AUTISMO
L’autismo è un disturbo dello sviluppo
caratterizzato da difficoltà nella
comunicazione e socializzazione,
comportamenti stereotipati e scarso
interesse verso l’ambiente circostante.
Sebbene esistono forme “tipiche” e forme
“atipiche” di autismo, entrambe rientrano
nei disturbi pervasivi dello sviluppo
Autismo/Componente genetica
• Alla base dei PDD vi è una
notevole componente
genetica che non segue le
leggi classiche dell’eredità
mendeliana ma si basa su
un modello multifattoriale
(poligenico)
• Esisterebbero almeno 10
geni predisponenti che
interagiscono con fattori
ambientali, ma nessuno è
stato ancora identificato.
• Invece tra i loci genomici
almeno due risultano essere
fortemente implicati:
• la regione 7q31
• la regione 15q11-q13
Autismo/Causa genetica
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Le duplicazioni
intracromosomiche
rappresentano l’unica causa
genetica di PDD, che sono
solitamente ereditate per via
materna.
Solo la trasmissione materna di
tali duplicazioni è patogenica,
infatti è stato ipotizzato che un
eccesso di geni materni,
localizzati all’interno della
regione duplicata, possa essere
responsabile di predisposizione a
PDD.
Hanno identificato 10 pz. Con
PDD portatori di una
duplicazione 15q11-q13 su un
totale di 330 analizzati
Mappa del genoma
• Marcatori a sequenze di
DNA che possono differire
leggermente da persona a
persona
• I ricercatori osservano molti
marcatori diversi nel
genoma, cercando
marcatori che si trovano in
più individui di famiglie
con una particolare
malattia
• Questi marcatori sono
punti di riferimento che
identificano su quale
cromosoma è localizzato
un gene.
Che cos’è un polimorfismo genetico?
•
•
Riguardano sempre geni
“minori” non in grado di
generare una condizione
patologica, bensì in grado di
determinare una condizione di
ipersuscettibilità alla’azione di
sostanze tossiche, modificando il
rischio attraverso interazioni
complesse con altri fattori
genetici o ambientali
Tali modificazioni avvengono in
sequenze introniche o esoniche,
rappresentate dal potere della
variante polimorfica di
sopprimere il prodotto proteico
finale
Analisi di Linkage
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Viene utilizzata soprattutto
quando:
Il gene responsabile non è noto
ma se ne conosce la
localizzazione cromosomica
Il gene è noto ma le mutazioni
sono troppo eterogenee per poter
fare un’analisi diretta
E’ necessario utilizzare
marcatori genetici in linkage
con il gene malattia, cioè
localizzati sullo stesso
cromosoma e coereditati con il
gene malattia. Lo studio deve
essere condotto su un intero
nucleo familiare e il tipo di
marcatore utilizzato deve essere
polimorfico e deve avere una alta
eterozigosità.
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Marcatori Polimorfici del DNA
La prima generazione è stata quella dei
polimorfismi di lunghezza dei
frammenti di restrizione (RFLP)
Sostituita dalla regione del DNA,
microsatelliti (short tandem repeat
STR), ripetizioni di tri e tetra
nucleotidiche, si effettua una rapida
tipizzazione mediante PCR
Ultima generazione dei marcatori
polimorfici del DNA è costituita dai
polimorfismi dei singoli nucleotidi
(SNP), che possono essere tipizzati su
ampia scala con apparecchiature
autosomiche
Tale studio ha permesso di individuare
alcune regioni cromosomiche nelle
quali sono probabilmente localizzati
geni coinvolti nell’autismo.
Regioni Cromosomiche Implicate
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7q(AUTS1;608636)
3q25-q27 (AUTS2;607373)
13q14 (AUTS3; 608049)
2q (AUTS5; 606053)
Tre forme di x-linked dell’autismo sono:
AUTSX1; 300425
AUTSX2; 300495
AUTSX3; 300496
Causate dalle mutazioni nel gene NLGN3; 300336
e in NLGN4; 300427 e in MECP2; 300005
AUTISMX1-linked
• È associato con la mutazione
dei geni NLGN3
• Il gene NLGN3 contiene 8
esoni e 32 Kb. Sulla base di
analisi di sequenza alcuni
studiosi hanno dedotto che
NLGN3 codifica per una
proteina acida che si ritrova
nel pancreas, muscolo
scheletrico e cardiaco e nel
SNC, sia dell’adulto che del
feto
• In 38 famiglie finlandesi
hanno trovato luoghi
potenziali di predisposizione
su parecchi cromosomi
compreso 3q, 1q, 7q e Xq
• Segno multipunto è stato
trovato vicino all’indicatore
DxS7132
AUTISMX2-linked
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È associato con la mutazione dei
geni NLGN4 con conseguente
arresto alla posizione 396 ed al
troncamento prematuro della
proteina prima del dominio del
transmembrana
Hanno segnalato 8 femmine con
piccole omissioni compreso Xp
22.3,3 di chi ha mostrato
caratteristiche dell’autismo. Gli
studiosi hanno fornito parecchie
ipotesi compreso l’inattivazione
di X
Jamain(2003) ha segnalato una
famiglia svedese in cui il primo
fratello ha avuto autismo tipico e
l’altro ha avuto la sindrome di
Asperger (ASPGX2), entambi i
pz. Hanno avuto una mutazione
del gene NLGN4 situato a Xp
22.3
AUTISMX3-linked
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È associato con la mutazione dei
geni MECP2 (4 esoni)
La proteina acida dedotta è di
492-amino, una massa
molecolare di KD53 ed è ricca di
amminoacidi di base e di luoghi
potenziali di fosforilazione
Lam e Corney (2001) hanno
identificato le mutazioni nel
gene MECP2 nei casi sporadici
dell’autismo, mentre nessuna
mutazione nel gene MECP2 è
stata trovata in un campione di
59 individui autistici da Vourc’h
ed altri
In 2 di 69 femmine con
autismo, Carney ed altri (2003)
hanno identificato due
mutazioni differenti nel gene
MECP2