L’assortimento indipendente dei cromosomi omologhi durante la meiosi
crea variabilità  si formano combinazioni alleliche aploidi (cioè di
alleli a loci genici diversi) non presenti nei genitori
Le combinazioni teoricamente possibili sono 223, cioè > 8 milioni
Il crossing-over aumenta enormemente la variabilità
T. Strachan – A. Read, GENETICA UMANA MOLECOLARE, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2012
2|1
Il legame genetico di ciascun individuo (x)
con la generazione precedente è mediato
dalla coppia di gameti (oocita e
spermatozoo) che hanno dato origine a x
Il legame genetico di x con la generazione
successiva è mediato dai suoi gameti che
contribuiscono alla formazione di nuovi
individui
Vengono definiti Parentali (P) i gameti
prodotti da x che hanno la stessa
combinazione allelica di quelli attraverso i
quali lui/lei ha avuto origine, vengono invece
definiti Ricombinanti (R) i gameti con una
combinazione allelica diversa da quella dei
gameti da cui x ha avuto origine
Individuo x adulto
a, B
A, b
Insieme dei
gameti prodotti
da x
Aa Bb
Zigote x
Ab
aB
Gameti P
AB
ab
Gameti R
Riferendoci all’individuo della precedente
diapositiva, ci aspettiamo che:
Se i 2 loci sono indipendenti
no.gameti aB
= no.gameti Ab = no.gameti ab = no.gameti AB
no. gameti P (aB + Ab) = no. gameti R (ab + AB)
Se i 2 loci sono associati
no.gameti
aB = gameti Ab > no.gameti ab = no.gameti AB
no. gameti P (aB + Ab) > no. gameti R (ab + AB)
La classificazione in gameti
Parentali e Ricombinanti è
possibile anche quando i geni
stanno su cromosomi diversi
a
A
1
B
A
1
b
B
1
2
2
a
2
Gameti P
A
b
1
Se i 2 loci si trovano su
cromosomi diversi la
probabilità che si formi
un gamete Parentale è
uguale alla probabilità
che si formi un gamete
Ricombinante
2
a
b
1
2
B
1
Gameti R
2
A
a
B
b
Se i 2 loci si trovano adiacenti
sullo stesso cromosoma e
talmente vicini da non
ricombinare mai la
probabilità che si formi un
gamete Parentale è 1 e la
probabilità che si formi un
gamete Ricombinante è 0
a
A
B
b
A
A
a
a
a
a
A
A
B
B
b
b
B
B
b
b
solo gameti P (prodotti da un
doppio eterozigote in fase cis)
solo gameti P (prodotti da un
doppio eterozigote in fase trans)
A
a
b
B
Se i 2 loci si trovano adiacenti
sullo stesso cromosoma ma a
una distanza che permette il
verificarsi di crossing over la
probabilità che si formi un
gamete P è > 0.5 e la
probabilità che si formi un
gamete R è < 0.5
A
a
B
b
A
a
A
a
A
a
A
a
B
b
b
B
b
B
B
b
gameti R (da un doppio
gameti P (da un doppio
gameti R (da un doppio
gameti P (da un doppio
eterozigote in fase trans)
eterozigote in fase trans)
eterozigote in fase cis)
eterozigote in fase cis)
MAPPATURA GENETICA
Costruzione di mappe genetiche, cioè di mappe in cui
la posizione relativa dei geni (e la distanza tra di essi)
viene stabilita attraverso la stima delle frequenze di
ricombinazione
La mappatura genetica si basa sul fatto che i geni sono
disposti linearmente lungo il cromosoma e che il loro
ordine è lo stesso in tutti gli individui della stessa
specie. Durante la meiosi i cromosomi omologhi
vanno incontro a eventi di crossing-over che
riassortiscono gli alleli presenti sui due omologhi
La probabilità che tra due loci avvenga un crossingover è tanto più elevata tanto più i loci sono distanti
Poiché un crossing-over può essere evidenziato solo se
l’individuo in cui si è verificato è doppio eterozigote
(= eterozigote per entrambi i loci in esame)
il requisito minimo per mappare due geni l’uno
rispetto all’altro è che di ENTRAMBI si conoscano
almeno due alleli: è possibile mappare i loci A e B
l’uno rispetto all’altro solo se
locus A 
alleli A1 e A2
locus B 
alleli B1 e B2
La costruzione di mappe genetiche è
relativamente facile per gli organismi modello
in cui sia possibile:
1. Programmare gli incroci
2. Ottenere una progenie numerosa
Consideriamo i due loci polimorfici di Drosophila melanogaster che controllano il
colore del corpo (b = corpo di colore nero, B = allele selvatico, corpo grigio) e la
vestigiali Vg = allele selvatico, ali normali)
forma delle ali (vg = ali vestigiali,
P
BB VgVg
tipo selvatico
(corpo grigio e ali
normali)
bb vgvg
doppio mutante
(corpo nero e ali
vestigiali)
Tutti con corpo grigio e ali normali
nati dall’unione di un oocita B,Vg con uno
spermatozoo b,vg
Incrociamo un Bb Vgvg con un soggetto doppio recessivo:
Bb Vgvg (BVg/bvg)
tipo selvatico
(corpo grigio e ali
normali)
bb vgvg
doppio mutante
(corpo nero e ali
vestigiali)
otteniamo la seguente progenie
F1
Bb Vgvg
selvatico
Bb vgvg
grigio
vestigiali
bb Vgvg
nero
normali
bb vgvg
nero
vestigiali
TOTALI
397
216
198
389
1200
Invece degli attesi 300:300:300:300 in base all’assortimento indipendente
aa bb
Aa Bb
aa bb
Aa Bb
Aa Bb
Aa Bb
Aa Bb
Aa Bb
Aa Bb
Aa Bb
Se i 2 loci sono indipendenti la Probabilità di ottenere questa fratria
(6 gameti Parentali su un totale di 6 meiosi informative) è
(1/2)6 = 0.0156
MAPPATURA GENETICA NELL’UOMO
METODO DEI LOD SCORE
(Morton 1955)
►
E’ in grado di distinguere tra associazione e
indipendenza
►
Non dipende dalla fase degli alleli del doppio
eterozigote (cis o trans) né dalla sua conoscenza
►
Permette di combinare dati provenienti da
famiglie diverse
►
In caso di associazione non assoluta è in grado di
stimare la frazione di ricombinazione
METODO DELLA MASSIMA VEROSIMIGLIANZA
(ML = Maximum Likelihood)
Metodo che viene applicato quando non è possibile
verificare direttamente la veridicità di un’ipotesi
Data un’ipotesi A e un certo risultato R la
verosimiglianza di A viene calcolata come probabilità
che si verifichi R nel caso in cui A sia vera
Secondo i metodi di massima verosimiglianza (in inglese
Maximum Likelihood, ML) quando ci si trova di fronte a un
risultato (R) e a una serie di ipotesi tutte compatibili con esso,
si valuta la verosimiglianza di ciascuna ipotesi, si ottiene così
una distribuzione di verosimiglianze (definite a posteriori
perché ottenute sulla base del risultato R). Se una delle
ipotesi risulta molto più verosimile delle altre, la si considera
l’ipotesi giusta.
Talvolta, oltre al risultato R, si dispone di informazioni
indipendenti che possono essere utilizzate per assegnare a
ciascuna ipotesi una verosimiglianza indipendente da R
(verosimiglianza a priori). In questi casi, il confronto tra le
varie ipotesi avverrà sulla base delle verosimiglianze globali
(= verosimiglianza a priori x verosimiglianza a posteriori).
Esempio:
abbiamo un sacchetto contenente vari tipi di monete:
• il 90% è costituito da monete perfette (hanno un
uguale probabilità di dare Testa o Croce)
• il restante 10% è costituito da monete per le quali la
probabilità di T è minore della probabilità di C. Le
monete di questo insieme differiscono tra di loro per
la probabilità di dare T, per alcune P(T) = 0.4, per altre
P(T) = 0.3 ecc.
Supponiamo di prendere a caso una moneta e di dover
stabilire se essa sia del tipo P(T) = 0.5 o P(T) < 0.5
Sulla base della numerosità (le P(T) = 0.5 sono il 90%)
tenderemo a preferire l’ipotesi P(T) = 0.5. Tuttavia il
risultato di una serie di n lanci potrebbe modificare questa
preferenza
Immaginiamo di aver effettuato 6 lanci e di aver ottenuto 1T e 5C; la
probabilità di questo risultato cambia a seconda del tipo di moneta


n!
Pk , n  
p k (1  p)( n  k ) 
 k!(n  k )!

Tipo di
moneta
PT
V a posteriori
1 T, 5 C
VPT/VPT = 0.5
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0937
0.1866
0.3025
0.3932
0.3543
0
1
1.99
3.23
4.19
3.78
0
-
la verosimiglianza del risultato 1 T e 5 C in una serie di 6 lanci viene calcolata con la formula di Bernoulli,
dove n è il no. totale di lanci, k il no. di T ottenute, p la probabilità di ottenere T e (1-p) quella di ottenere C
Possiamo scartare l’ipotesi che la moneta sia del tipo P(T) = 0, l’ipotesi più
verosimile è che si tratti di una moneta con P(T) = 0.2, ma anche le altre
ipotesi hanno verosimiglianze piuttosto elevate. Nessuna delle ipotesi è
molto più verosimile di una qualsiasi delle altre
Possiamo valutare la verosimiglianza a favore/sfavore
dell’ipotesi moneta-perfetta prima e dopo la serie di 6
lanci
V. ‘a priori’
9:1 a favore (le monete perfette sono 9 volte
più abbondanti delle monete viziate)
V. ‘a posteriori’
a favore dell’ipotesi moneta P(T) = 0.2
(ma solo di 4 volte rispetto all’ipotesi P(T) = 0.5)
Nessuno, sulla base del risultato della serie di 6
lanci, scommetterebbe una forte somma a favore di
una qualsiasi delle ipotesi
La possibilità di effettuare altri lanci consentirebbe
di acquisire maggiori informazioni e alla fine di
fare una scelta con bassa probabilità di sbagliare
Quello appena illustrato è il principio su cui si basa il
metodo dei LOD score
 La P(T) della moneta è equivalente alla
frequenza di ricombinazione tra i due loci in
esame: le monete con P(T) = 0.5 sono le coppie di
loci indipendenti, le monete con P(T) < 0.5 sono le
coppie di loci associati
 Ogni lancio corrisponde a una meiosi informativa
(cioè a un figlio classificato con certezza come
originato da un gamete P o R).
Quanto deve essere la verosimiglianza a favore di
un’ipotesi per accettarla come vera?
Prima di iniziare l’esperimento si decide una soglia
che risulta un compromesso tra due esigenze opposte:
1) ridurre al minimo i casi in cui si accetta per buona
un’ipotesi che invece è sbagliata;
2) ridurre al minimo i casi in cui si lascia senza risposta
il problema in esame
Il valore della soglia dipende soprattutto da quanto
gravi sarebbero le conseguenze di una decisione errata
MAPPATURA di un LOCUS MALATTIA RISPETTO ad un
LOCUS MARCATORE con il METODO DEI LOD
SCORE, esempio di mappatura di una malattia
Autosomica Dominante :
1. reperimento delle famiglie in cui segrega la malattia,
2. costruzione dei pedigree e assegnazione del fenotipo (malato o sano)
a ciascun membro della famiglia;
3. determinazione del genotipo di tutti gli individui per il marcatore e
verifica dell’informatività delle famiglie (il genitore che trasmette la
malattia deve essere eterozigote per il locus marcatore);
4. per ciascuna famiglia conta dei gameti parentali e dei gameti
ricombinanti;
5. calcolo dei LOD score;
6. somma dei LOD score ottenuti sulle singole famiglie;
7. costruzione del grafico dei LOD score
Come si procede per calcolare i LOD score
1. calcolo della verosimiglianza ‘a posteriori’ (= sulla
base del risultato osservato) per una serie di ipotesi di
linkage, cioè di valori di ricombinazione i
2. calcolo, per ciascun valore i, dell’ODD ratio (=
verosimiglianza dell’ipotesi i / verosimiglianza
dell’ipotesi di indipendenza);
3. calcolo del Logaritmo degli ODD (= LOD)
METODO DEI LOD SCORE:
3) Verifica dell’informatività delle
famiglie
La condizione minima è che il
GENITORE CHE TRASMETTE LA
MALATTIA SIA ETEROZIGOTE
PER IL LOCUS MARCATORE
MEIOSI INFORMATIVE E NON INFORMATIVE
Locus di una malattia Autosomica Dominante,
Locus del marcatore A
individuo sano
individuo malato
A) NON INFORMATIVA
Il padre, II-1, che ha trasmesso la
malattia alla figlia III-1, è
omozigote per il locus marcatore: i
suoi alleli a questo locus non
possono essere distinti
Queste famiglie non sono
mai informative
MEIOSI INFORMATIVE E NON INFORMATIVE
B) NON INFORMATIVA
La figlia ha ereditato dal padre
l’allele malattia, ma può averlo
ereditato insieme ad A1 OPPURE
insieme ad A2 (cioè, non possiamo
classificare lo spermatozoo che ha
dato origine a III-1 come Parentale o
come Ricombinante)
C) INFORMATIVA
La figlia ha ereditato dal padre
l’allele malattia INSIEME
all’allele A1 del marcatore
(cioè, lo spermatozoo che ha dato
origine a III-1 era Parentale)
I genitori delle famiglie B) e C) sono uguali, ma la famiglia B) NON
è informativa, mentre la C) lo è
MEIOSI INFORMATIVE E NON INFORMATIVE
D) INFORMATIVA
La figlia ha ereditato dal padre
l’allele malattia INSIEME all’allele
A2 del marcatore (cioè, lo spermatozoo
che ha dato origine a III-1 era
Ricombinante)
Queste famiglie sono SEMPRE
informative
Per poter classificare senza ambiguità un gamete come
parentale o ricombinante è necessario avere informazioni
su almeno 3 generazioni
P
P
P
P
P
R
II-1 ha ricevuto dalla madre
l’allele patologico del locus
malattia E l’allele A1 del locus
marcatore: i suoi gameti P sono
quelli con le combinazioni
(A1+allele Malattia)
e
(A2+allele normale)
II-1 ha ricevuto dalla madre
l’allele malattia ma non
sappiamo se lo abbia ricevuto
insieme all’allele A1 o
all’allele A2 del marcatore
Non sappiamo quali siano i
suoi gameti P e quali gli R
Mappare due loci A e B l’uno rispetto all’altro
equivale a rispondere alla domanda:
A e B sono indipendenti? cioè θ = (1 – θ) = 0.5
oppure
A e B sono associati? cioè θ < 0.5
questa ipotesi è costituita da n ipotesi, una per
ciascuno degli n valori compresi tra 0 e 0.5
PROBLEMA: dove si trova il gene responsabile della
malattia genetica M che è una malattia
mendeliana a trasmissione Autosomica
Dominante?
Cerco di capire se esso sia vicino al locus del marcatore
A, che è un marcatore STR di cui si
conoscono vari alleli e di cui è nota la
localizzazione cromosomica
Se dimostro che il locus malattia M e il locus marcatore
A sono vicini ho individuato la regione
cromosomica in cui si trova il locus M
Per cercare di rispondere a questa domanda applichiamo il
metodo dei LOD SCORE (che è un metodo di Massima Verosimiglianza)
Il risultato è rappresentato dal no. di gameti P e R
probabilità di un gamete P = (1 – θ)
probabilità di un gamete R = θ
 tutte le ipotesi di associazione prevedono che no.P > no.R
 l’ipotesi di indipendenza prevede che no.P = no.R
METODO DEI LOD SCORE
4. conta dei gameti parentali e dei gameti
ricombinanti;
Gameti P = 5
Gameti R = 1
P
P
P
P
P
R
Questo calcolo viene ripetuto per una serie di valori di θ
Rapporto tra la verosimiglianza dell’ipotesi θi e la
verosimiglianza dell’ipotesi di indipendenza
ODD = (1- θ)5 x θ1 / (1/2)6
Calcolo del log10 degli ODD
(1- θ)5 x θ1
LOD score = Z = log10
---------------------
(1/2)6
θ
0
0.1
0.167
0.2
0.3
0.4
0.5
ODD
0
3.779
4.287
4.194
3.227
1.991
1
LOD
-
0.577
0.632
0.623
0.509
0.299
0
METODO DEI LOD SCORE
Costruzione del grafico dei LOD score, in ascisse sono
riportati i valori di θ, e in ordinate i valori di LOD
Risultato non
conclusivo
Bisogna cercare e
studiare altre famiglie in
cui sia presente la stessa
malattia
I LOD SCORE ottenuti
sulle singole famiglie
possono essere sommati
VALORI di LOD CRITICI
(valori soglia)
LOD  + 3

Ipotesi di linkage accettata
verosimiglianza ‘a posteriori’ a favore del linkage 1000:1
verosimiglianza ‘a priori’ che due loci siano linked 1:50 (a sfavore
dell’associazione)
verosimiglianza globale 1000:50, cioè 20:1 (P = 0.05)
LOD  - 2

Ipotesi di linkage scartata
verosimiglianza ‘a posteriori’ a favore dell’indipendenza 100:1
verosimiglianza ‘a priori’ a favore dell’indipendenza 50:1
verosimiglianza globale a favore dell’indipendenza 5000:1
Esempi di curve di lod score
a. Evidenza di linkage per θ = 0.23
b. Evidenza di linkage assoluto (θ = 0)
c. Linkage escluso per valori di θ <
0.12
d. Risultato non conclusivo per tutti
i valori di θ
Metodo dei LOD SCORE  efficienza:
Massima per linkage assoluti
Teoricamente è in grado di scoprire qualsiasi grado di linkage, ma in
pratica non è così  per scoprire gradi di associazione modesti (=
elevata frequenza di ricombinazione) è necessaria una quantità di
dati non realisticamente ottenibile
Esempio  con 25 gameti informativi si può arrivare a dimostrare
che due loci sono linked solo se la frequenza di ricombinazione tra
di essi non supera il 10%
Se non ci sono ricombinanti 10 meiosi informative sono sufficienti a
fornire prova di linkage. Se  = 0.2 sono necessarie 36 meiosi per
dare una prova convincente dell’esistenza di linkage; se  = 0.3 ne
sono necessarie 85
Con la mappatura genetica si può restringere la regione in cui si
trova un gene malattia a qualcosa dell’ordine di 1-2 cM (equivalenti
a 1-2 Mb)
ATTENZIONE!!!
La stessa malattia
NON è associata in
tutte le famiglie allo
stesso allele del
marcatore
Nelle famiglie 1 e 2
segrega la stessa
malattia, ma mentre
nella famiglia 1 essa
‘viaggia’ con l’allele 1,
nella famiglia 2
‘viaggia’ con l’allele 3
Quando si mappa un gene malattia bisogna
fare attenzione alla possibilità di
classificare come sani individui che sono in
realtà ‘malati’ (penetranza incompleta e/o
insorgenza tardiva)  classificazione errata
di gameti P e R
Inoltre se la malattia presenta eterogeneità
genetica di locus prima di mettere insieme
dati provenienti da famiglie diverse
bisogna accertarsi che in tutte le famiglie la
malattia abbia la stessa causa genetica
Con il metodo dei LOD SCORE si producono gruppi
di associazione (o di sintenia). L’assegnazione ad un
particolare cromosoma è possibile solo se almeno un
marcatore del gruppo di associazione è stato
assegnato ad uno specifico cromosoma (problema che
oggi non si verifica più)
Primi studi di mappatura genetica nell’uomo  anni ‘60-70
per molti anni risultati molto modesti: scarsità di siti polimorfici
 ABO - adenilatochinasi
 ABO - sindrome unghia-rotula
 Duffy - cataratta congenita
 Rh - ellissocitosi
 Colinesterasi - transferrina
 Lutheran - secretore
 G6PD - emofilia
 G6PD - daltonismo
Anni ‘80 scoperta di marcatori analizzabili a livello di DNA (RFLP
prima e STR poi) e coordinamento di vari gruppi a livello
internazionale
Famiglie CEPH = Centre pour l’Etude des Polymorphismes Humain
Costruzione di mappa marcatore-marcatore
Le mappe genetiche e le mappe fisiche
sono sovrapponibili?
Sì, per quanto riguarda l’ordine dei geni
lungo i cromosomi
No, per quanto riguarda la distanza che li
separa
Gli eventi di crossing-over non si
distribuiscono in modo uniforme lungo i
cromosomi: esistono zone ‘calde’ di
ricombinazione (Hot Spot), inoltre la
frequenza dei crossing-over è più elevata
nelle femmine che nei maschi
Mappa
fisica e
genetica del
cromosoma
13 umano
nel maschio
e nella
femmina
Mappe genetiche ottenute con
meiosi femminili (in rosso) e
maschili (in azzurro) e mappa
fisica del cromosoma 18
Il marcatore ideale per studi di mappatura genetica
deve essere:

altamente polimorfico;

analizzabile con una tecnica semplice e a basso
costo;

analizzabile su un materiale biologico
facilmente reperibile;
Marcatori ideali sono STR (Simple Tandem Repeats)
e
SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
Perché ci interessa mappare i geni?
1) interesse di tipo evolutivo
2) applicazioni pratiche
a. il restringimento della regione cromosomica in cui mappa
un gene-malattia costituisce il primo passo per la sua
identificazione
b. l’individuazione della regione cromosomica in cui mappa
un gene-malattia ed il linkage con altri marcatori trova
un’immediata applicazione nella consulenza genetica
indiretta (diagnosi prenatale, diagnosi presintomatica,
diagnosi dello stato di portatore), che è l’unica possibile
quando non sia stato clonato il gene-malattia
1
2
3
4
5
Identificazione
di genimalattia
attraverso la
strategia del
clonaggio
posizionale
Oggi è possibile passare direttamente dalla fase 1)
alla fase 3)
Come si stabilisce l’ordine di priorità?
Funzione appropriata
Espressione spazio-temporale appropriata
Omologie e relazioni funzionali
Omologie con fenotipi simili in organismi modello
DIAGNOSI GENETICA
Diretta  viene studiato il gene responsabile della
malattia, è possibile solo se il gene è stato clonato e
se ne conoscono le mutazioni patologiche
Indiretta  viene utilizzata quando non si conosce il
gene malattia o quando la ricerca diretta delle
mutazioni ha dato esito negativo. Deve essere nota
la localizzazione del gene e si devono conoscere dei
marcatori strettamente associati al gene (= che
ricombinano raramente con il gene malattia). Può
essere applicata a malattie a trasmissione AD, AR e
X-linked. Il problema principale è rappresentato da
diagnosi errate dovute alla ricombinazione.
come si procede nella
diagnosi genetica INDIRETTA
1. si cerca un marcatore informativo nella
specifica famiglia in modo tale da poter
distinguere i due cromosomi omologhi
del/i genitore/i che potrebbe(ro) trasmettere
la malattia
2. si determina la fase di associazione tra
l’allele-marcatore e l’allele malattia;
3. si determina quale cromosoma sia stato
trasmesso al probando
Diagnosi genetica indiretta per una malattia
Autosomica Dominante, la diagnosi è soggetta ad un
errore la cui grandezza dipende dalla frequenza di
ricombinazione tra locus marcatore e locus malattia
L’analisi di un marcatore a monte del locus malattia
e di uno a valle permette di stabilire se si siano
verificati eventi di ricombinazione: si diminuisce la
probabilità di diagnosi errate
Diagnosi
genetica
indiretta
per malattia
X-linked
recessiva
OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man
Versione online del catalogo dei fenotipi
mendeliani umani (la ‘Bibbia’ dei genetisti medici)
edito in versione cartacea fin dal 1966 a cura di
Victor McKusick (sei edizioni: la prima nel 1966,
l’ultima nel 1998)
E’ un compendio dei geni e dei fenotipi umani
Contiene informazioni su > 13000 geni e su tutte le
malattie e i fenotipi mendeliani noti
Ogni voce (‘entry’) è contrassegnata da un
numero a sei cifre preceduto da un simbolo
il significato della prima cifra:
1..... e 2..... ‘entries’ create prima del 15/05/1994
riguardanti loci o fenotipi autosomici
3.....
‘entries’ riguardanti loci o fenotipi Xlinked
4.....
‘entries’ di loci o fenotipi Y-linked
5.....
‘entries’ di loci o fenotipi mitocondriali
6.....
‘entries’ di loci o fenotipi autosomici
creati dopo il 15/05/1994
il significato del simbolo che precede il numero:
*
gene
#
fenotipo
+
fenotipo
gene a sequenza nota +
%
molecolare nota
fenotipo mendeliano a base
no simbolo
fenotipo a sospetta (ma non confermata)
eredità
Esempimendeliana
relativi alla CF (= Cystic Fibrosis)
Il gene
*602421
La malattia 1 (CF)
#219700
La malattia 2 (CBAVD)
#277180
Per ogni gene il database fornisce
numerose informazioni sia cliniche che
genetico-molecolari , una serie di ‘link’
ad altri siti e un’ampia bibliografia