il feto a rischi di malformazioni cardiache e grastroschisi nel primo trimestre
e di tossicità polmonare nel terzo trimestre, così come va evitato l’uso nei bambini
dell’acido acetilsalicilico per il rischio di sindrome di Reye.
Effetti avversi a livello renale
A livello renale le prostaglandine PGI 2 e PGE2 esplicano un effetto vasodilatatore protettivo, aumentano infatti il flusso ematico renale, stimolano la diuresi, la natriuresi e la kaliuresi. Le prostaglandine inibiscono il
riassorbimento d’acqua indotto dall’ormone antidiuretico (ADH) e stimolano la secrezione di renina dalla
corticale renale per effetto diretto sulle cellule granulari iuxtaglomerulari. I FANS inibendo la produzione di
prostaglandine possono provocare nefropatia e insufficienza renale soprattutto in soggetti a rischio che assumono FANS per un lungo periodo di tempo o che sono contemporaneamente in terapia con farmaci nefrotos sici o che agiscono a livello renale (per esempio i diuretici).
Una valutazione anamnestica e se necessario con richiesta dei parametri di laboratorio per la funzionalità renale è opportuna nei soggetti che rientrano in queste categorie: soggetti con diabete mellito, ipertensione ar teriosa, età >60 anni e familiarità per patologie renali croniche e/o insufficienza renale.
Non è a tutt’oggi definito se il controllo della funzionalità renale nei soggetti a rischio che stanno assumendo
FANS riduca il tasso di mortalità e morbilità.
Effetti avversi a livello epatico
Nel 5,4% dei soggetti trattati con acido acetilsalicilico e nel 2,9% di quelli trattati con altri FANS si registra un
aumento transitorio delle transaminasi.1 Il disturbo è più frequente con diclofenac, sulindac e nimesulide, ma
si può avere anche con inibitori selettivi della COX 2. 2 In particolare, la nimesulide ha un rischio epatotossico
maggiore degli altri FANS e per questo non può essere utilizzata per il trattamento cronico della osteoartrosi
e delle altre patologie infiammatorie croniche. 3
Occorre quindi valutare se il soggetto ha segni o sintomi di disfunzione epatica (nausea, anoressia, ittero,
epatomegalia) e se sono alterati i test di funzionalità epatica. Il trattamento con i FANS deve essere interrotto
se si osservano segni di insufficienza epatica o vengono riscontrate alterazioni persistenti dei test di funzionalità epatica. Generalmente le epatopatie da FANS sono dose-dipendenti, ma in alcuni casi si possono verifica re anche indipendentemente dalla dose assunta.
Ipersensibilità
Circa il 15% dei soggetti che assumono acido acetilsalicilico va incontro a reazioni di ipersensibilità. I sintomi
vanno dall’orticaria generalizzata alla broncocostrizione, all’edema angioneurotico. E’ raro lo shock anafilattico. Tutti i FANS possono provocare reazioni di ipersensibilità, ma tali reazioni sono più frequenti nei soggetti che assumono acido acetilsalicilico.4
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
Effetti avversi cutanei
Molto raramente sono state riportate reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali. In particolare sono stati
descritti casi di dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica. 4
Effetti avversi neurologici
Gli effetti avversi sul sistema nervoso centrale sono rari e si manifestano soprattutto nelle persone anziane:
in questi pazienti sono stati segnalati tinnito, deficit cognitivo e depressione. Sono stati segnalati anche casi
di cefalea, disturbi visivi, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale. 4
Rischi associati all’uso dei FANS in gravidanza
L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interferire con la gravidanza e lo sviluppo embrionale e fe tale. Risultati di studi epidemiologici hanno trovato un aumento del rischio di aborto, di malformazioni
cardiache e di gastroschisi dopo l’uso di un FANS nel primo periodo della gravidanza.
Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. Sembra
che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia.
Durante il terzo trimestre di gravidanza tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il
feto a tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare)
e a disfunzione renale che può progredire in insufficienza renale. 4
Al termine della gravidanza i FANS possono provocare nella madre e nel neonato un prolungamento del
tempo di sanguinamento che può verificarsi anche a dosi molto basse; si può avere inoltre una inibizio ne delle contrazioni uterine con ritardo o prolungamento del travaglio.
Sindrome di Reye
Preparati a base di acido acetilsalicilico non dovrebbero essere somministrati a bambini sotto i 16 anni per il
rischio di sindrome di Reye. La sindrome di norma inizia con vomito protratto, disattenzione, irritabilità,
confusione, comportamento irrazionale o convulsioni. Questi sintomi sono associati allo sviluppo di un’ence falopatia non infiammatoria e a degenerazione adiposa del fegato. Con il progredire della sindrome si osserva
un aumento delle transaminasi e dei livelli di ioni ammonio nel sangue. La condizione ha un’alta mortalità e,
nei soggetti che sopravvivono possono residuare complicanze neurologiche a lungo termine. 4,5
Soggetti a maggiori rischio di effetti avversi
 Soggetti anziani (l’età avanzata è associata a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale).
 Soggetti che assumono farmaci che possono aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia gastro-intestinale (corticosteroidi, anticoagulanti, eparine, acido acetilsalicilico e altri antiaggreganti
piastrinici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotina).
 Soggetti che assumono farmaci che hanno effetti sulla funzionalità renale (ACE-inibitori, sartani, diuretici, tacrolimus, ciclosporina).
 Soggetti con fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione, diabete, iperlipidemia, abitudine al
fumo.
 Soggetti con storia di malattia infiammatoria cronica intestinale (malattia di Crohn, colite ulcerosa).
 Soggetti con reazioni bollose inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica.
Bibliografia
1. Paulus HE. The Locomotor System. In Rakel RE, Bope ET. Conn’s Current Therapy. Saunders 2003;1051-8.
2. Walson PD. Symptomatic care pending diagnosis. In Rakel RE, Bope ET. Conn’s Current Therapy. Saunders
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3. Agenzia italiana del farmaco. Nimesulide ed epatotossicità. Bollettino di informazione sui farmaci. Agenzia italiana
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4. Agenzia italiana del farmaco. Guida all’uso dei farmaci. Elsevier-Masson 2007;4.
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
5.
I FANS possono interagire con altri farmaci?
Punti chiave
● Principali classi di farmaci e interazioni
In sintesi
Quando si somministra un FANS a un soggetto in terapia con più farmaci bisogna
tenere in considerazione il rischio di interazione. In particolare i FANS possono
interagire con gli antipertensivi, gli antidepressivi, gli antidiabetici, i corticosteroidi,
gli immunosoppressori e gli anticoagulanti.
Da un punto di vista generale, l’alta frequenza d’uso di questi farmaci specie nell’anziano costituisce di per sé
un rischio di interazioni con altri farmaci.
Le tradizionali categorie di soggetti a rischio (anziani, soggetti con pluripatologie e/o politerapie, soggetti con
insufficienza renale o epatica, soggetti con malattie “instabili”, per esempio scompenso cardiaco, aritmie cardiache, diabete mellito, epilessia, broncopneumopatie croniche) meritano particolare attenzione quando si
prescrive loro un FANS sia per il rischio di interazioni tra farmaci sia per il rischio di eventi avversi.
Anche per la questione delle interazioni tra farmaci non è possibile avanzare nessuna conclusione definitiva
su una “maggior sicurezza” degli inibitori selettivi della COX-2 rispetto ai FANS tradizionali. E’ opportuna
quindi un’estrema cautela nella scelta del farmaco per i soggetti a rischio e un attento controllo della risposta
terapeutica e dell’eventuale insorgenza di effetti avversi una volta prescritto un FANS.
Infine, il rischio di interazioni con i FANS per via topica è in genere, alle dosi raccomandate e per una breve
durata, piuttosto basso; per un uso prolungato e a dosaggi elevati è comunque opportuno tenere presente l’e ventualità di potenziali interazioni.
La valutazione dei fattori di rischio individuali associata alla conoscenza delle categorie di farmaci a maggior
rischio di interazione, costituisce un criterio utile per prevenire o ridurre il rischio di interazioni. Di seguito
sono riportate le principali interazioni che richiedono una particolare cautela nell’impiego dei FANS. 1,2
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
Tabella 3. Principali classi di farmaci e possibili interazioni con i FANS
Farmaco
interagente
Effetto
Note
antipertensivi
riduzione dell’effetto
antipertensivo
nei soggetti con funzione renale compromessa (per esempio
soggetti disidratati o anziani) la somministrazione
concomitante con un ACE inibitore o un antagonista
dell’angiotensina II può portare a un deterioramento
ulteriore della funzione renale, generalmente reversibile
anticoagulanti orali,
antiaggreganti,
eparine
aumento del rischio emorragico i FANS hanno effetti gastrolesivi e antiaggreganti intrinseci;
un recente studio condotto in Italia sulle segnalazioni
spontanee ha trovato che l’associazione di FANS e
antiaggreganti o anticoagulanti è responsabile della quasi
totalità delle interazioni associate a esiti gravi o fatali 3
metotrexato
tossicità da metotrexato
(leucopenia, trombocitopenia,
anemia, nefrotossicità,
ulcerazioni delle mucose)
i FANS possono ridurre l’eliminazione renale del metotrexato
aumentandone le concentrazioni plasmatiche e la tossicità.
Si sconsiglia l’uso di FANS entro dieci giorni dalla
somministrazione di dosi elevate di metotrexato; usare
cautela nella cosomministrazione con metotrexato a basse
dosi (7,5-15 mg settimana) La somministrazione nelle 24
ore (prima o dopo) del trattamento con metotrexato deve
essere fatta con cautela
litio
tossicità da litio (astenia,
tremore, sete eccessiva,
confusione)
i FANS possono ridurre l’escrezione renale del litio
aumentandone le concentrazioni plasmatiche. Se la
somministrazione dei FANS è necessaria occorre controllare
attentamente la concentrazione ematica di litio e regolare il
dosaggio anche quando il trattamento con gli
antinfiammatori viene interrotto
antidepressivi
(inibitori selettivi
della ricaptazione
della serotonina o
SSRI)
aumento del rischio di
non noto
sanguinamenti gastrointestinali
antidiabetici orali
(sulfoniluree)
ipoglicemia
spiazzamento dalla proteine plasmatiche
acido acetilsalicilico
(ASA) a basse dosi
riduzione dell’efficacia
cardioprotettiva dell’ASA in
caso di assunzione
concomitante di ibuprofene
l’ibuprofene può spiazzare l’ASA dal sito di legame sulla
COX-1 riducendone l’efficacia. Si dovrebbe assumere
l’ibuprofene almeno 2 ore prima dell’ASA oppure 8 ore dopo.3
immunosppressori
(ciclosporina e
tacrolimus)
aumento degli effetti
nefrotossici
dell’immunosoppressore
inibizione della sintesi delle prostaglandine renali dovuta ai
FANS
corticosteroidi
aumento del rischio emorragico effetti gastrolesivi additivi
digossina
aumento del rischio di tossicità i FANS possono aumentare la concentrazione plasmatica di
da digossina (nausea, vomito, digossina, in caso di cosomministrazione occorre monitorare
aritmie cardiache)
i soggetti ad alto rischio di tossicità da digossina
Bibliografia
1. Garattini S, Nobili A. Interazioni tra farmaci: una valutazione della loro rilevanza clinica. Pavia, Selecta Medica Eds
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
6.
Quali sono i dosaggi consigliati dei principali FANS?
Punti chiave
● Emivita e dosaggi
In sintesi
Il profilo tossicologico dei FANS suggerisce di adottare la dose più bassa che risulti
efficace e di limitare per quanto possibile la durata del trattamento. Nella scelta del
tipo di FANS occorre tenere presente sia le caratteristiche individuali del soggetto in
terapia sia l’emivita del farmaco. Maggiore è l’emivita, minore è la necessità di
ripetere la somministrazione nella giornata.
Il profilo tossicologico dei FANS suggerisce di adottare la dose più bassa che risulti efficace e di limitare per
quanto possibile la durata del trattamento: questo secondo aspetto è quello più critico soprattutto in caso di
malattie croniche come le patologie osteoartrosiche e l’artrite reumatoide che prevedono assunzioni prolungate della terapia. La somministrazione intramuscolare è dolorosa, ha gli stessi effetti avversi a livello gastrico della somministrazione per bocca ed è a più alto rischio di sovradosaggio e di complicanze renali.
Nella tabella 4 sono riportati i dosaggi consigliati e l’emivita dei principali farmaci antinfiammatori non ste roidei.1,2 Per emivita si intende il tempo necessario a una sostanza per dimezzare la sua concentrazione plasmatica. Maggiore è l’emivita, minore è la necessità di ripetere la somministrazione nella giornata.
Tabella 4. Emivita dei principali farmaci antinfiammatori non steroidei 2,3
FANS
Salicilati
Derivati indolici
Derivati dell’acido acetico
Derivati dell’acido
propionico
Acidi enolici
Acidi antranilici
Coxib
Altri
Emivita (ore)
Dosaggi
acido acetilsalicilico
0,15-0,20

0,3-1 g ogni 4 ore
diflunisal
8-12


500 mg ogni 12 ore
dose massima ogni 8 ore
indometacina
3

50-200 mg/die
sulindac
3

dose massima 400 mg/die
amtolmetina
5

600 mg/die
diclofenac
1-2

75-150 mg/die
ketorolac
4-6

10 mg ogni 4-6 ore
ibuprofene
2


dose iniziale 1,2-1,8 g7die
dose di mantenimento 0,6-1,2 g/die
naprossene
14

0,5-1 g die
acido tiaprofenico
1,5-2,9

600 mg die
ketoprofene
2

50-200 mg die
flurbiprofene
6

50-100 mg ogni 4-6 ore
piroxicam
50


dose iniziale 20 mg die
dose di mantenimento 10-30 mg die
cinnoxicam
20

30 mg die
meloxicam
15-20

7,5 mg die
tenoxicam
70

20 mg die
lornoxicam
3-4

8-16 mg/die
acido mefenamico
2-4

1,5 g/die
acido niflumico
2-4

750-1.000 mg/die
celecoxib
11

200 mg die
etoricoxib
22

60-120 mg/die
nabumetone
23

1 g die
nimesulide
2-3

200-400 mg/die
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Farmaci antinfiammatori non steroidei
Bibliografia
1. Del Favero A. Le strategie preventive per ridurre la tossicità gastrointestinale da FANS. Informazioni sui Farmaci
2007;31:122-5.
2. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non steroidal anti-inflammatory drugs: network
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3. Goodman Gilman A. Le basi farmacologiche della Terapia. Milano, McGraw-Hill 2012.
4. Agenzia italiana del farmaco. Guida all’uso dei farmaci. Elsevier-Masson 2008;5.
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