ORARIO INFERMIERI I ANNO POLI:
12
18
19
26
2
3
16
23
24
30
APRILE
APRILE
APRILE
APRILE
MAGGIO
MAGGIO
MAGGIO
MAGGIO
MAGGIO
MAGGIO
10.30
10.30
14.30
14.30
10.30
14.30
10.30
10.30
14.30
10.30
12.45
12.45
16.45
16.45
12.45
16.45
12.45
12.45
16.45
12.45
Anfiteatro ANATOMIA: Via De Toni
SMARTINO. GALLIERA
AULA 1
AULA 1
Anfiteatro ANATOMIA
Anfiteatro ANATOMIA
AULA 1
Anfiteatro ANATOMIA
AULA 1
AULA 1
AULA 1
AULA 1
FARMACOLOGIA GENERALE
FARMACO: qualsiasi sostanza capace di determinare
modificazioni strutturali o funzionali della materia vivente;
LA FARMACOLOGIA si occupa dello studio dei farmaci.
Per produrre gli effetti voluti un farmaco deve raggiungere
CONCENTRAZIONI ATTIVE nella sua SEDE D'AZIONE.
Queste concentrazioni dipendono da diversi fattori, quali:
biofarmaceutica
posologia (dose unica, dosi ripetute, dose d'attacco, dose di
mantenimento, tempo di intervallo tra le dosi)
vie di somministrazione
farmacocinetica
La FARMACOCINETICA descrive tutti i fattori
che determinano la concentrazione plasmatica di
un farmaco e le sue variazioni nel tempo
Fasi della Farmacocinetica
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
BIOTRASFORMAZIONE
ELIMINAZIONE
DOSE
ASSORBIMENTO ESTERNO
(vie di introduzione)
FARMACO LIBERO
PLASMA
TESSUTI DI DEPOSITO
BIOTRASFORMAZIONE
F. LEGATO
F. LIBERO
F. LEGATO
ALLE PROTEINE
METABOLITI
SEDE DI
AZIONE
F. LIBERO
(RECETTORI)
F. LEGATO
ESCREZIONE
ASSORBIMENTO
descrive:
L’ENTITÀ con cui un f. lascia il sito di somministrazione per
raggiungere la circolazione sistemica e il sito d’azione
la VELOCITÀ’ con cui si verifica tale processo.
BIODISPONIBILITÀ è la Frazione (F) di f. che raggiunge il sito
d’azione: è funzione della SEDE anatomica; ed è COMPLETA per
somministrazione ev.
L’assorbimento dipende da:
• CARATTERISTICHE FISICO-CHIMICHE: solubilità, formulazione,
grado di ionizzazione (acidi o basi deboli), velocità di dissoluzione,
legame alle proteine (ipoalbuminemia > quota libera)
• PASSAGGIO ATTRAVERSO MEMBRANE: diffusione passiva,
diffusione facilitata, filtrazione, trasporto attivo.
• CONDIZIONI ANATOMO-FUNZIONALI: flusso sanguigno,
processi infiammatori, estensione superficie.
PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE
• Diffusione passiva: farmaci liposolubili, non richiede energia,
passaggio secondo gradiente di concentrazione (da fase più
concentrata a quella meno concentrata).
• Diffusione facilitata: farmaci idrofili e di grandi dimensioni, si
legano a particolari molecole lipofile, dette carriers, che si trovano
sulla superficie della membrana, per essere trasportato, come
complesso lipofilo sulla superficie opposta. In questa sede il
complesso si scinde e il carrier può ritornare al punto di partenza ed
essere riutilizzato. Trasporto limitato dalla disponibilità dei carriers.
Non
richiede
energia,
passaggio
secondo
gradiente
di
concentrazione.
• Filtrazione: molecole piccole idrosolubili; è un processo fisico
che permette il passaggio del farmaco attraverso i pori della
membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, fra l’interno e
l’esterno della cellula, c’è una differenza di pressione idrostatica o
osmotica.
• Trasporto attivo: farmaci idrosolubili e di grandi dimensioni
contro gradiente di concentrazione, con consumo di energia,
bidirezionale e presenza di un carrier
CARATTERISTICHE CHIMICHE E FISICHE
• FARMACO LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE
• FARMACO IDROSOLUBILE  MENO ASSORBIBILE
• FORMA INDISSOCIATA  PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ
ASSORBIBILE
• FORMA DISSOCIATA  MENO LIPOSOLUBILE  MENO
ASSORBIBILE
• FARMACO ACIDO  NO DISSOCIATO IN AMBIENTE ACIDO 
PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE
• FARMACO BASICO  NO DISSOCIATO IN AMBIENTE BASICO
 PIÙ LIPOSOLUBILE  PIÙ ASSORBIBILE
Grado di ionizzazione degli acidi/basi deboli
ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA
(es.: acido acetilsalicilico pKa = 3,4)
Plasma: pH = 7,4
[100]
HA
[1.000.000]
A- + H+
Barriera lipidica della mucosa
HA
A- + H+
[100]
[1]
Stomaco: pH = 1,4
Ionizzazione
Lidocaina: pKa=7.9
100 U
Normale pH: 7.4

R

NH
0
.5

10

3
R

N
75% R-NH+
21.5 U
+++++
4% R-N
25 U
25 U
90%

R

NH
1
.4

10

25
R

N
25% R-N
75 U
R-NH+
Infiammato: pH 6.5
pH Intracellulare : 7.0

R

NH
0
.9

10

8
R

N
10% R-N
2.5 U
4U
96% R-NH+
96 U
4U
10% R-N
90% R-NH+
0.4 U
3.6 U
---11
2. Ionizzazione
Lidocaina: pKa=7.9
100 U
Normale pH: 7.4

R

NH
0
.5

10

3
R

N
75% R-NH+
21.5 U
+++++
4% R-N
25 U
25 U
90%

R

NH
1
.4

10

25
R

N
25% R-N
75 U
R-NH+
Infiammato: pH 6.5
pH Intracellulare : 7.0

R

NH
0
.9

10

8
R

N
10% R-N
2.5 U
4U
96% R-NH+
96 U
4U
10% R-N
90% R-NH+
0.4 U
3.6 U
---12
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
NATURALI:
•orale
•sublinguale
•rettale
•app. respiratorio
•percutanea
•mucosa.
ARTIFICIALI:
•sottocutanea
•intramuscolare
•endovenosa
•Intradermica
•subaracnoidea
•intrarticolare
VIE NATURALI
ORALE più comune e pratica
• No: sostanze emetiche, irritanti, acido-labili (penicillina G),
effetto primo passaggio (nitroglicerina), alterato transito,
enzimi proteolitici (insulina), scarsa compliance (paziente
psichiatrico, paziente con difficoltà deglutire).
• No sicurezza del dosaggio: l’assorbimento varia da paziente a
paziente e nello stesso paziente in condizioni diverse (stomaco
pieno o vuoto, svuotamento gastrico).
• Farmaci acidi assorbiti nello stomaco – farmaci basici assorbiti
intestino
20 gtt. Sol. acquosa = 1 ml
30 gtt. Sol. alcolica = 1 ml
1 cucchiaio = 15 gr. = 15 ml di H2O
1 cucchiaino = 5 gr.
Effetto PRIMO PASSAGGIO
Sistema portale epatico
Circolazione cardiaca
Assorbimento
dal tratto g.i.
SUBLINGUALE
ass. RAPIDO, variabile, dose piccola 1-10 mg
• No sostanze irritanti
• Il paziente non deve deglutire
• No primo passaggio epatico (nitroglicerina):
vene sublinguali
→
cava superiore
→
cuore Dx
RETTALE
t. pediatrica, ass. scarso (dosaggio doppio) [es. paracetamolo
(Tachipirina) per os 500 mg, in supposte 1 g]
• 50% primo passaggio epatico:
plesso emorroidario medio ed inferiore
→ cuore Dx
→
cava inferiore
APPARATO RESPIRATORIO
usata per i farmaci inalati sotto forma di gas, vapori o
liquidi volatili, ma anche per polveri.
ass. RAPIDO (vasta estensione superficie 130 m2)
Fattori che controllano il passaggio dei farmaci
alveolo/sangue:
•dimensione delle particelle inalate (aereosol: 1-5 m)
•ventilazione polmonare (assorbimento < in caso di
patologie polmonari quali l’enfisema)
•velocità di flusso ematico nei polmoni
•pressione parziale del gas nella miscela inspirata
•solubilità del gas nel sangue = coefficiente di ripartizione
(gas anestetici)
•pressione parziale del gas nel sangue arterioso ed in quello
venoso misto.
PERCUTANEA
• effetto locale o sistemico (tossicità), f. liposolubili, stato
infiammatorio, medicazione occlusiva, frizione, iontoforesi,
cerotti a rilascio controllato (nitroderivati, clonidina,
scopolamina, antidolorifici,ormoni)
MUCOSA
• congiuntivale (drenaggio dal dotto lacrimale), nasale,
uretrale, vescicale ecc.
•ATTENZIONE all’effetto sistemico
VIE ARTIFICIALI
Assorbimento prevedibile e rapido, certezza di dosaggio, meno
pratiche, non necessaria la compliance, condizione di asepsi,
preparati sterili e apirogeni.
SOTTOCUTANEA
sol. acquose e oleose, sospensione microcristalline, compresse
ormonali
• scarsa vascolarizzazione (ass. modesto se + vasocostrittore)
• NO: sostanze irritanti per terminazioni nervose
• assorbimento in 30-45 min.
INTRAMUSCOLARE
sol. acquose e oleose, sospensione microcristalline
• maggior vascolarizzazione assorbimento in 15-30 min.
• preparati DEPOSITO
• sostanze DEBOLMENTE irritanti
• volume di iniezione massimo 5 ml (3 ml)
ENDOVENOSA
• NO assorbimento, rapidità d’azione, quantità ed effetto
voluti.
• SOLO sol. acquose, NO oleose o sospensioni (embolia
polmonare)
• Sostanze irritanti
• Sostanze a pH diverso dal fisiologico (4.5-11)
• Soluzioni isotoniche o al massimo ipertoniche (mannitolo
nell’edema cerebrale) NO ipotoniche
• Soluzioni isoioniche (per grossi volumi)
Modalità di somministrazione
BOLO: mai in meno di 1 min. (circolazione sistemica 5 l/1
min)
FLEBOCLISI : 1 ml = 20 gtt., fino a 60 gtt./min
INTRARTICOLARE
Azione topica (cortisone, anestetici locali)
Distribuzione
La distribuzione è il processo attraverso cui un farmaco lascia
il torrente circolatorio ed entra nell’interstizio cellulare (liquido
extracellulare) e/o nelle cellule dei tessuti.
• H2O corporea totale 0.6 l/Kg (uomo di 70 kg: 42-45 lt) pari al
60% peso corporeo (piccole molecole idrosolubili, antipirina, alcool
etilico)
• Nel neonato: 80%
• Nel vecchio: 55%
• H2O extracellulare: 0.2 l/Kg (12-14 lt) pari al 29% acqua totale
(penicillina G, mannitolo)
H2O plasmatica: 0.04 l/Kg (ca. 3 lt) pari al 7% acqua totale
(sangue 0.08 l/Kg = 5.5 lt) (es. furosemide = 7.7 lt)
• H2O intracellulare: 0.4 l/Kg (28 lt) pari a 64% acqua totale
Fattori che regolano la distribuzione
1. immagazzinamento in tessuti di deposito ad alto/basso
flusso: fegato, osso, adiposo → RIDISTRIBUZIONE
1. differenze di pH, pH all’interno delle cellule più acido che
all’esterno: basi deboli si distribuiscono più facilmente nei
liquidi intracellulari.
1. presenza di barriere Ematoencefalica, placentare.
Fase I
Fase II
Fase I
Gli enzimi della fase I predominano nel mitocondrio e nel
reticolo endoplasmatico liscio (microsomi),
quelli della fase II nel citoplasma
Microsomiali
Citocromo P450
Monoossigenasi contenente flavina
Ossido/riduzioni
ExtraMicrosomiali
FASE I
Idrolisi
FASE II
Alcol e aldeido-deidrogenasi
Aminossidasi (MAO)
Xantino-ossidasi
Riduttasi (carbonil-, chinone-, glutationeriduttasi)
Carbossilesterasi
Idrolisi Epossido idrolasi
Peptidasi
Glicuroconiugazione
Solfoconiugazione
Coniugazione con aminoacidi (glicina)
Acetilazione
Metilazione
Coniugazione con glutatione
Fattori che possono modificare il metabolismo dei
farmaci:
• polimorfismo genetico (es. acetilazione dell’isoniazide,
isoforme del CYP450)
• Sesso
• età (es. enzimi ossidativi e coniugazione ridotti nel neonato
(cloramfenicolo); ridotto metabolismo nell’anziano)
• stili di vita (alcool, fumo)
• flusso ematico ridotto (ad es. da -bloccanti)
• patologie: epatiche (es. epatotossicità da monossido, cirrosi)
• co-somministrazione di altri farmaci (INTERAZIONI)
L’universo del citocromo P450
Teofillina
caffeina
procarcinogeni
aflatossina
warfarin
aloperidololo
clomipramina
Diazepam
Tolbutamide
Diclofenac
fenitoina
S-Warfarin
barbitutrici
Antagonisti 5-HT
Inibitori di pompa
Fluoxetina
Cisapride
Ondansetron
Ritonavir
Lidocaina
ciclofosfamide
Midazolam
carbamazepina
Inibitori di pompa
etinilestradiolo
cortisolo
eritromicina
nifedipina
etilmorfinae
ciclosporina
testosterone
aflatossina
carbamazepina
tolbutamide
antipirina
Ibuprofen
R-warfarin
Ciclofosfamide
Barbiturici
testosterone
cumarinici
ciclofosfamide
alotano
iMAO
fenotiazine
Diazepam
fenitoina
Inibitori di pompa
Cloroxazone
nitrofenolo
Metoprolool
Codeina
destrometorfano
„Ecstasy“
clorpromazinae
CYP
2D6 amitriptilina
Fluoxetina
metadone
imipramina
Clozapina
Modificato da Simon; 1998
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
Vie di eliminazione:
• RENALE: molecole idrosolubili
• BILIARE: molecole liposolubili e ad alto peso
molecolare
• POLMONARE: molecole volatili
• Lacrimale, salivare, sudoripara, sebacea.
Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
Capsula
glomerulare o di
Bowman
Ansa discendente
o
di
Henle
(segmento sottile)
Dotto
collettore
midollare
Tubulo contorto
distale
Dotto
collettore
corticale
Tubulo
contorto
prossimale
Ansa ascendente o
di
Henle
(segmento sottile
e spesso)
Il Nefrone
Struttura dei segmenti tubulari
•
•
•
ELIMINAZIONE RENALE
Il 25% della gettata sistolica (25% di 5.2 lt/min) arriva al rene:
flusso ematico renale1300 ml/min
flusso plasmatico renale 650 ml/min
FILTRAZIONE GLOMERULARE
• Il 20% del flusso plasmatico viene filtrato (130 ml/min)
ca. 180 lt nelle 24 hr: 1% viene escreto; 99% riassorbito.
• Meccanismo passivo (per gradiente di pressione idrostatica, pressione
colloidoosmotica, retropressione tubulare)
• Velocità di filtrazione → [f. libero] e flusso ematico renale
•
•
•
•
RIASSORBIMENTO TUBULARE
Per diffusione: ca 65% acqua e 80% soluti diffusibili (t. prossimale)
Acidificazione delle urine: > riassorbimento acidi deboli (salicilati e
barbiturici)
Alcalinizzazione: > riassorbimento basi deboli (alcaloidi)
Per trasporto attivo: contro gradiente, alcuni sono saturabili (glucosio,
aminoacidi, bicarbonato), degli anioni (ac. urico, probenecid).
SECREZIONE ATTIVA TUBULARE
• secreti dal t. prossimale, contro gradiente, saturabili, disponibili sia il
f. libero che legato alle proteine.
• Acidi deboli: ac. urico, penicillina, salicilati, barbiturici
• Basi deboli: catecolamine, istamina, creatinina, atropina, morfina
CLEARANCE RENALE
Volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo dal rene.
Espressa come volume nell’unità di tempo.
La Clearance renale varia da 0 a 650 ml/min con un valore
intermedio “fisiologico” di 130 ml/min
• Cl = 0 ml/min Farmaco filtrato e completamente
riassorbito e NON secreto (es. glucosio)
• Cl = < 130 ml/min Farmaco filtrato e riassorbito in parte,
NON secreto
• Cl = 130 ml/min Farmaco filtrato e NON riassorbito e
NON secreto (es. inulina, creatinina)
• Cl = > 130 ml/min Farmaco filtrato e secreto in parte,
NON riassorbito
• Cl = 650 ml/min Farmaco filtrato e secreto
completamente, NON riassorbito (es. penicillina)
ELIMINAZIONE BILIARE
molecole liposolubili e ad alto peso
molecolare sono eliminate per via
biliare →circolo entero-epatico →
eliminati solo i metaboliti poco
solubili e dissociati.
•Trasporto attivo per anioni organici
(glucuronidi)
CLEARANCE EPATICA
I f. metabolizzati dal fegato possono
essere classificati in composti a bassa o
alta clearance o estrazione. La velocità di
eliminazione è condizionata dal flusso
epatico e dal legame alle proteine
plasmatiche.
Dotto biliare
comune
CLEARANCE EPATICA
• f. ad alta Cl: farmaci estratti in misura superiore al 70%
(frazione di farmaco rimosso in un solo passaggio superiore
a 0.7). Fattore limitante è il flusso ematico al fegato.
La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f.
resa disponibile per il metabolismo.
• f. a bassa Cl: farmaci estratti in misura inferiore al 70%
Fattore limitante è la capacità metabolizzante e la
concentrazione plasmatica, cioè la capacità intrinseca
metabolizzante del fegato è bassa.
La velocità di metabolizzazione dipende dalla quantità di f.
disponibile a livello enzimatico.