Firenze, 23-24 marzo 2015
LA PET NELLO STAGING DEL NSCLC
Luca Vaggelli
AOUC Medicina Nucleare
Diagnosis and Management of Lung Cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri ,CHEST 2013
Sistematica review della letteratura: 4105 paz.
Ricerca sul MIDLINE database fu fatta fino al 2012 con inclusione di studi
di meta-analisi, linee guida, reviews e n 5 randomizzati trials .
La prevalenza media di mets
mediastinico: 28%
PET
SE: 80%
SP: 88%
PET-TC
2014 paz
SE: 62%
SP: 90%
Commento : meglio della TC,
ma non perfetta
Diagnosis and Management of Lung Cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri ,CHEST 2013
TC
SE: 55%
SP: 81%
EBUS /EUS :
SE: 89%
SP: 91%
La PET ha più alta SE e SP vs TC nello staging mediastinico e
maggior capacità di identificare lesioni extra-toraciche
A central tumor or a tumor with
enlarged N1 nodes, but a
normal mediastinum
Mediastinal infiltration by tumor
T
C
Enlarged discrete N2,3 nodes
A peripheral small tumor with
normal-sized lymph nodes
A
PET
C
D
aspetto a Y rovesciato
Timo
sarcoidosi
LF ilari omolaterali al T.
Qual’ è il ruolo della PET nello staging del NSCLC
La PET oggi ha un ruolo preminente nella valutazione del paz. con
NSCLC.
Il contributo della PET nello staging del NSCLC è influenzato da molti
fattori:
La probabilità che il paz. abbia il tumore
La probabilità che le metastasi siano già presenti
Qual è stato l’approccio alla stadiazione di malattia e cioè quali esami accompagnano
o hanno preceduto lo studio con la PET
Ma non bisogna dimenticare che la PET non può essere un
“gold standard” nella stadiazione del NSCLC, ma in alcuni casi
una conferma tissutale è raccomandata.
Diagnosis and Management of Lung Cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri ,CHEST 2013
Raccomandazioni:
Uno studio invasivo del mediastino con campionamento tissutale è
necessario in:
In paz con discreto slargamento mediastinico ( senza mets a distanza)
con (o senza uptake) alla PET (Grade 1C) .
In paz con uptake alla PET e normali LF alla TC ( senza mets a distanza)
(Grade 1C) .
In paz con alto sospetto di interessamento N2-N3, se presente un
discreto slargamento mediastinico o uptake alla PET ( senza mets a
distanza) (Grade 1B) .
In paz con intermedio sospetto di interessamento di N2-N3 con aspetto
radiologico mediastinico negativo (TC e PET-) e un tumore centrale o
slargamento N1LF
Diagnosis and Management of Lung Cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri ,CHEST 2013
la PET è raccomandata nei paz ad alto rischio di stato avanzato
della malattia perché incrementa il rate di preoperatoria
identificazione di mets e riduce il rischio di comparsa di mets nel
primo anno post intervento.
Per paz. con periferico stage Ia tumor con TC e PET- il
campionamento tissutale non è richiesto
Non infrequente che studi invasivi dei LF mediastinici (EBUS / EUS)
evidenzino LF + in PET-.
Ricordiamoci però che il 4% di paz in stadio I con LF mediastinici di
diam normale possono risultare PET+
Diagnosis and Management of Lung Cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri ,CHEST 2013
Bassa SP per linfonodi molto grandi ( 20% di F.P.)
Bassa SE per piccoli linfonodi ( 20% F.N.)
FP su LF mediastinici:
può portare ad una mancata terapia chirurgica
FN su LF mediastinici:
può portare ad una terapia chirurgica non curativa
Complessivamente nei RCTs la PET riesce ad essere più
accurata rispetto all’imaging convenzionale nel 20% dei paz
in particolare quando vengono presi in considerazione alcuni
parametri ( insospettati N2-N3 o ripresa di malattia entro 1
aa).
Staging linfonodi mediastinici
FDG uptake in sede ipsilaterale mediastinica ed aortica ( entrambi N2) in
NSCLC
Forme a bassa sensibilità per 18FDGPET-TC
Dimensioni < 8-9 mm
Carcinoide
BAC
Lesioni a
lenta crescita cell.
Noduli sub-solidi, in particolareopaciità
«ground glass» ( ma > 50%
la parte ground-glass)
Movimento respiratorio con «misregistration» PET/TC
Falso negativo da movimento respiratorio
PET-TC : neg
Toracotomia: istol. amartoma
TC : 13 mm
1 anno dopo TC: 18 mm
PET dopo 2A TC
Standard uptake value (SUV)
Comunemente si identifica un standard uptake value > 2.5
come cut-off per differenziare lesioni benigne/maligne , ma
valido per lesioni periferiche > 2 cm.
Modalità non infallibile:
FP: granulomi;
FN:dimensioni lesione, forme ben differenziate
Increasing the accuracy of18F-FDG PET/CT interpretation
of“mildly positive” mediastinal nodes in the staging of nonsmallcell lung cancer Moloneya Eur J of Radiology 2014
Studio retrospettivo, interdisciplinare che analizza lo stato linfonodale.
Paz con NSCLC e LF mediastinici con SUV max nel range of 2.5–4.0
( ipotesi di > n° di FP della PET in questo range)
Rischio di FN quando la soglia è tenuta alta associato a un + alto n° di “ toracotomie
futili”
Più alta SP e VPN quando la soglia è bassa, ma > FP
Metodo: in 44 paz e 92 LF mediastinici furono analizzati.
SUV max LF,
Diametro tumore
Rapporto SUV max LF / SUV max tumore (SUVn/SUVp),
Rapporto SUV max LF / diametro LF (SUV n/SADn)
Increasing the accuracy of18F-FDG PET/CT interpretation
of“mildly positive” mediastinal nodes in the staging of nonsmallcell lung cancer Moloneya Eur J of Radiology 2014
Tutti questi rapporti e valori di SUV erano significativamente più alti nei paz. VP
Usando una soglia di 0.3 for SUV node/tumor e 3 per SUV n/SADn) si ottene SE di
91% and 71% e SP di 71% and 69% rispettivamente per la indicazione dello
status del LF mediastinici
Conclusione: SUVn/SUVpt and SUVn/SADn può essere complementare alla
convenzionale interpretazione visiva e della misura del SUV max nella
identificazione dei LF mediastinici coinvolti nel NSCLC.
The role of18F-FDG PET/CT for evaluation of metastatic
mediastinallymph nodes in patients with lung squamous-cell carcinoma
oradenocarcinoma Peiou Lua, Lung Cancer 2014
350 Paz con “lung squamous-cell carcinoma (LSCC)” o “lung adenocarcinoma
(LAC)” in un paese con endemica tubercolosi come la Cina
Furono inclusi nello studio paz con LF di diam ≤ 15 mm
LF con uptake positivo alla PET furono considerati maligni se in assenza di
calcificazioni e non più alta attenuazione del pool vascolare alla TC
Conclusioni :18F-FDG PET mostrò limitata efficacia nella valutazione dei LF
mediastinici nel LSCC and LAC gruppi e più alti FP nel LSCC gruppo.
La SP ed ACC nel LSCC e LAC gruppi sono innalzate attraverso l’interpretazione
delle alterazioni viste alla TC
EDITORIAL COMMENTARY:
PET/CT for staging lung cancer: costly or cost-saving?
Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011)
L’incremento di costo per l’aggiunta della PET/CT nel workup
diagnostico fu estimato essere più alto di circa 3,927 €.
PET/CT appare essere dominante sul imaging convenzionale
permettendo un risparmio di costi pari a 899 € per paziente e
risparmiando circa 4,495 € per la riduzione delle toracotomie .
I pochi lavori sull’analisi di cost-effectiveness suggeriscono che nei
paesi industrializzati la PET-TC nello staging del NSCLC può essere
rimborsata dal sistema assistenziale pubblico.
18 FDG-PET nella stadiazione per M
Position of nuclear medicine modalities in the diagnostic workup of
cancer patients: lung cancer.
Baum RP, Q J Nucl Med Mol Imaging. 2004
La possibilità di esecuzione «total body» favorisce il reperimento di mets extratoraciche
non previste riducendo il numero di resezioni chirurgiche inappropiate
•
•Cambiamento del management nel 18 %
Up staging:
Stadio I : 7.5%
Stadio II: 18%
Stadio III: 24%
F18DG-PET nella stadiazione per M
The role of PET in management of NSCLC Can Jou Surg 2009
Surrene
10% di paz. NSCLC hanno massa surrenalica unilaterale
( 60% benigne). Diagnosi: biopsia percutanea
PET-FDG:Se 93-100% Sp 80-96% Acc: 92%
PET - riduce il numero di biopsie necessarie
PET + invio alla biopsia per conferma di malattia
Fegato
Utile nel definire aree dubbie alle altre tecniche come
Eco, TC , RNM
> Del 2% in pazienti considerati negativi alle altre
tecniche
PET-FDG for Adrenal Masses in Patients with Lung Cancer:
Review and Diagnostic AlgorithmJOURNAL OF ENDOUROL, January
2014 DeptRadiology
Commento:Although PET/CT has high sensitivity and specificity for
adrenal metastasis in the setting of NSCLC, adrenal biopsy or other
secondary imaging should be considered to confirm the finding
FDG-PET nella localizzazione di di mets surrene
TC -
F18DG-PET nella stadiazione per M
bone metastasis (PET
vs BS )
 Positron emission tomography and bone
metastases.
Fogelman I, Semin Nucl Med. 2005 Apr;35(2):
Lesioni osteolitiche:
FDG-PET vs Bone Scan
92% vs 73%
Lesioni osteoblastiche
FDG-PET vs Bone Scan
74% vs 95%
F18DG-PET nella stadiazione per M:
Metastasi ossee ( PET vs BS )
Confronto fra FDG-PET/TC e BS ( 100 pz)
(BS Song Lung Cancer 2009)
ACC
Se
Sp
FP
FN
BS
95
97
78
2.9
21
FDG-PET/TC
98
98
94
1,2
5
BS ha bassa Se nelle forme early di
infiltrazione del midollo ( Eur J Cardiothoracic 2010 )
Metastasi ossee ( PET vs BS )
18-NAF-PET-TC
Mets a livello di L1
Pre- and intra-operative mediastinal
staging in non-small-cell lung cancer
Didier Lardinois 2012
Restaging dopo trattamento terapeutico:
PET-TC
: ridotta SE ( 50-60%) SP 85-90%
aumento di FN
Cause probabili:
Mascheramento di piccoli foci residui
da parte del tess. fibrotico circostante
Alterata perfusione secondaria al trattamento
Tempistica di intervallo fra terapia e PET
Functional imaging in predicting response to antineoplastic
agents and molecular targeted therapies in lung cancer: A review
of existing evidence
Non c’è una Consensus (vd Linfomi) che abbia
validato la quantificazione tramite SUV della
PET nella risposta alla terapia
Difficoltà nel definire i parametri necessari a valutare la risposta
alla terapia con la PET ( National Cancer Istitute) ( valutazione
intra-paziente)
Limiti: _differenziazione cellulare
_infiltrazione macrofagica
_ampi residui di volume tumorale possono
mantenere elevati valori di SUV dovuti ad
infiltrazione macrofagica e non a tessuto
malato persistente
S. Novello Turin Oncology Ematology 2011
Conclusione: il valore del
monitoraggio della risposta
alla terapia con PET-TC è
complicato dalla:
• eterogenicità
dei
dati
pubblicati,
•dai vari metodi usati per la
quantificazione e
•dalla selezione del endpoints
terapeutici .
Mantiene
la
sua
importanza
per
una
valutazione
intraindividuo all’interno di un
protocollo
dove
i
parametri
PET
sono
standardizzati
Grazie dell’attenzione….
EDITORIAL COMMENTARY:
PET/CT for staging lung cancer: costly or cost-saving?
Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011)
The incremental costeffectiveness ratio (ICER) fu calcolato essere di
19,314 €,ciò significa che la PET-TC è cost-effective se la volontà del
provider di pagare è di 50,000 € per “ ridurre futili toracotomie”.
L’incremento di costo per l’aggiunta della PET/CT nel workup
diagnostico fu estimato essere più alto di circa 3,927 €.
PET/CT appare essere dominante sul imaging convenzionale
permettendo un risparmio di costi pari a 899 € per paziente e
risparmiando circa 4,495 € per la riduzione delle toracotomie .
The ICER per quality-adjusted life year guadagnato fu di 63,617 € che
è solamente di poco superiore alla soglia accettata di 50,000 € dalle
agenzie di health technology assessment .
I pochi lavori sull’analisi di cost-effectiveness suggeriscono che nei
paesi industrializzati la PET-TC nello staging del NSCLC può essere
rimborsata dal sistema assistenziale pubblico.
•
Preoperatoria identificazione dell’interessamento linfonodale mediastinico
• Lo squilibrio nel numero di paz con N2 interessamento fra i bracci (a dispetto
della randomizzazione) the total number of patients with N2,3 involvement
should be similar, but PET might identify N2,3 disease more often preoperatively
rather than intra-or post-operatively.
• Comparing studies suggests that PET is beneficial in preoperatively identifying
N2,3 involvement when the risk is highWhen the risk of N2.3 disease is low,
PET has little impact on preoperative identification of nodal involvement. .
• Identificazione di mets a distanza
• Thus the RCTs suggest that PET helps identify M1 disease preoperatively when
the risk is at least moderate and the thoroughness of searching for M1 disease
without PET is low. However, PET has little additional impact if the risk of
advanced disease is low or when extensive investigation for M1 disease is
already being done.
Riduzione del intervento chirurgico inappropiato
In the Fischer and PLUS studies PET lowered the overall rates of surgery, but
the other studies found no difference. due to unequal overall rates of N2,3 and
M1 involvement between the arms (which should be similar in a randomized
study).
The potential of PET to reduce stage–inappropriate surgery is seen in patients
with a high risk of advanced cancer and with relatively little investigation for this
without PET. PET has little impact when the risk of M1 disease is low or the rate
of traditional investigation is high.
Mancato intervento chirurgico appropiato
Unfortunately, none of the RCTs addressed this directly.
Può essere stimato indirettamente dal rate di FP della PET.
This assessment suggests this risk is not minor, although the rate varies
markedly (from 1% to 42%)
Gli studi si differenziavano su vari punti:
End-points:“futile thoracotomies”,
Mancato riconoscimento preoperatorio di lesioni oppure interessamento di N2,3 o
M1 oppure “recurrence” o morte entro 1 anno ( relativa o no)
Studio del paz.:
Da essere stadiato dal medico di famiglia con un solo RX torace a vallutazione da
specialisti con biopsia from being referred by a general practitioner (GP) on the
basis of a chest radiograph (CXR) alone (1), to a prerequisite of biopsy proof,
specialist evaluation and extensive traditional imaging (3).
Precisione del imaging preoperatorio:
scanner technology, interpretation quality, and the extent of confirmation of
abnormal findings
Outcomes :
The RCTs demonstrate little difference for PET vs. traditional evaluation in
identifying benign disease preoperatively vs. intraoperatively (but most studies
included few patients with benign disease. PET can be helpful to evaluate the
primary lesion when there is little specialist involvement and limited diagnostic
FDG-PET-TC false positive
Carcinoma squamoso con LF su-carenali
Lung cancer staging: the value of PET depends on the clinical setting
F. DetterbeckJ Thorac Dis 2014
n 5 trials controllati randomizzati (RCTs)
I RCTs (1362pz) valutano i seguenti parametri:
Confronto della PET con imaging convenzionale nella stadiazione
mediastinica
I risultati non sono stati coincidenti fra i vari studi in quanto:
differente il disegno di ciascun trial
differente l’arruolamento dei paz
differenti le valutazione del “outcomes”
.
Conclusioni
1. il beneficio della PET nell’identificare lesioni benigne è elevato dopo
una valutazione con scarso imaging convenzionale fatto dal medico di
base, mentre è minore se il paz è stato valutato da uno staff di
specialisti con ampio test di stadiazione.
2. La PET è un valido mezzo se c’è almeno un moderato rischio di mets
(N2-N3, M1) , l’uso del imaging convenzionale è basso ed il rate di
invasività del tumore è alta.
3. il beneficio della PET nell’identificare l’interessamento di N2-N3 o M1
è basso se la valutazione clinica e TC del torace suggeriscono un basso
rischio di metastasi
4. PET è molto importante nell’identificare gli M1 se il rischio è almeno
moderato e l’imaging convenzionale è stato negativo
5. In questo setting di paz la PET appare ridurre il rate di inappropiate
resezione ( 1-42 %)
Conclusioni
Cost-Effectiveness of Hybrid PET/CT for Staging of Non-Small
Cell Lung Cancer J Nucl.Med. November Germany 2010
Valutazione dei Costi per una corretta stadiazione del paz.
Questo fu misurato in due modi:
Rapportandosi al corretto stadio del tumore (Ia/Ib, IIa/IIb, IIIa, IIIb, or IV) e
differenziando fra tumore resecabile o non resecabile (stages Ia/Ib, IIa/IIb,
and IIIa furono considerati resecabili , mentre stages IIIb and IV furono considerati
non resecabili.
Due indici di cost-effectiveness:
Incremental cost-effectiveness ratios (ICER) furono calcolati per PET/CT vs CT sola.
Per calcolare ICERs,le differenze nei costi di diagnosi delle 2 strategie furono divisi
attraverso le differenze nella loro efficacia
L’ ICER rileva il costo per unità di beneficio ( qui per corretto stadiazione del paz.) di
cambiare da una tecnologia che è sempre rimborsata a un’altra tecnologia
Valutazione del costo per “Quality-Adjusted Life Year (QALY)
(anche conosciuta come “cost-utility analysis outside the United States”), che misura
il beneficio o “health outcome in quality-of-life improvement” , definito come QALY. Cosi’ si misura il costo per un additional
QALY gained. Così noi misuriamo un costo come misura della qualità di vita del paz.
QALYs furono usati accordando un valore di 1 per il paz vivo e 0 se il paz muore. Per
tener conto della morbilità fu assunto una perdita in qiualità di vita di 0.5 QALY per
paz sottoposto a intervento chirurgico.
Cost-Effectiveness of Hybrid PET/CT for Staging of Non-Small Cell
Lung Cancer J Nucl.Med. November Germany 2010
Per la valutazione di resettabilità della lesione:
PET-TC fu corretta 84% (in 65 / 77 pat.) CT alone, 70% (54/77).
Risultati
L’incremento del cost-effectiveness ratios per la corretta stadiazione del
paz. fu di $ 3,508 for PET/CT vs CT alone.
L’incremento del cost-effectiveness ratios per quality-adjusted life year
gained fu $79,878 for PET/CT vs.CT alone, riducendosi a $69,563
assumendo una ridotta perdita di utilità (0.10 quality-adjusted life
years) dovuta alla morbilità post chirurgica .
Cost-effectiveness analyses mostra che i costi per PET –TC sono entro il
comune accettato range per i test diagnostici o terapie.
Il rimborso per PET/CT per NSCLC staging può essere raccomandato dal
punto di vista economico.
Diagnosis and Management of Lung Cancer,
3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
Clinical Practice Guidelines Gerard A. Silvestri ,CHEST 2013
Importante in questi casi:
Probabilità pretest clinico
Preferenza del paziente
Professionalità ed attrezzature locali