III Congresso Nazionale Federazione Italiana
Tecnici di Laboratorio Biomedico
L’OMOCISTEINA FATTORE DI RISCHIO EMERGENTE ?
Relatrice: D.ssa Caterina Ceruso
24-27 Ottobre SCILLA
L’OMOCISTEINA FATTORE DI
RISCHIO EMERGENTE ?
L’OMOCISTEINA è un aminoacido
solforato (gruppo sulfidrilico-SH
libero) sintetizzato nel nostro
organismo a partire dalla METIONINA,
aminoacido essenziale introdotto con la
dieta con carni, legumi ed uova.
BIOCHIMICA dell’omocisteina
Ac.FOLICO
DIETA
DIIDROFOLATO
METIONINA
TETRAIDROFOLATO
Metionina sintetasi
reduttasi
Metilen
THF
Metionina Sintetasi
+ Vit.B12
Metiltransferasi
Vit. B12
MTHF
reduttasi
METIL
TETRAIDROFOLATO
OMOCISTEINA
Cistationina
Eliminazione
urinaria
Cistationina
β-Sintetasi
+ Vit.B6
LIVELLI PLASMATICI




In condizioni normali c’e un bilancio tra
formazione ed eliminazione di omocisteina
Se la sintesi è superiore al consumo viene
rilasciata in circolo determinando un aumento sia
nel siero che nelle urine
In circolo si trova:
- in forma ridotta (1%) e ossidata (99%)
- legata all’albumina (70%) e libera (30%)
I livelli plasmatici possono variare in popolazioni
diverse e in gruppi della stessa popolazione con
abitudini alimentari diverse.
OMOCISTEINA
VALORI PLASMATICI

I valori di omocisteinemia totale si misurano la mattina, a
digiuno di almeno 6-8 ore (in quanto possono essere
influenzati da un pasto ricco di proteine)
NORMALITA’
5-9 μmol/L
IPEROMOCISTEINEMIA
BORDERLINE
10-12 μmol/L
LIEVE
13-15 μmol/L
MODERATA
15-30 μmol/L
INTERMEDIA
30-100 μmol/L
GRAVE
>100 μmol/L
CAUSE DI IPEROMOCISTEINEMIA





CAUSE GENETICHE
CAUSE NUTRIZIONALI.
- deficit di folato
- deficit di Vit. B12
- deficit di Vit B6
PATOLOGIE
- insufficienza renale
- ipotiroidismo
- Anemia perniciosa
- Neoplasie (LLA, ovaio, mammella, pancreas)
- Psoriasi grave
- Malattie infiammatorie dell’intestino
- Trapianto d’organo
FARMACI
- Antagonisti dei folati (fenitoina, metotrexate,
carbamazepina)
- Antagonisti della Vit. B12 (teofillina, estrogeni)
ALTRO
- sesso maschile, Età, menopausa, fumo, caffè, alcool, dieta
vegetariana, vita sedentaria
CAUSE GENETICHE

TAB 1
CAUSE GENETICHE
BIOCHIMICA dell’omocisteina
Ac.FOLICO
DIETA
DIIDROFOLATO
METIONINA
TETRAIDROFOLATO
Metionina sintetasi
reduttasi
Metilen
THF
Metionina Sintetasi
+ Vit.B12
Metiltransferasi
Vit. B12
MTHF
reduttasi
METIL
TETRAIDROFOLATO
OMOCISTEINA
Cistationina
Eliminazione
urinaria
Cistationina
β-Sintetasi
+ Vit.B6
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
DELL’OMOCISTEINA
IPEROMOCISTEINEMIA
Alterazione della funzione vasodilatatrice endoteliale NO
mediata (diminuendo la sintesi di NO per riduzione
dell’attività della NO sintetasi)
Aumento dello stress ossidativo (aumentando i livelli
superossido O2 che reagendo con NO da’ vita ad un
composto (il perossido di nitrito) con potente attività
OSSIDANTE

ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE
ENDOTELIALE
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
DELL’OMOCISTEINA
IPEROMOCISTEINEMIA

Proliferazione ed attivazione dei monociti

Maggiore produzione di citochine infiammatorie
Aumento della migrazione dei macrofagi
(riducendo l’espressione del MIF)

PROMOZIONE DI FENOMENI
INFIAMMATORI
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
DELL’OMOCISTEINA
IPEROMOCISTEINEMIA

Facilita l’attivazione del fattore XII e V

Deprime l’attivazione della proteina C
Compromette la fibrinolisi mediante la riduzione
dell’attività dell’ATTIVATORE TISSUTALE del
PLASMINOGENO

STATO PROTROMBOTICO
SVILUPPO
DELL’ATEROSCLEROSI
ALTERAZIONE DELLA
FUNZIONE
ENDOTELIALE
PROMOZIONE DI
FENOMENI
INFIAMMATORI
STATO
PROTROMBOTICO
ATEROTROMBOSI
Normal Arterial Wall
Tunica adventitia
Tunica media
Tunica intima
Endothelium
Subendothelial connective
tissue
Internal elastic membrane
Smooth muscle cells
Elastic/collagen fibers
External elastic membrane
Cellule dell’arteria
Monociti/
macrofagi
Endotelio
Intima
Tonaca
media
Linfociti T
Cellule muscolari lisce
SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI
GENESI DELLA PLACCA ATEROMASICA
DANNO ENDOTELIALE
Il processo di aterosclerosi nasce da un
danno alla parete vascolare arteriosa che
può essere causato da numerosi fattori
quali:
- livelli elevati di colesterolo o di glucosio,
- ipertensione,
- fumo di sigaretta.
Questo danno fa sì che l’endotelio diventi
“permeabile” e “viscoso”.
Iperlipidemia Ipertensione Diabete Altri fattori
Superficie endoteliale danneggiata
ADESIONE DI PIASTRINE E MONOCITI
Successivamente al danno, le piastrine
e i monociti aderiscono alla superficie
dell’intima diventata viscosa.
Monociti
Piastrine
SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI
GENESI DELLA PLACCA ATEROMASICA
Fattori di crescita
Cellule
muscolari lisce
Macrofagi
Lipidi
Cellule schiumose
Cellule
infiammatorie
Fibre
collagene
Aterosclerosi: un processo
progressivo
Normale
Stria
lipidica
Placca
fibrosa
Placca
aterosclerotica
occlusiva
Rottura della
placca e
aterotrombosi
Angina
instabile
IMA
Morte
improvvisa
Ictus
Clinicamente silente Angina da sforzo
Claudicatio
Aumento dell’età
Modificato da P Ganz.
Ischemia arti
inferiori
INTERVENTI TERAPEUTICI


L’introduzione di ac. Folico (dose raccomandata di
200mg/die) di vit. B6 (Piridossina 1.5 mg/die ) e vit.
B12 (cianocobalamina, 2 μg/die) riduce in modo significativo
il valore plasmatico dell’omocisteina riportandolo ai valori di
riferimento consigliati mediante:
- INTEGRATORI VITAMINICI
- DIETA SANA ED EQUILIBRATA (tali vitamine si trovano nel
pesce, nella carne, nella frutta e verdura, nelle uova e latticini).
Sono consigliati per quanto possibile crudi
o cotti a basse temperature e per poco tempo
(es. cottura a vapore) per evitare la
denaturazione delle vitamine
EVITARE l’uso eccessivo di alcool, caffè,
zucchero, the e sigarette che riduce
l’assorbimento di tali vitamine
AC. FOLICO: si trova prevalentemente nei alimenti
vegetali a foglie verde scuro,
Il fabbisogno giornaliero è di 200µmol/die
Vit B6 (piridossina): è presente sia nei
prodotti di origine vegetale che animale.
Il fabbisogno giornaliero è di 1.5 mg/die
Vit.B12 (cianocobalamina):
è presente solo
negli alimenti di origine animale
Il fabbisogno giornaliero è di 2 µg/die
STUDI CLINICI
PRIMI STUDI




1932-Butz e Du Vigneaud: Scoperta di una nuova
malattia genetica l’OMOCISTINURIA (deficit dell’enzima
CISTATIONINAβ-SINTETASI) che portava ad aumento
dell’omocisteina per un’alterata eliminazione di tale
aminoacido ed un’elevato rischio di morte cardiovascolare.
1969- Mc Cully: livelli elevati di omocisteina (anche
modici) potevano facilitare lo sviluppo di aterosclerosi.
1976- Wilcken e Wilcken : Pazienti con malattia
coronarica documentata presentavano concentrazioni di
omocisteina maggiori rispetto ai soggetti di controllo
Nel 2000 venne scoperto la mutazione del gene C677T che
codifica per l’enzima Metilentetraidrofolato reduttasi con
attività ridotta che può portare ad incremento
dell’omocisteina circolante e che tali livello sono influenzati
dalla quantità di Folati introdotti con la dieta.
Studi epidemiologici


Studio condotto in 9 paesi europei su due gruppi di pazienti : 750 pz con
malattie vascolari aterosclerotiche (cardiache, cerebrali e periferiche) e
800 controlli.
CONCLUSIONI :
- Aumento del rischio vascolare in tutti i soggetti (genotipo TT, CC e CT
dell’enzima MTHF reduttasi) con iperomocisteinemia
- Aumento del rischio per malattie cardiache ischemiche aumentato nel
genotipo TT associato ad un aumento delle concentrazioni di omocisteina
in paz conconcentrazioni di folati bassi.
Studi epidemiologici




Analisi di 30 studi dei quali 18 RETROSPETTIVI ( in cui
l’omocisteina era misurata dopo l’insorgenza di eventi
cardiovascolari) e 12 PROSPETTICI (i pazienti non avevano storia di
malattie cardiovascolari quando era stata dosata l’omocisteina).
Gli studi erano pubblicati dal gennaio 1966 al gennaio 1999.
I pazienti coinvolti erano 5073 con cardiopatia ischemica e 1113
con stroke
COCLUSIONI: il 25% della riduzione dei livellli di
omocisteina (circa 3 µmol/L) era associata a 11% di
abbassamento del rischio per cardiopatia ischemica e il 19%
per Stroke.
From: Homocysteine and Risk of Ischemic Heart Disease and Stroke: A Meta-analysis
JAMA. 2002;288(16):2015-2022. doi:10.1001/jama.288.16.2015
Copyright © 2012 American Medical
Association. All rights reserved.
From: Homocysteine and Risk of Ischemic Heart Disease and Stroke: A Meta-analysis
JAMA. 2002;288(16):2015-2022. doi:10.1001/jama.288.16.2015
Odds Ratios of Ischemic Heart Disease for a 25% Lower Usual
Homocysteine Level in Individual Studies
From: Homocysteine and Risk of Ischemic Heart Disease and Stroke: A Meta-analysis
JAMA. 2002;288(16):2015-2022. doi:10.1001/jama.288.16.2015
Odds Ratio of Stroke for a 25% Lower Homocysteine Level in
Individual Studies
STUDIO VISP
JAMA 2004 Feb 4;291(5):565-75.
Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke,
myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention
(VISP) randomized controlled trial.
ALTE DOSI
Recente ictus
ischemico
non invalidante
R
N=3680
(ac folico 2.5 mg+vit B6 25
mg
+ Vit B12 o.4 mg/die)
BASSE DOSI
(ac folico 20 μg+vit B6 200
μg
+ Vit B12 6 μg/die)
RISULTATI STUDIO VISP
CONCLUSIONI: 1)Dopo circa 2 anni di follow up non è stata trovata differenza
significativa nella riduzione degli endpoint primari (stroke, cardiopatia ischemica
e morte)nei due gruppi di trattamento (a basse o ad alte dosi)
RISULTATI STUDIO VISP
CONCLUSIONI: 2) E’ stata riscontrata una persistente associazione tra livelli
di omocisteina e incidenza si stroke che raggiunge criteri di significatività nel
gruppo a a basse dosi e resta non significativo nel gruppo ad alte dosi.
STUDIO NORVIT
N Engl J Medical: 2006 Apr 13
ac folico+VitB12+VitB6
RECENTE INFARTO
MIOCARDICO ACUTO
(entro 7 giorni dalla
randomizzazione )
in 35 ospedali
Norvegesi
R
N=3749
ac folico+VitB12
Vit B6
Placebo
Obiettivi: valutazione dopo 40 mesi di follow up dell’incidenza di
infarto miocardico ricorrente, ictus e morte improvvisa
Risultati STUDIO NORVIT
RISULTATI STUDIO NORVIT
Conclusioni:


Nei due gruppi trattati con ac folico e Vit B12 si ebbe un a
riduzione del 27% dei livelli di omocisteina (da 13 μmol/L a 9.6
μmol/L)
L’endpoint combinato di infarto miocardico ricorrente, ictus e
morte improvvisa coronarica non era significativamente ridotto dal
trattamento con acido folico e Vit B12
STUDIO HOPE 2
Età ≥ 55 anni
+ malattia
vascolare o
Diabete
ac folico+VitB12+VitB6
R
N=5522
Follow--up di 5 anni
Follow
Placebo
CONCLUSIONI: Studio HOPE2
L’incidenza di morte da cause cardiovascolari, infarto
miocardico acuto o stroke non è risultata
significativamente ridotta nel gruppo trattato.
CONCLUSIONI: Studio HOPE 2
CONCLUSIONI


L’effetto proaterogeno dell’iperomocisteinemia è
sufficientemente documentato da diversi studi.
A tutt’oggi comunque l’omocisteina non può essere
considerato un fattore di rischio maggiore ed
indipendente di malattie cardiovascolari a causa di:
- mancanza di omogeneità dei dati
- studi con risultati deludenti
- notevoli fattori in grado di influenzare i livelli ematici
dell’aminoacido