AUDIT & ISPEZIONI
negli studi clinici
SPERIMENTAZIONI CLINICHE IN ONCOLOGIA
IRCCS Istituto Scientifico Romagnolo
per lo Studio e la Cura dei Tumori
Meldola 14 Novembre 2012
Loredana Bergamini
Medical Director
Audit & Ispezioni
In agenda:
- cosa sono
- a cosa servono
- come vengono condotti
- riflessioni conclusive
sperimentazioni cliniche in oncologia - Meldola 14-11-2012
Audit & Ispezioni
Audit ed ispezioni sono attività volte a valutare
la qualità in uno studio clinico
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Audit & Ispezioni
Garantire la
tutela dei
diritti e la
sicurezza dei
soggetti in
studio
Assicurare che i dati
clinici siano
credibili ed affidabili
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Cos’è un AUDIT?
• Controllo sistematico ed indipendente delle
attività e dei documenti pertinenti a uno studio
clinico per valutare se le attività relative allo
studio, la registrazione, l’analisi e la
trasmissione dei dati siano state espletate in
conformità a:
– Protocollo di studio
– SOP del Promotore
– Good Clinical Practice
– Normative vigenti
(ICH-GCP Sec 1.6)
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Cos’è un’ ISPEZIONE?
•Attività svolta da un ente regolatorio per
condurre una revisione ufficiale dei documenti,
delle strutture, della registrazioni e delle risorse
inerenti uno studio clinico presso:
–
il centro
– la CRO
– altre strutture ritenute rilevanti per lo studio
(ICH-GCP Sec 1.29)
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Auditor e Ispettori: chi sono?
ISPETTORI
AUDITOR
Dipendenti della stessa
aziende che promuove il
trial o una CRO,
normalmente inseriti in
una funzione di Clinical
Quality Assurance
Devono assicurare
l’avvenuto rispetto del
protocollo, GCP, SOP e
normative applicabili
Funzionari governativi
Devono assicurare il
rispetto delle normative
inerenti i clinical trials e
l’affidabilità dei dati clinici
che sottendono all’ attività
e sicurezza di un farmaco
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Audit: classificazione
•
Audit di Routine
– Audit di uno studio nel centro di sperimentazione
– Audit di uno studio presso il promotore
– Audit di processi o sistemi
•
– Audit di fornitori servizi (es. CRO)
Audit Mirati
– Audit for cause
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Audit & Ispezioni : quando?
Audit e Ispezioni possono avere luogo:
In qualsiasi momento durante lo studio
Dopo che lo studio è stato completato,
prima della registrazione di un nuovo
prodotto
Le ispezioni possono avere luogo anche dopo
la conclusione dello studio e la registrazione
del prodotto
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AUDIT
Audit di un centro sperimentale
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Come viene selezionato un centro1/2
Audit di routine
Arruolamento : Numero di pazienti arruolati. Ci si
focalizza sui centri che arruolano di più o non sono noti
Deviazioni al protocollo superiori alla media
Mantenimento dei pazienti in studio : frequenza
elevata di screening failure/drop-out
Eventi Avversi : numero di SAE superiore alla media
dei centri
Importanza dello studio : pivotal per la registrazione
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.
Come viene selezionato un centro2/2
Audit For Cause
– Dati di efficacia/sicurezza non in linea con altri centri
– Uniformità dei dati clinici dei pazienti arruolati nel centro
– Apparenti irregolarità nella gestione dei consensi informati
– Arruolamento insolitamente elevato per l’area geografica
(epidemiologia)
– Visite/esami di routine condotti in giorni festivi
– Qualsiasi elemento generi sospetto di grave GCP non
compliance / frode
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Conduzione dell’audit
Preparazione
Esecuzione
Rapporto
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Conduzione dell’audit
Il promotore ha generalmente delle SOP che descrivono come deve essere
gestito l’audit
Riferimenti
ICH /GCP ENGAGE guidelines ( EU forum for GCP Audit
Working Party) – and its revision
ISO 19011 :Guidelines for quality and/or environmental
management systems auditing
Compliance Program Guidance Manual
For FDA Staff
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Conduzione dell’audit
A pair of auditors is often assigned to an audit (Lead
Auditor and a Co-Auditor). Whenever possible, the entire
audit should be performed by the same pair (e.g., in-house
and on-site audit).
For external audits, whenever possible, the auditor(s)
should be accompanied by Company representative of
the operational team responsible for the audited activity
(e.g.,monitoring team member for an investigator site
audit).
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Conduzione dell’audit
As a general principle, any audit related information should be sent to the
staff directly responsible for the audited activity (i.e., the auditees)
The audit is confirmed through the
confirmation letter/memo to the staff
involved in the audited activity.
After conducting the audit (which is
addressed in specific procedures for
different types of
audits), a Post-Audit Letter / Memo will
be sent to the auditees.
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On-site Audit
1. Carry out the opening meeting with
the investigator, sub-investigator(s)
and/or key staff members
participating in the clinical trial.
2. Conduct an interview with the
investigator and relevant staff
using, as needed, the questionnaire
finalized during the audit
preparation
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On-site Audit
.Review the Investigator Study File (ISF) for adequacy, completeness and
consistency
STUDY PROGRESS
CORRESPONDENCE
PROTOCOL AND INFORMED CONSENT
REGULATORY / ETHICS COMMITTEE / IRB
INVESTIGATIONAL PRODUCTS
CASE REPORT FORM (CRF)
LABORATORY / PK
SAFETY
STUDY SITE / INVESTIGATORS / CONTACTS
MEETING /TRAINING
CLINICAL TRIAL TEAM
STATISTICS / RANDOMIZATION
INVESTIGATOR'S BROCHURE
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On-site Audit
●Review all the Informed Consent
Forms (ICF) of the patients participating
in the study.
●Compare CRF data of the patients
selected for SDV with the source data
for completeness, accuracy, coherence
and consistency.
●Check the IP accountability for the
selected patients.
.
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On-site Audit
● Visit the investigator site facilities:
• General state of the facility
• Specific equipment necessary to meet the requirements
of the protocol and related maintenance records
• Pharmacy and/or IP storage/preparation area
• Laboratory services (if applicable)
• Filing of the documentation and archiving
• Other department(s) or satellite sites (when relevant).
●Review and exchange observations and recommendations
made during the audit in order to prepare for the closing
meeting.
● Conduct a closing meeting with the investigator’s team
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On-site Audit
Follow-up of the Investigator Site Audit
● Send a letter to the principal investigator,
● Calculate the error rates from SDV performed on site
● Write and distribute the initial audit report(after appropriate peer review).
● Assess responses and hold a debriefing meeting if necessary to reach agreement
on the adequacy of responses.
● Prepare and distribute the final audit report With a Corrective Action Plan
● Close the audit by issuing a closure memo.
● Check and ensure archiving of all key audit documents.
● Continually update the audit database when necessary.
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GRADINGS OF FINDINGS
•
Critical
•
Major
•
Minor
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GRADINGS OF FINDINGS
Critical
– Conditions, practices or processes that adversely affect the rights,
safety or well being of the subjects and/or the quality and integrity
of data.
Critical observations are considered totally unacceptable.
• Possible consequences: rejection of data and/or legal action
required
• Remark: Observations classified as critical may include a
pattern of deviations classified as major, bad quality of the
data and/or absence of source documents. Fraud belongs to this
group.
http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol10_en.htm
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GRADINGS
OF
FINDINGS
Major:
– Conditions, practices or processes that might adversely affect the rights, safety or
wellbeing of the subjects and/or the quality and integrity of data.
Major observations are serious deficiencies and are direct
violations of GCP principles
• Possible consequences: data may be rejected and/or legal action required
• Remark: Observations classified as major, may include a pattern of deviations and/or
numerous minor
.
Minor:
– Conditions, practices or processes that would not be expected to adversely affect the
rights, safety or well being of the subjects and/or the quality and integrity of data.
• Possible consequences: Observations classified as minor, indicate the need
for improvement of conditions, practises and processes.
• Remark: Many minor observations might indicate a bad quality and the sum
might be equal to a major finding with its consequences.
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Critical audit findings management
(CQA benchmark Survey )
• Expedited Reporting.
– About 65% of the companies report critical findings in an expedited
manner. (i.e., during the audit conduct) or within up to 5 working days
by phone, email, or meeting.
• Clinical study reports.
– About 60% of the companies report critical audit findings and/or
corresponding corrective actions in their final clinical study report.
• IRBs/IECs and agencies.
– Only 17% of the companies report critical audit findings and/or
corresponding corrective actions directly to IRBs/IECs and agencies.
• Recommendations/requests for corrective actions.
– About 65% of the audit reports contain recommendations or requests
for corrective actions for either critical findings or major findings. About
half of the audit reports contain recommendations or requests for
corrective actions for minor findings..
U.Streicher-Saied, H. Gertzen et al “Investigator Site Audit Performance” Applied Clinical Trials; Jun 1, 2006
sperimentazioni cliniche in oncologia - Meldola 14-11-2012
U.Streicher-Saied, H. Gertzen et al “Investigator Site Audit Performance” Applied
Clinical Trials; Jun 1, 2006
CQA benchmark survey
U.Streicher-Saied, H. Gertzen et al “Investigator Site Audit
Performance” Applied Clinical Trials; Jun 1, 2006
U.Streicher-Saied, H. Gertzen et al “Investigator Site Audit Performance” Applied Clinical Trials; Jun 1, 2006
Prima dell’AUDIT
identificare i centri potenzialmente critici
l’esperienza Janssen
Quality and Risk Management Dashboard
• LA QRM DASHBOARD FORNISCE INDICAZIONE SULLE AEREE DI
POTENZIALE RISCHIOPER LA QUALITA’ NEI TRIAL CLINICI,
• Contribuisce ad una efficiente quality oversight
• Facilita un efficace monitoraggio in quanto permette di dare priorità ai centri
in cui ci sono aree di possibile preoccupazione
• Facilita e migliora il modo di prendere decisioni, essendo più informati
• Aiuta a identificare problemi sistematici, che sono tra le cause maggiori di
findings durante audit le ispezioni. I problemi sistematici possono essere
identificati andando a comparare i dati dei pazienti , delle visite e i centri di
uno stuio. Non possono essere identificati dai SM che vedono i dati di un
paziente ad un centro
• Aiuta ad identificare l’origine dei problemi (root causes) anzichè i sintomi, per
evitare la ricorrenza degli errori sia nel centro che in altri centri e in altri studi
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Indicatori di rischio
●
Velocità di arruolamento
●
Precoce interruzione dello studio
●
Eventi avversi /Decessi
●
Deviazioni al protocollo
●
Risposte date nelle checklists dei Monitoring Visit Reports
●
Issue escalation > 90 giorni
●
Follow-up action > 90 giorni
●
Rispetto delle tempistiche di completamento dei report
●
Turnover del PI e del SM
●
Numero di visite in cui si è incontrato il PI
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ISPEZIONI
ISPEZIONI
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ITALIA: evoluzione normativa
D.M. 27 aprile 1992
Disposizioni sulle documentazioni tecniche da presentare a corredo delle
domande di autorizzazione all’immissione in commercio di specialità per uso
umano
D.M. 15 luglio 1997
Recepimento delle linee guida dell’Unione europea di buona pratica clinica per
l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali (Good Clinical
Practice: Consolidated Guideline (CPMP/ICH/135/1995)
D. Lvo 211/03
Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona
pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per
uso clinico
D.M. 17 dicembre 2004
Studi no-profit
D.Lvo 200/07
Recepimento direttiva 2005/28/CE
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ITALIA: riferimenti normativi
• D.M. 15 luglio 1997
Recepimento delle linee guida dell’Unione europea di buona pratica clinica
per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali (Good Clinical
Practice: Consolidated Guideline (CPMP/ICH/135/1995)
1.29 Ispezione
L'effettuazione, da parte di una o più autorità regolatorie, di una
revisione ufficiale di documenti, strutture, registrazioni e ogni altra
risorsa considerata dall’autorità stessa collegata allo studio clinico;
la revisione potrà aver luogo nel centro della sperimentazione, presso
le strutture dello sponsor e/o della CRO, oppure in qualsiasi altra sede
giudicata appropriata dalle autorità regolatorie.
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ITALIA: riferimenti normativi
• DECRETO LEGISLATIVO 24 giugno 2003, n. 211
Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica
clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico.
Articolo 15.
Verifica dell'osservanza delle norme di buona pratica clinica e di
fabbricazione dei medicinali in fase di sperimentazione.
Per verificare l'osservanza delle norme di buona pratica clinica e di buona prassi
di fabbricazione, il Ministero della salute, nell'ambito delle risorse umane esistenti
presso l'amministrazione designa ispettori incaricati di ispezionare i luoghi
interessati da una sperimentazione clinica e, in particolare, il centro o i
centri in cui si effettua la sperimentazione, lo stabilimento di fabbricazione del
medicinale
sperimentale, tutti i laboratori di analisi utilizzati nel corso della sperimentazione
e/o i locali del promotore della sperimentazione, nonchè le strutture comunque
coinvolte in qualsiasi fase di attività connessa alle sperimentazioni. Le ispezioni
sono effettuate dal Ministero della salute, che informa l'Agenzia europea per la
valutazione dei medicinali (EMEA);
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ITALIA: riferimenti normativi
• DECRETO LEGISLATIVO 24 giugno 2003, n. 211
Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della Buona
Pratica
Clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso
clinico.
«ispezione»: svolgimento da parte del Ministero della
salute e/o di autorità regolatorie di altri Stati di un
controllo ufficiale dei documenti, delle strutture,
delle registrazioni, dei sistemi per la garanzia di
qualità e di qualsiasi altra risorsa che le predette
autorità giudicano pertinenti.
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ISPEZIONI AIFA
Tipologia di ispezioni GCP
1.Centri sperimentali
2.Farmacie ospedaliere
3.Laboratori
4.Comitati etici
5.Sponsor
6.CRO
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ISPEZIONI AIFA
m)S4'_n
Per approfondire:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/ispezioni
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ISPEZIONI FDA
Per approfondimenti
http://www.fda.gov/ICECI/default.htm
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FORM 483
• Form FDA 483 Inspectional Observations
• Used to report objectionable conditions or practices
observed during an inspection
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FDA - Inspection Classifications
• NAI - No action indicated
– No significant issues
• VAI - Voluntary action indicated
– Regulatory violations noted but did not endanger subject
protection or impact scientific integrity of the data
• OAI - Official action indicated
– Serious regulatory violations noted which can result in
additional FDA actions
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FDA INSPECTIONS
FDA may disqualify a clinical investigator
If the clinical investigator has repeatedly or deliberately
failed to comply with applicable regulatory requirements
If the clinical investigator has repeatedly or deliberately
submitted false information to the sponsor or if
applicable, to FDA.
A disqualified clinical investigator is not eligible to
receive investigational drugs, biologics, or devices
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EMEA-FDA
GCP initiative
The objectives of the initiative include the sharing of information on inspection
planning, policy and outcomes and the conduct of collaborative inspections.
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Conclusioni 1/2
Il modo migliore per affrontare un audit / ispezione è
prepararsi
dal momento in cui si attiva lo studio
nel centro NON dal momento in cui si riceva la
notifica
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Conclusioni 2/2
La Qualità si costruisce con un costante impegno nel
tempo e NON in risposta ai findings di un audit
L’audit da solo non è sufficiente a garantire la
Qualità, ma va inserito in un ciclo di continuo
miglioramento
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