VIN e Vain: classificazione, diagnosi e trattamento
Carmelo M.A. Parisi
Dott. Carmelo M.A. Parisi VIN e VAIN
XVI Congresso Nazionale A Gi Co , Roma 2011
Il termine neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN) indica
una lesione squamosa della vulva
caratterizzata da atipie cellulari, disordini della maturazione cellulare
ed aumentata attività mitotica .
Tali alterazioni sono confinate nello spessore dell’epitelio
e non superano la membrana basale.
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L’acronimo VIN è stato introdotto negli anni 80 per definire
con un unico termine
le lesioni displastiche ed il carcinoma in situ della vulva sino ad
allora identificate con diversi termini quali eritroplasia di
Queyrat, morbo di Bowen, displasia bowenoide e distrofia
iperplastica con atipia
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La ISSVD (International Society for the Study of Vulvar Disease) ha
adottato la classificazione VIN nel 1986 , comprendendo
sia VIN di epitelio squamoso
che VIN non squamose ( malattia di Paget e melanoma vulvare in situ).
Analogamente alla CIN le VIN sono state classificate in 3 gradi a seconda
dell’ interessamento dell’epitelio:
VIN 1: atipie limitate al 1/3 inferiore
VIN 2 : atipie fino al 1/3 medio
VIN 3 : atipie che superano i 2/3
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Tale classificazione è stata criticata per i seguenti motivi:
• presenza di neoplasie intraepiteliali non squamose (malattia di Paget vulvare
intraepiteliale e melanoma in situ ) che si differenziano totalmente per storia
naturale, epidemiologia e fattori di rischio dalle VIN squamose
• mancanza di evidenza di un continuum biologico tra i tre gradi della VIN,
in quanto, in presenza di tale situazione il numero di VIN 3 non dovrebbe
superare quello delle VIN 1
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• scarsa frequenza della VIN 1 rispetto alla VIN 3
• la VIN 1 non rappresenta una lesione precancerosa, ma è espressione
piuttosto di un’infezione da HPV, con alterazioni regressive e flogistiche
• riproducibilità della diagnosi di VIN : solo il 5% della diagnosi di VIN 1 trova
accordo interosservatore, mentre la percentuale di concordanza diagnostica
è del 73,9% considerando le VIN 2 e 3 come singola classe
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Modifica alla classificazione della VIN votata dai membri della ISSVD
nell’Ottobre 2003 e perfezionata poi nel 2004
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La nuova classificazione
• comprende solo le VIN squamose
•la VIN 1 viene eliminata e sarà descritta come condiloma/effetto citopatico da virus
•Il termine VIN comprende soltanto le lesioni precedentemente classificate come
VIN 2 e 3
• vengono riconosciuti pertanto due tipi di VIN
HPV related type
HPV unrelated type
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VIN related HPV è il VIN Usual Type :
si può manifestare in forma basaloide, bowenoide e mista.
• tipo di VIN più frequente
• precursore del carcinoma invasivo HPV related, la cui frequenza è in
aumento soprattutto nelle donne giovani
• correlato principalmente all’HPV 16
• frequentemente associata a lesioni cervicali e vaginali HPV correlate
• incidenza molto più elevata nelle donne HIV positive rispetto
alle HIV negative
• multifocale
• potenziale di evoluzione verso forme invasive inferiore a quello delle forme
differenziate, è possibile peraltro la regressione spontanea
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VIN di tipo differenziato
• non è associato solitamente all’HPV
• risulta essere spesso associato al lichen sclerosus o all’iperplasia cellulare
squamosa ed è individuato frequentemente nelle aree adiacenti un carcinoma
squamoso
•è il precursore del carcinoma a cellule squamose invasivo non HPV related
osservabile più frequentemente in donne più anziane
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Il rischio di progressione della lesione
a forma invasiva sembra essere
maggiore per il vin differenziated type
che per l’usual type
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Unclassified type VIN
Vi sono forme di VIN che non rientrano
in nessuna delle due categorie
(rara forma di pagetoid-type VIN)
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•Rischio di progressione di VIN alto grado a carcinoma invasivo difficile da stabilire
in quanto le pazienti sono di solito sintomatiche e vengono trattate
•Rischio di progressione stimato usual VIN : 9% casi non trattati progrediscono a
carcinoma invasivo in 1-8 anni e 3.3%dei casi trattati
•Fattori di rischio: immunodepressione
presenza di pregresse patologie neoplastiche del tratto genitale
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Diagnosi:
Gold standard : Istologia
Necessità di prelievi bioptici multipli in modo da ottenere una mappatura
della lesione e limitare il rischio di non riconoscere lesioni invasive
coesistenti.
Le biopsie devono avere adeguata ampiezza e profondità per escludere
l’invasione stromale.
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Fondamentale l’attenta valutazione di tutto il distretto ano-
genitale considerata la frequente associazione della VIN con le
altre malattie preneoplastiche cervicali, vaginali ed anali
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Aspetto clinico
Localizzazione: 80% aree senza peli
20% aree senza peli e con peli
2% aree con peli
Sintomatologia: 50% asintomatiche
sintomo prevalente: prurito
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Aspetto polimorfo e non patognomonico sia per il colore che per le dimensioni ed il
numero delle lesioni
• lesione bianca, cheratosica, a superficie papillare
• lesione papulare pigmentata
• lesione rossa nel cui contesto si possono individuare atipie vascolari
• area eritematosa con all’interno formazioni baincastre rilevate
Lesioni uni o plurificali coinvolgenti talvolta il meato uretrale, l’ano e la zona
perianale.
La forma bowenoide compare nelle donne più giovani ed è multifocale, mentre la
forma basaloide, più comune nelle donne anziane è unifocale.
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Lesione scura pigmen tata in alcuni punti con aspetto papulare
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Lesione rilevata pigmentata
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Area di ipercheratosisulla superficie interna del grande labbro
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Area bianca rilevata con ipercheratosi
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Terapia della VIN
Chirurgica, fisico –distruttivo, medica
Nella scelta del trattamento bisogna considerare la sempre maggiore
diffusione della patologia in donne giovani, per cui mentre in passato il
trattamento era essenzialmente di tipo chirurgico escissionale e nei casi di
VIN multifocale era costituito dalla vulvectomia, attualmente vi è una
maggiore tendenza verso trattamenti di tipo conservativo.
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Necessità di personalizzare la terapia considerando l’età
della paziente, la localizzazione della lesione,
l’estensione, la multifocalità,l’esame istologico.
L’obiettivo del trattamento è quello di prevenire il cancro
vulvare invasivo, preservando però l’anatomia e la
funzione.
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rischio di ricorrenza piuttosto elevato
La vulvectomia è la modalità di trattamento con minor rischio di ricorrenza
• vaporizzazione laser 48%
• escissione chirurgica 42%
• terapia fotodinamica 48%
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Recidive
Vulvectomia 0%
Laservaporizzazione 40,4%
Escissione chirurgica 41,7%
PDT 48,1%
Hillemanns P et al: Gynecologic Oncology 2005
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Terapia della VIN
Fattori che condizionano la ricorrenza:
Multifocalità VIN
Multicentricità della neoplasia intraepiteliale
Infezione HPV ad alto rischio
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Terapia della VIN
La vulvectomia è da preferire in caso di malattia multifocale o
con esteso interessamento della vulva in paziente anziana
perché un’invasione occulta può essere presente fino al 20% dei
casi.
Anche la vulvectomia non è esente da recidive
recidive fra 0 -40% media 25%
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VIN
Escissione chirurgica
bisturi a lama fredda, laser , radiofrequenza
fornisce anche un campione per l’esame istologico e consente di
diagnosticare forme invasive in fase precoce
l’escissione deve comprendere un margine libero di 0,5 cm
Lo stato dei margini influenza l’incidenza di recidiva della malattia
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Vaporizzazione laser
E’ efficace nell’eradicare la VIN ottenendo buoni risultati estetici e funzionali con minimo
danno tessutale
Trova particolare indicazione in presenza di lesioni localizzate nelle aree glabre,
particolarmente adatta per le lesioni periuretrali e perianali e della regione clitoridea
Quando le lesione è localizzata nelle aree provviste di peli è più indicata l’escissione considerata
la possibilità di diffusione agli annessi cutanei come l’apparato pilosebaceo, il follicolo pilifero e
le ghiandole sebacee. In tali casi si può attuare una tecnica mista di vaporizzazione ed escissione
% successo 40 – 75%
Ablazione in sezioni sottili: si rimuovono lembi di cute dello spessore di 1-2 mm disponibili per
l’esame istologico con guarigione senza innesti o suture analogamente alla vaporizzazione
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Terapia fotodinamica
Induce meno danni termici rispetto ad altre tecniche e determina una più bassa
insorgenza di complicanze
Limite: studi limitati e mancanza di follow-up a lungo termine
Somministrazione sistemica o applicazione topica di acido 5 aminolevulinico
che induce accumulo nei tessuti neoplastici di Protoporfirina IX
Applicazione di luce non termica (argon-day laser)
Liberazione di radicali capaci di indurre un effetto citotossico locale
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Terapia della VIN
La terapia fotodinamica è una tecnica relativamente nuova che
si basa sulla somministrazione topica o sistemica
dell’acido 5 – aminoi Levulinico
seguita dalla fototerapia sfruttando particolari lunghezze
d’onda del raggio laser.
Ne deriva la liberazione all’interno del tessuto di radicali capaci
di produrre un effetto citotossico locale.
Il trattamento è molto poco invasivo: minor incidenza di
complicanze rispetto la vaporizzazione laser e l’escissione
chirurgica
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Terapia medica
Imiquimod limitatamente alle forme Usual Type
L’imiquimod agisce modificando la risposta immunitaria ed esplica un’ azione
antivirale ed antitumorale. Induce l’espressione di citochine come interferon,
Interleuchina 6, e tumor necrosis factor (TNF) incrementando l’attività citolitica
cellulo-mediata in vivo.
% successo varia a seconda degli studi : regressione completa 26-100%
regressione parziale 0-60%
ricorrenza
0-37%
Iavazzo C., 2007
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Terapia medica
Imiquimod limitatamente alle forme Usual Type
Dopo 4 settimane di trattamento
Follow-up 7,2 anni
regressione completa 35%
regressione parziale 46%
1 solo caso di recidiva dopo regressione completa
Nei casi di remissione completa l’imiquimod si è dimostrato efficace anche nel
follow-up a lungo termine
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Terapia medica
Imiquimod limitamente alle forme Usual Type
Effetti indesiderati: irritazione locale con bruciore ,
dolore, eritema, escoriazione, ulcerazione.
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E' una patologia relativamente rara
•1% delle neoplasie intraepiteliali del basso tratto genitale
•0,2 - 0,3 casi su 100.000 donne
•Incidenza 100 volte più bassa della CIN
•Età media 35 +/- 17 ( 10 anni in più delle donne affette da CIN )
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VAIN spesso associata alla CIN
• 65% donne con VAIN hanno una CIN concomitante o pregressa
• 10% delle donne con VAIN hanno una VIN associata
• Oltre i 2/3 delle donne con VAIN sono state sottoposte ad isterectomia
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Si localizza prevalentemente nel
1/3 superiore della vagina,
talvolta in corrispondenza degli
angoli vaginali
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Fattori di rischio
•Infezione da Papillomavirus
•Pregressa displasia cervico-vaginale o pregressa isterectomia per cancro
cervicale o SIL
•Irradiazione pelvica per cancro cervicale
•Immunosoppressione per trapianto d’organo o infezione HIV
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VAIN asintomatica
• diagnosi citologica e colposcopica ( Pap Test anormale cui fa seguito una
colposcopia)
• la colposcopia consente di identificare la sede, il numero delle lesioni
• è importante esaminare accuratamente la vagina non trascurando i fornici
vaginali, ruotando e retraendo delicatamente lo speculuim, distendendo le
pieghe della vagina
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Colposcopia della VAIN
•Zona acetobianca a bordi netti, a superficie piatta o irregolare
•Epitelio acetomuto
•Puntato
•Leucoplachia
nelle forme più
gravi l'atipia
colposcopica è
maggiore
•Area iodonegativa
Lesione unica o multifocale
Necessità della biopsia mirata nel punto colposcopicamente più sospetto
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area rilevata bianco brillantea margini netti
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VAIN 1 = low grade VAIN SIL
VAIN 2 - VAIN 3 = high grade VAIN SIL
La maggior
parte regredisce
spontaneamente
VAIN 3
Regressione spontanea 78%
Persistenza.
13%
Progressione.
9%
Fattori di rischio di persistenza o progressione
Lesioni multifocali
Sindrome neoplastica anogenitale
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Terapia
•Vaginectomia parziale o totale
•Vaporizzazione laser
•Escissione locale laser,Leep
•5 Fluorouracile (Efudix)
•Imiquimod
Effetti indesiderati
ulcerazioni, stenosi vaginali, desquamazione, fibrosi, dispareunia
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Terapia
Ablazione Laser
•L'ablazione laser con densità di potenza fra 400-1200 W/ cm2 determina una vaporizzazione del
tessuto fino a 1,5-3 mm di profondità
•Indicazione : lesioni colposcopicamente ben definite con margini ben evidenti, multifocali
•Vantaggi : rapidità di esecuzione e bassa morbidità postoperatoria
•Tasso di remissione fino al 79%
•Limite : non può essere effettuata quando i margini della lesione non sono visibili , in corrispondenza
della cicatrice chirurgica post-isterectomia
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Terapia
Colpectomia totale o del 1/3 superiore della vagina
• Indicata nelle lesioni localizzate in corrispondenza della cicatrice chirurgica postisterectomia e del 1/3 medio della vagina
•Può essere effettuata per via addominale o vaginale
•Possibilità di effettuare l’esame istologico sul campione asportato
•Tasso di guarigione 80%
•Limite: ridotta compliance della vagina per stenosi e riduzione della lunghezza
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Terapia
Escissione locale Laser o Leep
•Trattamenti effettuabili in anestesia locale
•Si dispone di un campione idoneo per l'esame istologico
•Buoni esiti in termini di cicatrizzazione, stenosi e riduzione
della lunghezza della vagina
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Terapia
Trattamento con 5 Fluorouracile
E’ un chemioterapico che può essere applicato in vagina in forma di crema
Sono stati proposti differenti regimi terapeutici : applicazione di crema 1
volta al giorno x 7 giorni, 1 volta a settimana x 10 settimane cicli di 1
settimana da ripetere x 3 volte con 2 settimane di pausa
Percentuale di guarigione variabile a seconda dei lavori,dal 45% fino al
90%
Limite principale : induce severe vulvovaginiti, sono state riportate gravi
ulcerazioni vulvo-vaginali
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Terapia
Imiquimod 5%
Dosaggio variabile:
1 volta a settimana x 3 settimane quindi 2 volte x 2 settimane, 3 volte a settimana x 16 settimane
3 volte a settimana x 8settimane
1-3 volte a settimana x 6-34 settimane
Risultati della letteratura sono controversi:
risposta completa dal 25 – 80%
parziale regressione > del 50% o riduzione di grado della lesione :10 – 60%
la uni o multifocalità non sembra incidere sulla risposta al farmaco
No progressione di lesione : non è stata riscontrta progressione verso il carcinoma invasivo
Solitamente ben tollerata , talvolta l’insorgenza di effetti indesiderati costringe l’interruzione almeno
temporanea della terapia
Effetti indesiderati soprattutto locali con irritazione, eritema, ulcerazioni , bruciore , dolore, dispareunia
Limiti: esiguità della casistica, mancanza di confronto con altre tecniche, follow-up a distanza