LEZIONE DI
GENETICA
Appunti Prof. Enrico Castello
Evoluzione
dell’uomo
Diagnosi e cura
delle malattie
genetiche
Medicina
personalizzata
Produzione di
nuovi farmaci
e vaccini
Evoluzione
della vita
Terapia malattie
acquisite ed
invecchiamento
A chi serve
La genetica
Produzioni
industriali
Piante e animali
più produttivi e
resistenti
Risanamento
ambientale
OGM
Clonazione,
cellule
staminali
Genetica
forense
L’uomo ha iniziato ad occuparsi di genetica circa 10.000 anni fa,
all’epoca dell’invenzione dell’agricoltura e della domesticazione degli
animali
Da allora ha continuato a selezionare intuitivamente varietà animali e
vegetali più produttive e resistenti, modificandone profondamente le
caratteristiche
Per molti millenni tuttavia le leggi secondo le quali si trasmettono i
caratteri ereditari sono rimaste sconosciute
Ancora a metà ‘800 la maggior parte degli studiosi credevano sia
nell’ereditarietà dei caratteri acquisiti, che nella miscelazione dei caratteri
(blending inheritance), teoria seconda la quale i caratteri dei genitori si
mischierebbero nei figli come latte e caffé si mischiano nel caffelatte
Lo stesso Darwin non aveva sull’argomento idee molto chiare
GREGOR MENDEL (1822 – 1884)
Nasce in una famiglia di piccoli proprietari
terrieri, di lingua e cultura tedesca della Slesia
Monaco agostiniano del monastero di Brünn
(odierna Brno), cittadina agricola dell’impero
austro ungarico (oggi Repubblica Ceca)
Studia (senza mai conseguire la laurea) fisica, matematica e botanica,
convincendosi dell’importanza di applicare il metodo sperimentale e
l’analisi matematica allo studio delle scienze naturali
Brünn è un centro dove allevatori e coltivatori si incontrano per discutere
dei loro esperimenti di incrocio di piante e animali finalizzati
all’incremento della produzione agricola
L’abate del convento di Mendel
è un personaggio influente
nell’ambiente scientifico ed
agrario della
città, molto
interessato
allo
studio
dell’eredità naturale
Il monastero è dotato di un orto e
di una serra ben attrezzati che, a
partire dal 1854, vengono messi
a disposizione di Mendel per
avviare i suoi studi sulla
trasmissione
dei
caratteri
ereditari nelle piante
Nel 1854 Mendel inizia i suoi esperimenti
All’epoca le conoscenze riguardo alla trasmissione dei caratteri ereditari
erano scarse e confuse. Si sapeva tuttavia che:
• entrambi i genitori contribuiscono a determinare i caratteri della prole;
• tali contributi vengono portati attraverso i gameti
Mendel scelse come pianta da esperimento Pisum
sativum, il comune pisello degli orti, perché:
• È facilmente reperibile e facile da coltivare
• Cresce e si riproduce rapidamente
• La struttura del fiore, ermafrodita, con gonadi racchiuse da petali, che
normalmente si autoimpollina, si presta bene alla manipolazione
• Le differenti varietà hanno alcune caratteristiche distintive che si
conservano nei discendenti
Mendel decide di studiare 7 caratteri distintivi che presentavano due
forme nettamente differenti:
seme liscio o rugoso
seme giallo o verde
Fiori viola o bianchi
Baccello verde o giallo
Baccello rigonfio
o grinzoso
Fiori assiali o
terminali
Fusti lunghi
o corti
Per ognuno dei caratteri prescelti coltiva per due anni varie generazioni
di piante, fino ad ottenere linee pure, cioè una serie di piante che,
generazione dopo generazione, mantengono sempre costante la forma
di un carattere
Nel 1856 inizia incroci sperimentali tra linee pure per lo stesso carattere
Rimuove gli organi
maschili di un fiore
e lo feconda col
polline di un altro
fiore scelto da lui
Nella prima generazione filiale (F1),
per ogni carattere, tutti i piselli
mostravano solo una delle due
varianti
Le due forme alternative non si
mescolavano
Mendel chiamò dominanti le forme
che comparivano nella F1, mentre
chiamò
recessive
quelle
che
apparentemente erano scomparse.
Che fine avevano fatto?
Lasciò quindi che le piante della F1 si
autoimpollinassero, originando le
piante della seconda generazione
filiale F2.
Prima generazione
F1
Nella seconda generazione filiale (F2),
ricompaiono i caratteri recessivi
Le proporzioni sono all’incirca le seguenti:
• 75% (¾) carattere dominante
• 25% (¼) carattere recessivo
I caratteri recessivi quindi non erano
scomparsi, bensì erano rimasti “nascosti”
negli individui della F1
Secondo Mendel, la comparsa e la
scomparsa dei caratteri alternativi, e le loro
proporzioni costanti nella F2, potevano
essere spiegati ammettendo che le
caratteristiche fossero determinate da
fattori discreti, cioè separabili tra loro
Tabella 12.1
pag. 161
Incrocio di linee pure
x
P
AA
gameti
aa
solo A
solo a
F1
Aa
gameti
ovuli
1/2 A
1/2 a
1/2 A
1/4 AA
1/4 Aa
1/2 a
1/4 Aa
1/4 aa
polline
Genotipi F2
Fenotipi F2
Fenotipo= aspetto visibile
I fiori rosa sono il risultato
di una dominanza
incompleta. (b)
Per Mendel, ogni individuo doveva avere per ogni carattere una coppia di
fattori, uno di origine paterna, l’altro di origine materna. Quando si
formavano i gameti tali fattori si separavano ed ogni gamete ne ereditava
solo uno
Tale formulazione viene oggi chiamata legge della segregazione oppure
I° legge di Mendel
Per indicare le forme alternative di un carattere, ed i rispettivi fattori, Mendel
utilizzò le lettere dell’alfabeto, assegnando la maiuscola alla forma
dominante e la minuscola alla forma recessiva
Nelle linee pure (dette anche generazione parentale o generazione P), tutti
gli individui avevano due fattori uguali: AA, quelli col carattere dominate; aa
quelli col carattere recessivo.
Nella F1 gli individui avevano invece due fattori diversi Aa, di cui solo il
dominate si manifestava, mentre il recessivo rimaneva “nascosto”.
Utilizzando la terminologia moderna (introdotta nei primi anni del ‘900), oggi
chiamiamo geni i fattori di Mendel, mentre le forme alternative con cui un
gene può presentarsi vengono dette alleli.
L’insieme delle caratteristiche (interne, esterne o comportamentali) di un
individuo prende il nome di fenotipo dell’individuo, mentre l’insieme dei
geni che determinano quelle caratteristiche prende il nome di genotipo
dell’individuo stesso
Individui che per un dato carattere hanno due alleli uguali sono detti
omozigoti per quel carattere; individui che per un dato carattere hanno
invece alleli differenti sono detti eterozigoti per quel carattere
Le possibili combinazioni sono quindi tre:
• AA omozigote dominante (con fenotipo dominante)
• aa omozigote recessivo (con fenotipo recessivo)
• Aa eterozigote (con fenotipo dominate)
Caratteri umani che si comportano come i fattori mendeliani
Capacità di arrotolare la lingua
Attaccatura dei capelli a punta della vedova
Estensione dell’analisi genetica mendeliana
(correlazioni complesse fra genotipo e
fenotipo)
Corrispondenza 1 gene (allele)carattere
 Ampliamento del concetto: non solo
3
1
2 alleli,
ma più alleli
2
1 gene
ma più geni
Non solo genoma
ma ambiente
1-Interazioni alleliche
Allelismo multiplo
 Dominanza incompleta
 Codominanza
 Alleli letali

2-Interazioni geniche

Interazioni geniche anche con comparsa di
nuovi fenotipi (una caratteristica controllata da due
geni che assortiscono indipendentemente)

Epistasi (una caratteristica controllata da due geni
che assortiscono indipendentemente, con uno ad
effetto” preponderante” sul fenotipo)
Differenti relazioni di
dominanza
Dominanza incompleta
Se un allele non è completamente dominante su un
altro

Fenotipo dell’eterozigote
intermedio tra quello
degli omozigoti:
Distinto da quello
degli omozigoti
W W x ww (rosso x bianco) mendel osserva nella F1 fiori rosa Ww
Nella F2 da F1xf1= ¼ rosso,1/2 rosa,1/4 bianco
Nei casi di codominanza, gli ibridi F1
mostrano i caratteri di entrambi i
genitori. (a)
Nei casi di codominanza, gli ibridi F1
mostrano i caratteri di entrambi i genitori. (b)
Serie alleliche
Analisi di un incrocio monoibrido
Generazione
AA
P (parentale)
(
AA= giallo dominante
aa
aa = verde recessivo
x
polline) ( + ovuli)
Aa
F1 (prima filiale)
tutti gialli
Aa X Aa
autofecondazione
¼ AA
¼ aa
½ Aa
F2 (seconda filiale)
6022 gialli : 2001 verdi
3:1
Analisi della F2
6022 gialli : 2001 verdi
3:1
F2
3/4 gialli
1/4 verdi
AA
1/4 gialli puri
1
1/2 gialli impuri
2
Aa
1
aa
1/4 verdi puri
Definizioni
• Le diverse forme di un determinante (gene) sono
chiamate alleli
•Gli individui che hanno due alleli uguali (linee pure) sono
detti omozigoti
• Gli individui che hanno due alleli diversi (ibridi) sono
detti eterozigoti
• Le cellule sessuali sono chiamate gameti
• L’aspetto di un organismo è detto fenotipo
• La composizione genetica di un organismo è detta
genotipo
Nel nucleo di ogni nostra cellula (tranne quelle
sessuali) vi sono 46 cromosomi:
22 coppie di autosomi e 2 cromosomi sessuali
Ciascun cromosoma
è costituito da due
cromatidi fratelli che
derivano dal padre e
dalla madre
Un cromosoma deriva dalla madre ed uno dal padre
Quindi, ogni persona
ha due copie di ciascun
gene: una derivante dal
padre, ed uno dalla
madre
I caratteri di Mendel diventano
geni

I "caratteri" ereditari di cui parlava Mendel (colore
dei capelli, colore degli occhi..) oggi si chiamano
"geni", un termine che indica l’unità fondamentale di
informazione ereditaria che passa da genitori a figlio
(dalla radice del greco ghènesis, "origine, generazione").
Un singolo gene determina, o contribuisce a
determinare, uno dei numerosissimi caratteri di un
organismo: la forma piuttosto che il colore del seme nel
pisello, il colore degli occhi piuttosto che dei capelli
nell’uomo, e così via.
Cromosomi e
geni


Cromosoma:
Struttura presente
nella cellula a forma
di bastoncello,
composta da DNA e
contenente i Geni.
I Geni sono le unità,
contenute in ciascun
cromosoma, che
controllano i diversi
caratteri ereditari.


Il genoma
umano
Nella Specie Umana Il
Cariotipo: E' L'insieme dei cromosomi
presenti in una cellula.
Corredo Cromosomico è
pari a 46.
Cromosomi Omologhi:
cromosomi uguali a due a
due. Nella specie umana
sono presenti due copie
per ciascun cromosoma,
pertanto i 46 cromosomi
corrispondono a 23
coppie.
La coppia 23 determina il sesso dell'Individuo.
La coppia XX determina la femmina, mentre la
coppia XY determina il maschio.
I Cromosomi non sessuali, sono detti Autosomi.
Cromosomi
sessuali
La divisione cellulare

I cromosomi non sono visibili abitualmente al
microscopio. Il DNA è distribuito un po’
dappertutto nel nucleo della cellula, come una
masserella informe di cromatina.
Nella prima fase
della divisione
cellulare il DNA si
avvolge
strettamente e
diviene visibile
come cromosomi
distinti, che hanno
l’aspetto di
bastoncelli. Nel
frattempo inizia a
dissolversi la
membrana che
separa il nucleo dal
resto della cellula.
Mitosi
Meiosi
Da una cellula madre si
ottengono quattro
cellule figlie, ciascuna
provvista di un corredo
genetico dimezzato
rispetto a quello della
cellula madre.
Con questo processo si
formano i gameti.
Duplicazione del DNA
La duplicazione del DNA procede in maniera bidirezionale
a partire da un punto preciso dei cromosomi virali, batterici
e cellulari, denominato ORIGINE DELLA
DUPLICAZIONE. Per ciascuna molecola di DNA si
osservano quindi due FORCELLE REPLICATIVE che
avanzano in opposte direzioni. Negli eucarioti, che hanno
quantità molto elevate di DNA rispetto ai virus e alle cellule
batteriche, il DNA viene duplicato a partire da molte origini
della duplicazione. Ciò garantisce una velocità complessiva
di sintesi compatibile con i tempi osservati.
Duplicazione del DNA
La duplicazione del DNA è un meccanismo che richiede
energia. La reazione di polimerizzazione dei
nucleotiditrifosfati ha luogo con una precisa polarità ed è
catalizzata da enzimi chiamati DNA polimerasi. Nell’intero
processo di duplicazione sono coinvolte almeno 10 attività
enzimatiche differenti
DNA e RNA a confronto
Tipi di RNA
Abbreviazione
Denominazione
Funzione
mRNA
RNA Messaggero
Codifica proteine
rRNA
RNA Ribosomiale
Fa parte dei ribosomi utilizzato per tradurre l’mRNA
in proteine
tRNA
RNA Transfer
accoppia la regione che lega il
codone dell’mRNA ed il suo
amminoacido corrispondente
Trascrizione dal DNA al mRNA
Avviene in tre step:
inizio
allungamento
terminazione
Traduzione: dalla sequenza nucleotidica alla
catena polipeptidica. La sintesi di una
proteina
Classificazione delle malattie genetiche
Dominante
Cromosomiche
Autosomica
Recessiva
Monogeniche
Dominante
Malattie
genetiche
Associata all’ X
Recessiva
Multifattoriali
Malattie genetiche cromosomiche
La sindrome di down


La Sindrome di DOWN o
Trisomia 21 o Mongolismo
L'Anomalia cromosomica
responsabile della Trisomia
21, consiste nella presenza di
Tre cromosomi 21 anziché
solo due.
Mutazioni puntiformi su geni specifici
Supponiamo che la mutazione genica sia nell’allele dominante…
aa
aa
Aa
Aa
Aa
aa
Malattia autosomica dominante

Supponiamo che la mutazione sia nell’allele recessivo…
Aa
AA
Aa
Aa
Aa
Malattia autosomica recessiva
aa
Emofilia A. Un esempio di malattia ereditaria
recessiva associata al cromosoma X

Difetto di coagulazione del sangue dovuto alla presenza di
una proteina (FVIII) non funzionante

Frequenza nella popolazione: 1/5000-10000 maschi

Anche piccoli traumi come i graffi possono provocare
emorragie gravi

L’emofilia è una malattia legata al sesso, in
quanto il gene responsabile è localizzato sul
cromosoma X
Fattore
VIII
La presenza di un unico X rende il maschio più suscettibile
a disordini di questo tipo. Se il gene in questione è mutato
egli manifesta la malattia; la femmina è invece “protetta”
dall’altro gene.
Gene
mutato
Gene
mutato
Fattore
VIII
Un individuo diventa emofiliaco quando eredita l’X col gene mutato
dalla madre portatrice (in quanto dal padre può ereditare solo il
cromosoma Y che non ha il gene).
H = mutazione nel gene dell’emofilia
Emofilia : La malattia dei Re
La regina Vittoria di Inghilterra
era una portatrice dell’allele
mutato del Fattore VIII
Tua nonna è
portatrice
sana
Poiché nei suoi antenati non
c’era la malattia si pensa che
la mutazione di un allele del
gene del FVIII si sia
originata nel suo DNA
Emofilia A: La malattia dei Re
L’allele mutato si è trasmesso
nei figli e nelle figlie della
regina come carattere
associato all’X…
…e si è diffuso nelle altre
famiglie reali europee attraverso
i matrimoni politici dei figli
della regina Vittoria con i figli
dei re di Prussia, Russia e
Spagna
Aspetta! Non sparare! Un
graffio potrebbe essere fatale
Come si scoprono le portatrici sane della
malattia?

Negli anni 80 è stato individuato il gene del
FVIII
Nelle famiglie in cui siano presenti casi di emofilia è
possibile sottoporre le donne all'analisi del DNA, che si
effettua a partire da un normale prelievo di sangue.
E' anche possibile effettuare la Diagnosi Prenatale nelle
gravidanze a rischio.
E’ possibile curare l’ emofilia A?
“Guarire l'emofilia. Solo qualche anno fa sembrava un obiettivo
impossibile.
Era già stato un bel passo avanti poter disporre di terapie che
permettono ai malati di vivere una vita quasi normale.
Eppure, oggi, l'obiettivo guarigione, se non ancora raggiunto, si
può considerare molto più vicino. Grazie alla terapia genica.”
Ricerca gene daltonismo
Albero genealogico
Con figli maschi daltonici
ricerca genitori portatori del
gene del daltonismo
Situazioni possibili




Maschi daltonici xY appaiono daltonici
femmine xx daltoniche appaiono daltoniche
Femmine Xx portatrici appaiono normali
Il gene del daltonismo si trova solo nel
cromosoma X (di origine materna o paterna)
Il daltonismo è recessivo:compare solo
in assenza del gene normale
xx…xY daltonici
Xx…… portatrice
XX...XY sani
XY
xY
Xx
XY
XX
Xx
Padre e madre fenotipicamente normali; madre portatrice
del daltonismo: 25% maschi daltonici; 25% maschi sani
25% femmine portatrici;25% femmine sane
60
xY
xY
Xx
XY
Xx
xx
Padre daltonico e madre portatrice
possono avere figli maschi e femmine daltonici
figli maschi sani e femmine portatrici
61
xY
XY
XX
XY
Xx
Xx
Padre daltonico e madre sana
possono avere figli maschi sani e figlie
femmine portatrici
62
XY
XY
xx
XY
Xx
Xx
Padre sano e madre daltonica
possono avere figli maschi tutti daltonici
femmine tutte portatrici
63
Eredità multifattoriale
La maggior parte delle caratteristiche di un individuo,
come il colore degli occhi, l’altezza, il carattere etc...
non segue la trasmissione caratteristica dei geni
mendeliani, ma è determinata dall'intervento di più
geni, che spesso interagiscono con l'ambiente.
La gran parte delle malattie umane più frequenti sono
multifattoriali.
Fra queste il diabete, le malattie cardio-circolatorie,
l’arteriosclerosi, l’obesita’ e il cancro.
Nelle malattie genetiche multifattoriali l'eredità è
complessa e difficilmente prevedibile perché:
•
•
•
la malattia è determinata da un insieme di fattori
genetici e ambientali
non si eredita la malattia ma la predisposizione ad
ammalarsi
anche se la predisposizione è spesso necessaria,
molte persone predisposte non si ammalano mai.
La predisposizione genetica è un fattore di rischio
Un fattore di rischio da solo non basta per determinare la
malattia. Sono necessari altri fattori di rischio.
I fattori di rischio possono essere sia di tipo genetico che
ambientale.
Se la somma dei diversi fattori di rischio supera la soglia, si
ha la malattia.
L’arteriosclerosi è un esempio di malattia
multifattoriale.
Vi contribuiscono, tra gli altri fattori:

il sesso dell’individuo (determinato a livello
genetico), in quanto gli uomini presentano un
rischio molto maggiore delle donne

il fumo (fattore squisitamente ambientale)
Questo significa che anche se i nostri geni
dettano quello che noi siamo, migliorando il
nostro stile di vita possiamo meglio
controllare quello che diventiamo.