Modelli di neuroni pulsatili
Un modello per i neuroni
ipotalamici dell’ossitocina
Di
B.Tirozzi, E. Ferraro, E. Rossoni, G. Betro
Dipartimento di Fisica, Università “La Sapienza”
Gareth Leng, School of Medicine, Edinburgh
Francoise Moose Laboratoire de Neuroendocrinologie ,
CNRS Montpellier
David Brown, Babraham , Cambbridge, UK
I mammiferi hanno bisogno
dell’ossitocina (OXT)
• per facilitare il parto (OXT agisce sulle
pareti dell’utero stimolandone le
contrazioni),
• per consentire l’eiezione del latte durante
l’allattamento a seguito dello stimolo di
suzione,
• in minima parte, per coadiuvare la
vasopressina nella natriuresi.
Nuclei ipotalamici che contengono
le cellule dell’ossitocina
supraoptic nucleus
OSSITOCINA
Ormone stimolante le contrazioni
dell’utero e l’emissione del latte
(AZIONE DISTALE)
Neurotrasmettitore al livello
delle sinapsi dendro-dendritiche
(AZIONE LOCALE)
Caratteristiche morfologiche delle
cellule OXT nell’ipotalamo
• Anatomia cellulare
semplice, con 2
dendriti in media.
• Connessioni
caratterizzate da una
struttura a “bundle”,
che contengono i
dendriti di numerosi
neuroni.
Il fenomeno della pulsatilità
Durante il parto e l’allattamento
il rilascio di ossitocina
è PULSATILE
Il comportamento corrispondente
delle cellule OXT è caratterizzato
da burst di alta attività (50-120 spike/s),
intervallati da periodi di bassa attività
(2-10 spike/s)
L’attività fasica delle diverse cellule
nei nuclei sopraottici e paraventricolari
si sincronizza nell’arco di pochi decimi
di secondo
Sperimentalmente…
•
•
•
•
•
Emissione locale di ossitocina, presenza di spike dendritici.
Firing rate (bassa attività) ≈ 2 – 10 spike/s
Ampiezza del burst ≈ 50 – 120 spike/s
Durata del burst ≈ 1 – 2.5 s
Distanza temporale tra due burst successivi (IBI) ≈ 3 – 10 min.
Il modello I&F per il potenziale di
membrana
dV
  V  VR   I ext
dt
  V  VR 
I ext
Termine di decadimento
Corrente esterna (generalmente impulsiva e stocastica)
Il periodo refrattario è una condizione esterna al modello e va posta ad hoc
Il modello per le cellule di
ossitocina
dvi  k1 vi t   VR dt  k 2 I OT dt 
i=1,…,N
Bi 
o I
 

jB i
su
j
su
dt  I syn
N è il numero dei neuroni
È il bundle al quale è collegato il neurone i-simo
L’azione locale dell’ossitocina sui
neuroni magnocellulari
Azione neurotrasmettitrice complessa
caratterizzata da feedback
positivi e negativi
Eccitatoria
a livello postsinaptico
Autoeccitatoria
FEEDBACK POSITIVO
Inibitoria
a livello presinaptico
FEEDBACK NEGATIVO
Il feedback è fondamentale
• Il feedback positivo favorisce l’innesco dei
burst ed è alla base dell’attività sincronizzata
delle cellule durante l’emissione pulsatile di
ossitocina.
• Il feedback negativo ritarda l’emissione locale,
permettendo l’accumulo di riserve di ossitocina
nei dendriti (granuli) in modo tale che al
momento del burst una quantità maggiore di
ossitocina sarà disponibile al rilascio.
L’espressione della corrente sinaptica
risente del feedback negativo:
I syn  a E
o dN
 

jB i
synE
o j    min
j
 aI
E
o dN
 

jB i
synI
 max   min

1  exp  o j  othreshold 

max
min
Othr

j
I
Il feedback positivo avviene attraverso
una corrente depolarizzante di bundle:
I OT 
 o t 
jB i
j
e mediante una dipendenza del periodo refrattario dall’ossitocina:
 i o    min
 max   min

1  exp  o   
La concentrazione di ossitocina nei
bundle è quindi una variabile dinamica
Rilascio dopo lo spike dendritico
Riserve dendritiche
di ossitocina
(granuli pronti al rilascio)
Ossitocina nell’ipotalamo
(concentrazione nel bundle)
Azione depolarizzante che aumenta le riserve
Equazioni per il bilancio di
ossitocina
drij  k 3 I su dt  rij t g  f i dN i
do j  k 4 o j t dt 
 g  f i rij t dN i
i: jB i 
Riserva dendritica
Ossitocina
nel bundle
Il ruolo di
fi
• Rappresenta la misura dell’attività recente del neurone i-simo, una
sorta di frequenza di spike dinamica.
• Mediante la funzione g  f i  , essa regola l’emissione di
ossitocina per ogni spike
1
g  fi  
1  exp    f i  f threshold 
100%
0%
f thr
L’equazione per f i
df i  k 5 f i t   dN i
dN i
Incremento dovuto allo spike
del neurone i-simo
Equazioni complete del modello
dvi  k1 vi t   VR dt  k 2 I OT dt 
o I
 

jB i
drij  k 3 I su dt  rij t g  f i dN i
do j  k 4 o j t dt 
 g  f r t dN
i: jB i
df i  k 5 f i t   dN i
i=1,…,N
j  Bi 
i
ij
i
su
j
su
dt  I syn
Le simulazioni
• Rete di 15 neuroni con 2 dendriti ciascuno
• 3 bundle, ciascuno raccoglie 5 dendriti di
neuroni diversi
• 27 simulazioni da 3000 secondi (passo
d’integrazione t=0.001s) corrispondenti a
diverse modalità di input sinaptico (bilanciato,
sbilanciato eccitatorio, sbilanciato inibitorio) ed a
diversi livelli della soglia di modulazione del
rilascio di ossitocina per ogni spike (fthr)
L’analisi dei risultati
• Durante le simulazione, come negli esperimenti,
vengono registrati i tempi di spike per alcuni
neuroni.
• Le statistiche vanno effettuate nei periodi tra due
burst successivi (all’interno del burst la dinamica
è deterministica)
• Si misurano il firing rate ed altre caratteristiche
del segnale, nonché le caratteristiche dei burst
(ampiezza, picco, durata, distanza dal burst
successivo)
Attività espressa dai neuroni
simulati
N1
Pulse behaviour
N3
N15
spike/sec
50
50
50
0
500
1000
1500
t (seconds)
2000
2500
3000
Nel modello la sincronizzazione è
perfetta, nella realtà no.
N1
Pulse behaviour
N3
N15
spike/sec
50
50
50
390
410
430
t (seconds)
450
Valor medio del firing rate (mfr) sull’intera
sequenza (sx) e sugli ultimi 100 secondi prima del
burst (dx)
Durata ed ampiezza dei burst nella simulazione
(valori sperimentali: 1-2 secondi, 50-120 spike/s)
Conclusioni
• I modelli matematici servono a dimostrare
quantitativamente la plausibilità di ipotesi
neurobiologiche e a fare predizioni utili per l’analisi
sperimentale.
• Il ruolo dell’ossitocina e delle riserve dendritiche è stato
formalizzato nel modello dando i risultati aspettati.
• I coefficienti sono largamente indeterminati, tranne
alcuni casi, ma il loro valore è stato trovato cercando un
accordo con i dati sperimentali.
• Avendo trovato un modello predittivo per questo sistema
di neuroni possiamo pensare di ripetere questo
approccio per altri sistemi neuronali (cellule della
vasopressina, nervo acustico, nervo ottico, ecc.)