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Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
Uretrite non-gonococcica
INTRODUZIONE
L’uretrite, o infiammazione dell’uretra, nel sesso maschile, è caratterizzata da
secrezione uretrale e/o sintomi uretrali quali disuria o prurito uretrale, ma può anche
essere asintomatica. L’uretrite è causata principalmente da patogeni trasmessi per via
sessuale. La diagnosi di uretrite è confermata dalla dimostrazione di un numero in
eccesso di leucociti polimorfonucleati (PML) nell’uretra anteriore. Ciò si ottiene
generalmente utilizzando un tampone uretrale, ma è possibile utilizzare anche un
campione di urina del primo mitto. L’uretrite viene definita gonococcica, quando si
riscontra Neisseria gonorrhoeae, non–gonococcica (NGU, non-gonococcal urethritis)
quando non si riscontra tale germe. La cervicite muco-purulenta è l’equivalente
femminile della NGU maschile, con circa il 40% dei casi dovuti a infezione da Chlamydia
trachomatis,1 sebbene siano stati descritti casi nelle donne di uretrite non-gonococcica
da C.trachomatis e Mycoplasma genitalium.2
Numerose sono le incertezze riguardo le NGU. L’esecuzione e la lettura degli strisci
uretrali e la conta dei PML, specialmente nei campioni con un basso grado di
infiammazione, sono soggetti ad errori inter- e intra-osservatore.3,4 In molti uomini con
uretrite non si ottiene l’isolamento di un patogeno noto.5-8 Fino ad un terzo degli uomini
con infezione da C. trachomatis o da M. genitalium non ha un incremento dei PML;7,9-13
infatti, la sensibilità dello striscio (≥5 PML) è di gran lunga migliore in caso di secrezione
evidente e vi è importante variabilità dipendente dalla popolazione campionata e dalle
tecniche di raccolta. Tuttavia, se è presente secrezione uretrale, il tasso di isolamento di
C. trachomatis o M. genitalium raggiunge il 50%.7,12,14,15
Nel 3-20% dei partner testati di un paziente con uretrite non da Chlamydia e non da
M.genitalium, si riscontra un’infezione non diagnosticata da C. trachomatis o da M.
genitalium .7,16-19
EZIOLOGIA


N gonorrhoeae. Il tasso di isolamento varia enormemente a seconda del
contesto sociale e dei diversi Paesi europei. N gonorrhoeae è più frequente nelle
aree urbane disagiate rispetto ai quartieri più ricchi.20,21 La prevalenza degli
organismi comunemente associati alle NGU secondo gli studi più recenti è
illustrata nelle Tabelle 1 e 2. I tassi di isolamento dei patogeni risultano inferiori
negli studi più recenti nonostante l'utilizzo di test più sensibili. Gli organismi più
comunemente implicati sono C. trachomatis e M. genitalium, quest'ultimo
probabilmente responsabile di maggiore sintomatologia;7,13
Chlamydia è più facilmente isolata nei pazienti giovani rispetto a M.genitalium22
e raramente i due organismi coesistono nello stesso individuo;6,23
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Nel 30-80% dei casi di NGU né C. trachomatis né M. genitalium vengono isolati;58,11,24-27


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
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L'isolamento di Trichomonas vaginalis dipende dalla prevalenza dell'organismo
nella comunità, essendo più frequente nei gruppi etnici non-bianchi e
nell’Europa dell'Est, e aumenta molto con l'utilizzo di test PCR (Polymerase
Chain Reaction). più sensibili. 28 L'isolamento di T. vaginalis è maggiore nei
maschi con più di 30 anni;29
L’esatto ruolo degli ureaplasmi nelle NGU è controverso, essendovi osservazioni
discordanti negli studi clinici. Gli ureaplasmi sono microrganismi ubiquitari che
possono essere isolati nel 30-40% dei giovani maschi sani sessualmente attivi.
Recentemente sono stati divisi in due specie: U. parvum (biovar 1) e U.
urealyticum (biovar 2) e in alcuni studi U. urealyticum è stato associato al 5-10%
dei casi di NGU acuta;30
Un'infezione delle vie urinarie può essere responsabile del 6.4% dei casi di NGU
(intervallo di confidenza 95% 1.5-11.3%), sebbene solo uno studio abbia valutato
questo aspetto;31
L'infezione da Adenovirus può essere responsabile probabilmente del 2-4% dei
casi di pazienti sintomatici e spesso è associata a congiuntivite;27,32
Herpes Simplex tipo 1 e tipo 2 sono meno frequentemente associati a NGU (23%);27,33
N. meningitidis, Haemophilus sp., Moraxella catarrhalis, Streptococcus sp.,
Candida sp., le stenosi uretrali e la presenza di corpi estranei sono stati riportati
in qualche caso e probabilmente sono responsabili di una piccola quota di
NGU;34
Un'uretrite senza secrezione uretrale evidente può avere un'eziologia diversa
rispetto all'uretrite sintomatica, essendo C. trachomatis12,35,36 e M. genitalium
isolati meno frequentemente23,25,37 e in quantità inferiore.38,39 Esiste, inoltre, una
possibile associazione tra NGU asintomatica e vaginosi batterica.40,41
Si ritiene che gli agenti eziologici responsabili di gonorrea e di uretriti non gonococciche
sessualmente acquisite nel maschio possano causare complicanze nella partner
femminile. Le infezioni da gonococco, da chlamydia e probabilmente anche da
M.genitalium6,42-44 sono state implicate in quadri di infiammazione del tratto genitale
femminile superiore, in particolare nella malattia infiammatoria pelvica (PID, pelvic
inflammatory disease - livello di evidenza III). Questo dato deve essere ancora
dimostrato per le NGU senza isolamento microbiologico. Casi di NGU asintomatica
chlamydia-negativa sono stati descritti in partner maschi di donne con PID, 45 ma nello
studio non era stato ricercato il M. genitalium.
Sintomi clinici
 Secrezione uretrale;
 Disuria;
 Prurito uretrale;
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Irritazione peniena;
nessun sintomo
Segni clinici
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Secrezione uretrale. Tale segno potrebbe non essere stato notato dal paziente o
potrebbe essere presente solo al massaggio uretrale (che dovrebbe essere
eseguito dal paziente). La secrezione uretrale è più abbondante e purulenta nella
gonorrea rispetto alla NGU, ma tale differenza non è specifica;
Obiettività nella norma.
COMPLICANZE E CONSEGUENZE



Epididimo-orchite con compromissione della fertilità maschile;
Artrite reattiva sessualmente acquisita/sindrome di Reiter;
Aumentato shedding di HIV a livello genitale.
DIAGNOSI
Se la microscopia è disponibile, la diagnosi di uretrite può essere confermata dalla
dimostrazione di PML nell’uretra anteriore. Questo può essere effettuato mediante:
 Striscio uretrale colorato con colorazione di Gram contenente ≥5 PML per campo
microscopico ad elevato ingrandimento (x 1000) (ottenuto dalla media dei 5
campi con la maggiore concentrazione di PML)35 (III, B);
 Striscio uretrale colorato con blu di metilene contenente ≥5 PML per campo
microscopico ad elevato ingrandimento7,46 (III, B);
 In alternativa, il campione di urina del primo mitto può essere centrifugato e il
pellet colorato con colorazione di Gram. Un'uretrite è presente se si osservano
≥10 PML per campo microscopico ad alto ingrandimento (x 1000)(ottenuti dalla
media dei 5 campi con la maggiore concentrazione di PML) (III, B);
 Possono essere utilizzati sia lo striscio uretrale che l'urina del primo mitto:
entrambi i test identificheranno i casi persi con l'altro test12 (IIb; B);
 La qualità dello striscio è strettamente legata alla modalità di raccolta del
campione ed esistono variazioni intra- e inter-osservatore3,4 (IIb, B);
 Si può utilizzare un tampone con estremità di cotone o con un'ansa terminale di
plastica di 5 mm che deve essere introdotto per circa 0.5 cm nell'uretra (III, B).
Non esistono pubblicazioni che confrontino i due tamponi, ma il secondo è
probabilmente meno traumatico per il paziente (IV, C). In alternativa può essere
utilizzata una curette metallica smussata. 46 (III, B);
 La ricerca dell'esterasi leucocitaria sul primo mitto è un test poco affidabile che
non trova utilità nella pratica clinica per la diagnosi di uretrite (IIb, B), mentre
risulta utile sul mitto intermedio per la diagnosi di infezione delle vie urinarie;
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In caso di secrezione uretrale franca, lo striscio uretrale è la scelta migliore
rispetto al campione di urina del primo mitto; esso permetterà di verificare la
presenza di diplococchi e di altri batteri e nella maggior parte dei casi
confermerà l'eccesso di PML. T. vaginalis è ben visibile all'esame microscopico a
fresco (wet-mount) (IV, C);
Il ruolo della microscopia nei pazienti asintomatici o in assenza di secrezioni
uretrali è controverso.10,12,47 Un singolo test di amplificazione degli acidi nucleici
(NAAT) per C. trachomatis può risultare negativo anche nel 3% dei maschi con
uretrate da Chlamydia accertata,48 e un singolo NAAT per M. genitalium può
risultare negativo anche nel 5-6% dei maschi asintomatici con infezione accertata
da M. genitalium.7,10,16 Tuttavia, se la selezione dei pazienti in cui eseguire il
NAAT fosse affidata alla sola microscopia si perderebbero fino al 37% delle
infezioni uretrali da C. trachomatis e fino al 62% di quelle da M.
genitalium,8,11,12,22,25 sebbene la microscopia dipenda grandemente dall’abilità
dell’operatore sanitario23,38 (III, B). Sembra opportuno, a meno che l'aderenza dei
pazienti sia molto elevata e che vi sia la disponibilità di una diagnosi
microbiologica affidabile, (Chlamydia e idealmente M. genitalium) trattare tutti i
pazienti sintomatici indipendentemente dal risultato della microscopia (IV, C).
L'esame microscopico conserva la sua importanza nei maschi sintomatici per la
diagnosi di uretrite gonococcica (IV, C);
La sensibilità dell'esame dello striscio uretrale, ma probabilmente non quella
dell'urina del primo mitto49, risulta influenzata dal tempo intercorso dall'ultima
minzione (III, B). Non è noto quale sia l'intervallo di tempo ottimale per garantire
una diagnosi certa in un maschio sintomatico. Per convenzione è preferibile un
intervallo di 2-4 ore dall'ultima minzione;
Tutti i pazienti valutati dovrebbero essere testati per la ricerca di N. gonorrhoeae
mediante esame colturale dell'essudato uretrale o mediante NAAT (IIa, B). In
caso di positività al NAAT, il risultato andrebbe confermato con l'indagine
colturale o con un diverso NAAT, per la possibilità di falsi positivi in popolazioni a
bassa prevalenza, così come dovrebbe essere valutata la sensibilità antibiotica
(vedi linee-guida della gonorrea);
C. trachomatis dovrebbe essere ricercata in tutti i pazienti con uretrite (vedi
linee-guida della Chlamydia). È da rilevare che anche con il NAAT si perdono dal
3%48 al 10% delle infezioni50-52 (III, B);
Test commerciali per la ricerca di M. genitalium non sono ampiamente
disponibili ed il ruolo del loro utilizzo routinario nella pratica clinica deve essere
ancora definito;
Si dovrebbe raccogliere un campione di urina del mitto intermedio nel sospetto
di infezione delle vie urinarie sulla base, ad esempio, della storia di disuria
severa, ematuria (microscopica o macroscopica), nicturia, pollachiuria, urgenza
minzionale, o se non vi è storia di esposizione sessuale. In uno studio, uno stick
diagnostico urinario comprendente un test per nitriti ed esterasi leucocitaria ha
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mostrato valori di sensibilità e specificità per le infezioni del tratto urinario pari,
rispettivamente, a 83% e 90%31 (III, B);
Il tradizionale esame urine “dei due bicchieri” fornisce pochi dati aggiuntivi alla
diagnosi e dovrebbe essere abbandonato (IV, C).
GESTIONE
Note generali (IV, C)
E’ necessario fornire le informazioni sotto elencate al paziente, utilizzando del materiale
informativo scritto.






Spiegare le cause di uretrite, incluse quelle non infettive, e le possibili
implicazioni a breve e lungo termine per la salute del paziente e del/della
partner;
Illustrare gli effetti collaterali del trattamento e l'importanza dell'aderenza
completa allo stesso;
Sottolineare l'importanza di valutare ed eventualmente trattare la/il(le/i) partner
sessuali;
Informare circa la necessità di astenersi dai rapporti sessuali, o, se ciò non fosse
possibile, di utilizzare il preservativo (anche per i rapporti anali e orali) fino al
completamento della terapia e al trattamento della/delle(del/dei) partner;
Raccomandare l’adozione di pratiche sessuali a basso rischio, incluso l'uso
costante del preservativo;
Sottolineare l'importanza di aderire al follow-up.
TRATTAMENTO
Il trattamento dovrebbe essere iniziato non appena è posta diagnosi di NGU, senza
attendere i risultati dei test per Chlamydia e degli esami colturali per gonococco. Il
trattamento dovrebbe essere prescritto a tutti i pazienti sintomatici anche se l'esame
microscopico risulta non diagnostico (IV, C).
Nel caso in cui la microscopia non sia disponibile o i risultati non siano affidabili, la
gestione dovrebbe essere sindromica, con trattamenti attivi sia nei confronti di C.
trachomatis che di N. gonorrhoeae e, in aree ad alta prevalenza, di T. vaginalis (per
ulteriori dettagli relativi alla gestione sindromica vedi linee-guida dell'Organizzazione
Mondiale
della
Sanità,
http://www.who.int/reproductivehealth/publications/mngt_stis/index.html). Il trattamento per N. gonorrhoeae dovrebbe
essere adottato routinariamente solo in caso di presenza di secrezioni uretrali, in quanto
la gonorrea è rara nel maschio in assenza di secrezioni uretrali. Tale trattamento
dipenderà inoltre dalla prevalenza dell'infezione nella comunità (IV, C). Idealmente, il
trattamento dovrebbe essere efficace (tasso di cura microbiologico per C. trachomatis >
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95%), semplice da assumere (non più di due volte al giorno), con un basso profilo di
tossicità e con minimo impatto sulla vita quotidiana (IV, C). Stabilire l'efficacia del
trattamento risulta spesso problematico perché nella maggioranza dei casi non è
possibile identificare l'agente patogeno e, comunque, il processo infiammatorio può non
rispecchiare una infezione persistente.34 È importante notare che l'essudato
infiammatorio può persistere per un tempo variabile, anche quando l'organismo
imputato è stato eliminato.53 La venereofobia è una classica causa di secrezione uretrale
indotta dalla regolare spremitura uretrale: in questo caso l'assenza di PML nell'essudato
uretrale o nel campione di urina del primo mitto deve scoraggiare dal prescrivere
ripetuti trattamenti antibiotici.
Tetracicline e azitromicina sono generalmente efficaci contro C. trachomatis sebbene
siano stati riportati casi sporadici di fallimento terapeutico con le tetracicline.54 In
generale, i trattamenti efficaci nei confronti di C. trachomatis sono efficaci nei casi di
NGU, ma le tetracicline e l’azitromicina alle dosi raccomandate per il trattamento della
Chlamydia non eradicano M. genitalium55-58 (IIa, B).

A tutti i pazienti dovrebbero essere offerti il test per l’infezione da HIV e per
sifilide.
Regimi raccomandati per NGU
La scelta dei regimi terapeutici dipende dalla disponibilità; entrambi i trattamenti sono
egualmente efficaci (Ib, A)
 Azitromicina 1 gr in singola dose per via orale (Ib, A);
oppure
 Doxiciclina 100 mg due volte al giorno per sette giorni (Ib, A).
Regimi alternativi
 Eritromicina 500 mg due volte al giorno per quattordici giorni (Ib, A);
oppure
 Ofloxacina 200 mg due volte al giorno o 400 mg una volta al giorno per sette
giorni (Ib, A).
La terapia in unica somministrazione ha il vantaggio di migliorare l'aderenza, anche se gli
studi clinici non hanno dimostrato una maggiore efficacia di azitromicina rispetto a
doxiciclina (eccetto che per l'infezione da M. genitalium) (IIa, B).
GESTIONE DEI CONTATTI SESSUALI/PARTNER
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Tutti i partner sessuali dovrebbero essere valutati e trattati senza attendere la diagnosi
microbiologica, nel rispetto della riservatezza del paziente. La durata del “periodo di
contagiosità pregressa” per il trattamento dei partner è arbitraria e dovrebbe essere
valutata in base alla storia sessuale; è suggerito un periodo di tre mesi (IV, C). Nel caso di
riscontro di C. trachomatis o N. gonorrhoeae è importante che tutti i partner
potenzialmente a rischio siano notificati (IV, C). La notifica ai partner e la gestione degli
stessi dovrebbero essere condotte con sensibilità, considerando la componente socioculturale ed evitando stigma e violenza.


I dettagli di tutti i contatti dovrebbero essere raccolti nel corso della prima visita.
In tale occasione dovrebbe essere anche ottenuto il consenso del paziente
affinché, in caso di riscontro di infezione da C. trachomatis o N. gonorrhoeae e se
il paziente indice non si ripresentasse a visita, egli possa essere contattato e/o si
possa iniziare la ricerca dei contatti sessuali (IV, C);
Le donne contatto di uomini con uretrite gonococcica o da Chlamydia
dovrebbero essere trattate empiricamente (IIb, B).
Non esiste evidenza diretta che i partner di uomini con NGU negativa per Chlamydia
traggano benefici dal trattamento. Vi sono, comunque, numerosi elementi che possono
influenzare il processo decisionale.
a) Studi di coorte relativi alle NGU hanno valutato l'effetto sulla risposta
dell'uretrite e hanno portato a conclusioni discordanti;59
b) Esistono report di pazienti con uretriti persistenti o ricorrenti che sono guariti
solo dopo che il partner è stato trattato;60
c) Anche i più recenti NAAT possono non identificare il 3-10% dei soggetti con
infezione da Chlamydia;
d) Esiste la possibilità di discordanza tra i partner per quanto riguarda l'isolamento
di Chlamydia;19,61
e) C. trachomatis può essere eliminata spontaneamente, senza alcun trattamento,
dalla cervice femminile,62,63 molto più raramente dall'uretra maschile;64
f) Infine,65-67 M. genitalium è responsabile di circa il 20% dei casi di NGU e
probabilmente causa malattia nelle donne.6,44
In assenza di studi prospettici randomizzati sarebbe prudente trattare contestualmente
le/i partner dei soggetti con NGU microbiologicamente negativa al fine di ridurre la
morbilità femminile (IV, C).
FOLLOW-UP DEI PAZIENTI CON NGU
Un controllo dopo 2-3 settimane è importante per valutare l'aderenza alla terapia,
verificare la risoluzione dei sintomi e valutare il rischio di re-infezione da un partner non
trattato, in particolare nei pazienti con infezione da Chlamydia. L'intervista di follow-up
può essere effettuata di persona oppure telefonicamente o con altri mezzi di
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comunicazione 68,69 (III, B). I pazienti che sono ancora sintomatici, che non hanno
completato il trattamento o che hanno avuto rapporti sessuali non protetti con un
partner non trattato dovrebbero essere invitati a ripresentarsi presso la clinica e
ricevere un nuovo trattamento di coppia (IV, C).

Non è raccomandato il test di cura per NGU nei soggetti asintomatici (III, B).
NGU PERSISTENTE/RICORRENTE



Non vi è consenso unanime circa la diagnosi o la gestione di questa condizione.
Empiricamente si definisce come persistente o ricorrente una uretrite
sintomatica che si manifesta 30-90 giorni dopo il trattamento di una NGU
acuta70, evento che si verifica nel 10-20% dei pazienti;70-73
La sua eziologia è probabilmente multifattoriale.34,59,70 M.genitalium può essere
implicato nel 20-40% dei casi57,70 e i trattamenti attuali per NGU non riescono
sempre ad eradicare questo organismo.55,57,58 In uno studio randomizzato di 398
uomini, il trattamento con 1 gr di azitromicina è stato associato a fallimento
terapeutico nel 16% dei soggetti che sono tornati a controllo, mentre la terapia
con doxiciclina 100 mg due volte al dì per sette giorni è stata associata al 64% di
fallimento.56 In due piccoli studi non controllati una singola dose di azitromicina
500 mg seguita da 250 mg die per i successivi quattro giorni o la terapia con
moxifloxacina 400 mg die per 10 giorni hanno curato tutti i pazienti. 57,74 In uno
studio retrospettivo, Jernberg et al.75 hanno ottenuto un tasso di successo del
79% con azitromicina (1 gr in singola dose efficace come un ciclo di 5 giorni) e
100% con moxifloxacina 400 mg al dì per sette giorni. Data la possibilità di un
maggior rischio di resistenza dopo una singola dose di azitromicina, alcuni esperti
raccomandano una terapia di 5 giorni per il trattamento del M. genitalium (IIa,
B). Un dato da considerare è la recente segnalazione di epatotossicità severa e
sindrome di Stevens-Johnson in una minoranza di pazienti in trattamento con
moxifloxacina.76 È stato suggerito un possibile ruolo di U. urealyticum nella NGU
cronica.77 Sebbene quest'organismo possa mostrare una resistenza alle
tetracicline, le implicazioni terapeutiche non sono chiare. Qualsiasi trattamento
di NGU cronica dovrebbe essere attivo nei confronti di M. genitalium78 (III, B) e T.
vaginalis (nelle aree in cui è prevalente- IV, C). L'unico trial randomizzato
controllato per le NGU croniche ha mostrato che l'eritromicina assunta per tre
settimane è migliore del placebo,79 ma nello studio non era stato ricercato M.
genitalium e non era incluso il trattamento dei partner;
Per la mancata evidenza di benefici, le donne partner di uomini con NGU
persistente/ricorrente non necessitano di ritrattamento se sono state
inizialmente trattate in modo opportuno con uno dei trattamenti di prima linea
sopra indicati (IV, C). Tuttavia, in considerazione del fatto che sia doxiciclina che
azitromicina possono non riuscire ad eradicare M. genitalium nei maschi, è
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probabile che ciò si verifichi anche nel sesso femminile. Questa, dunque, è una
questione che necessita di ulteriori studi.
GESTIONE DI NGU PERSISTENTE/RICORRENTE


Assicurarsi che il paziente abbia completato il ciclo di trattamento iniziale ed
escludere che si tratti di una re-infezione;
Trattare solamente il paziente che abbia chiari sintomi di uretrite o segni clinici
all'esame obiettivo. Rassicurare il paziente asintomatico, che non necessita di
ulteriori indagini o trattamenti.
REGIMI RACCOMANDATI
Paziente sintomatico o riscontro di secrezioni uretrali.55,70,79-81
Trattamento di prima linea:
 Azitromicina 500 mg in singola dose il primo giorno seguita da 250 mg/die per i
successivi quattro giorni (IIa, B).
◦ Più metronidazolo 400-500 mg due volte al dì per cinque giorni (IV, C).*
Oppure
 Eritromicina 500 mg quattro volte al dì per tre settimane79 (Ib, A).
◦ Più metronidazolo 400-500 mg due volte al dì per cinque giorni (IV, C).*
Trattamento di seconda linea:

Moxifloxacina 400 mg una volta al dì per 7-10 giorni (III, B).74
◦ Più metronidazolo 400-500 mg due volte al dì per cinque giorni (IV, C).*
*Nelle aree in cui T. vaginalis è prevalente.
Non esistono studi di confronto dei tre regimi terapeutici e la situazione può variare a
seconda de contesto epidemiologico ed in funzione della resistenza di M. genitalium a
tetracicline e macrolidi. In generale, è raccomandabile non utilizzare un macrolide nel
trattamento di seconda linea se in prima linea è stata utilizzata azitromicina 1 gr (IV, C).
Persistenza dei sintomi
Esiste una limitata evidenza sulla migliore gestione dei pazienti che restano sintomatici
dopo un secondo ciclo terapeutico o che presentano frequenti recidive dopo il
trattamento.
 Le indagini urologiche risultano generalmente nella norma, a meno che il
paziente non abbia problemi urinari,80 e non sono raccomandate (IV, C);
 Nella diagnosi differenziale devono essere considerate la prostatite cronica
asettica e le cause psicosessuali, anche se rare79-81 (IV, C);
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


Per gli uomini con uretrite ricorrente o persistente non esiste al momento alcuna
evidenza che un ri-trattamento del partner sessuale già opportunamente
trattato apporti alcun beneficio (vedi sopra) (IV, C);
Il paziente può essere rassicurato sul fatto che sintomi persistenti non sono
associati a seri problemi di salute a lungo termine (IV, C);
I sintomi tendono a migliorare lentamente dopo diversi mesi. Il trattamento con
analgesici, antiinfiammatori non steroidei e ansiolitici può essere utile
nell'alleviare i sintomi (IV, C).
Indicatori utili al fine di procedure di auditing


Uomini con sintomatologia uretritica dovrebbero eseguire l'esame microscopico
con colorazione di Gram dell'essudato uretrale o dell'urina del primo mitto del
mattino (95%);
Uomini con NGU dovrebbero essere trattati con un regime antibiotico
raccomandato (95%).
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Tabella 1: Prevalenza dei patogeni più comunemente isolati dai pazienti con NGU.
Tabella 2. Tassi d’isolamento individuali (%) dei più comuni organismi in studi recenti.
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BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Marrazzo JM. Mucopurulent cervicitis: no longer ignored, but still misunderstood. [Review]
[99 refs]. Infectious Disease Clinics of North America 2005; 19 2):333-349.
Moi H, Reinton N, Moghaddam A, Moi H, Reinton N, Moghaddam A. Mycoplasma
genitalium in women with lower genital tract inflammation. Sex Transm Infect 2009;
85(1):10-14.
Wilcox JR, Adler MW, Belsey EM. Observer variation in the interpretation of Gram stained
urethral smear. British Journal of Venereal Diseases 1981; 57:134-136.
Smith R, Copas AJ, Prince M, George B, Walker AS, Sadiq ST. Poor sensitivity and
consistency of microscopy in the diagnosis of low grade non-gonococcal urethritis. Sex
Transm Infect 2003;79(6):487-490.
Deguchi T, Maeda S. Mycoplasma genitalium: another important pathogen of
nongonococcal urethritis. [Review] [100 refs]. Journal of Urology 2002; 167(3):1210-1217.
Jensen JS. Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other sexually
transmitted diseases. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology
2004; 18:1-11.
Falk L, Fredlund H, Jensen JS. Symptomatic urethritis is more prevalent in men infected with
Mycoplasma genitalium than with Chlamydia trachomatis. Sex Transm Infect 2004;
80(4):289-293.
Haddow LJ, Bunn A, Copas AJ, Gilson R, Prince M, Ridgway GL et al. Polymorph count for
predicting non-gonococcal urethral infection: a model using Chlamydia trachomatis
diagnosed by ligase chain reaction. Sex Transm Infect 2004; 80(3):198-200.
Foo C, Browne R, Boag F. Retrospective review of the correlation of symptoms, signs and
microscopy with the diagnosis of Chlamydia trachomatis in men. International Journal of
STD & AIDS 2004;15(5):319-321.
Horner PJ. Should we still be testing for asymptomatic non-specific urethritis in
departments of genitourinary medicine? International Journal of STD & AIDS 2005; 16:273277.
Geisler WM, Yu S, Hook EW, III. Chlamydial and gonococcal infection in men without
polymorphonuclear leukocytes on Gram stain: implications for diagnostic approach and
management.Sexually Transmitted Diseases 2005; 32(10):630-634.
Janier M, Lassau F, Casin I, Grillot P, Scieux C, Zvaro A et al. Male urethritis with and without
discharge: a clinical and microbiological study. Sexually Transmitted Diseases 1995; 22:244252.
Leung A, Eastick K, Haddon L, Horne K, Aduja D, Horner PJ. Mycolpasma genatalium is
associated with symptomatic urethritis. International Journal of STD & AIDS 2005;
17(5):285-288.
Horner P, Gilroy C, Thomas B, Naidoo R, Olof M, Taylor-Robinson D. Association of
Mycoplasma genitalium with acute non-gonococcal urethritis. Lancet 342, 582-585. 1993.
Ref Type: Generic
Bradshaw CS, Morton AN, Hocking J, Garland SM, Morris MB, Moss LM et al. High
recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral
metronidazole therapy and factors associated with recurrence.[see comment]. Journal of
Infectious Diseases 2006; 193(11):1478-1486.
Anagrius C, Lore B, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: prevalence, clinical significance, and
transmission. Sex Transm Infect 2005; 81(6):458-462.
Uretrite non-gonococcica
Pag.12
12
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
17. Manavi K, McMillan A, Young H, Manavi K, McMillan A, Young H. Genital infection in male
partners of women with chlamydial infection. International Journal of STD & AIDS 2006;
17(1):34-36.
18. McCathie R, Carlin E. Does partner notification of men with asymptomatic non-gonococcal
urethritis identify chlamydia positive women? International Journal of STD & AIDS 2006;
18(9):606-609.
19. Tait IA, Hart CA. Chlamydia trachomatis in non-gonococcal urethritis patients and their
heterosexual partners: routine testing by polymerase chain reaction. Sex Transm Infect
2002; 78(4):286-288.
20. Lacey CJ, Merrick DW, Bensley DC, Fairley I. Analysis of the sociodemography of gonorrhoea
in Leeds, 1989-93.[see comment] 555. BMJ 1997; 314(7096):1715-1718.
21. Low N, Daker-White G, Barlow D, Pozniak AL. Gonorrhoea in inner London: results of a
cross sectional study.[see comment] 1393. BMJ 1997; 314(7096):1719-1723.
22. Jensen JS, Bjornelius E, Dohn B, Lidbrink P. Comparison of first void urine and urogenital
swab specimens for detection of Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis by
polymerase chain reaction in patients attending a sexually transmitted disease clinic.
Sexually Transmitted Diseases 2004; 31(8):499-507.
23. Moi H, Reinton N, Moghaddam A. Mycoplasma genitalium is associated with symptomatic
and asymptomptomatic non-gonocooccal urethritis in men. Sex Transm Infect
2009;(85):15-18.
24. Marrazzo JM, Whittington WL, Celum CL, Handsfield HH, Clark A, Cles L et al. Urine-based
screening for Chlamydia trachomatis in men attending sexually transmitted disease
clinics.[erratum appears in Sex Transm Dis 2001 Jul;28(7):429]. Sexually Transmitted
Diseases 2001; 28(4):219-225.
25. Mena L, Wang X, Mroczkowski TF, Martin DH. Mycoplasma genitalium infections in
asymptomatic men and men with urethritis attending a sexually transmitted diseases clinic
in New Orleans. Clinical Infectious Diseases 2002; 35(10):1167-1173.
26. Horner PJ, Thomas B, Gilroy CB, Egger M, Taylor-Robinson D. Do all men attending
departments of genitourinary medicine need to be screened for non-gonococcal
urethritis?[see comment]. International Journal of STD & AIDS 2002; 13(10):667-673.
27. Bradshaw CS, Tabrizi SN, Read TR, Garland SM, Hopkins CA, Moss LM et al. Etiologies of
nongonococcal urethritis: bacteria, viruses, and the association with orogenital
exposure.[see comment]. Journal of Infectious Diseases 2006; 193(3):336-345.
28. Schwebke JR, Lawing LF. Improved detection by DNA amplification of Trichomonas vaginalis
in males. Journal of Clinical Microbiology 2002; 40(10):3681-3683.
29. Joyner JL, Douglas JM, Jr., Ragsdale S, Foster M, Judson FN. Comparative prevalence of
infection with Trichomonas vaginalis among men attending a sexually transmitted diseases
clinic.[see comment]. Sexually Transmitted Diseases 2000; 27(4):236-240.
30. Povlsen K, Bjornelius E, Lidbrink P, Lind I. Relationship of Ureaplasma urealyticum biovar 2
to nongonococcal urethritis. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious
Diseases 2002; 21(2):97-101.
31. Leung A, Horner P. Urinary tract infection in patients with acute non-gonococcal urethritis.
International Journal of STD & AIDS 2003; 13(12):801-804.
32. Tabrizi SN, Ling AE, Bradshaw CS, Fairley CK, Garland SM, Tabrizi SN et al. Human
adenoviruses types associated with non-gonococcal urethritis. Sexual Health 2007; 4(1):4144
Uretrite non-gonococcica
Pag.13
13
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
33. Srugo I, Steinberg J, Madeb R, Gershtein R, Elias I, Tal J et al. Agents of non-gonococcal
urethritis in males attending an Israeli clinic for sexually transmitted diseases.[see
comment]. Israel Medical Association Journal: Imaj 2003; 5(1):24-27.
34. Shahmanesh M. Problems with non-gonococcal urethritis. International Journal of STD and
AIDS 1994; 5:390-399.
35. Swartz SL, Kraus SJ, Herrmann KL, Stargel MD, Brown WJ, Allen SD. Diagnosis and etiology
of nongonococcal urethritis. Journal of Infectious Diseases 1978; 138(4):445-454.
36. Rietmeijer CA, Judson FN, Van Hensbroek MB, Ehret JM, Douglas JM, Jr. Unsuspected
Chlamydia trachomatis infection in heterosexual men attending a sexually transmitted
diseases clinic: evaluation of risk factors and screening methods. Sexually Transmitted
Diseases 1991; 18(1):28-35.
37. Iser P, Read TH, Tabrizi S, Bradshaw C, Lee D, Horvarth L et al. Symptoms of non-gonococcal
urethritis in heterosexual men: a case control study. Sex Transm Infect 2005; 81(2):163-165.
38. Dupin N, Bijaoui G, Schwarzinger M, Ernault P, Gerhardt P, Jdid R et al. Detection and
quantification of Mycoplasma genitalium in male patients with urethritis. Clinical Infectious
Diseases 2003; 37(4):602-605.
39. Jensen JS, Bjornelius E, Dohn B, Lidbrink P. Use of TaqMan 5' nuclease real-time PCR for
quantitative detection of Mycoplasma genitalium DNA in males with and without urethritis
who were attendees at a sexually transmitted disease clinic. Journal of Clinical Microbiology
2004; 42(2):683-692.
40. Keane FEA, Thomas B, Whitaker L, Renton A, Taylor-Robinson D. An association between
nongonococcal urethritis and bacterial vaginosis and the implications for patients and their
sexual partners. Genitourinary Medicine 1997; 73:373-377.
41. Arumainayagam JT, De Silva Y, Shahmanesh M. Anaerobic vaginosis: study of male sexual
partners. International Journal of STD & AIDS 1991; 2(2):102-104.
42. Simms I, Eastick K, Mallinson H, Thomas K, Gokhale R, Hay P et al. Associations between
Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis and pelvic inflammatory disease. Journal of
Clinical Pathology 2003; 56(8):616-618.
43. Ross J. Pelvic Inflammatory Disease: how should it be managed. Current Opinion in
Infectious Diseases 2003; 14:37-41.
44. Ross JDC, Jensen JS. Mycoplasma genitalium as a sexually transmitted infection:
implications for screening, testing, and treatment. Sex Transm Infect 2006; 82(4):269-271.
45. Kamwendo F, Johansson E, Moi H, Forslin L, Danielsson D. Gonorrhea, genital chlamydial
infection, and nonspecific urethritis in male partners of women hospitalized and treated for
acute pelvic inflammatory disease. Sexually Transmitted Diseases 1993; 20:143-146.
46. Moi H, Danielsson D. Diagnosis of genital Chlamydia trachomatis infection in males by cell
culture and antigen detection test. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious
Diseases 1986; 5(5):563-568.
47. O'Mahony C. View from the frontline. International Journal of STD & AIDS 2004; 15(7):498.
48. Chernesky MA, Martin DH, Hook EW, Willis D, Jordan J, Wang S et al. Ability of new APTIMA
CT and APTIMA GC assays to detect Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in
male urine and urethral swabs. Journal of Clinical Microbiology 2005; 43(1):127-131.
49. Chernesky M, Jang D, Chong S, Sellors J, Mahony J. Impact of urine collection order on the
ability of assays to identify Chlamydia trachomatis infections in men. Sexually Transmitted
Diseases 2003;30(4):345-347.
Uretrite non-gonococcica
Pag.14
14
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
50. Sugunendran H, Birley HD, Mallinson H, Abbott M, Tong CY. Comparison of urine, first and
second endourethral swabs for PCR based detection of genital Chlamydia trachomatis
infection in male patients. Sex Transm Infect 2001; 77(6):423-426.
51. Johnson RE, Green TA, Schachter J, Jones RB, Hook EW, III, Black CM et al. Evaluation of
nucleic acid amplification tests as reference tests for Chlamydia trachomatis infections in
asymptomatic men. Journal of ClinicalMicrobiology 2000; 38(12):4382-4386.
52. Van Der PB, Ferrero DV, Buck-Barrington L, Hook E, III, Lenderman C, Quinn T et al.
Multicenter evaluation of the BDProbeTec ET System for detection of Chlamydia
trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in urine specimens, female endocervical swabs, and
male urethral swabs. Journal of Clinical Microbiology 2001; 39(3):1008-1016.
53. Lomas DA, Natin D, Stockley RA, Shahmanesh M. Chemotactic activity of urethral secretions
in men with urethritis and the effect of treatment. Journal of Infectious Diseases 1993;
167(1):233-236.
54. Wang SA, Papp JR, Stamm WE, Peeling RW, Martin DH, Holmes KK. Evaluation of
antimicrobial resistance and treatment failure for Chlamydia trachomatis: A meeting
report. Journal of Infectious Diseases 2005; 191:917-923.
55. Falk L, Fredlund H, Jensen JS. Tetracycline treatment does not eradicate Mycoplasma
genitalium. Sex Transm Infect 2003; 79(4):318-319.
56. Mroczkowsky TF, Mena L, NsuamiM, Martin DH. A randomized comparison of azithromycin
and doxycycline for the treatment of Mycoplasma genitalium (MG) positive urethritis. 16th
Biennial Meeting of the International Society of Sexually Transmitted Disease (ISSTDR),
Amsterdam, The Netherlands 2005;304-305.
57. Wikstrom A, Jensen JS. Mycoplasma genitalium: a common cause of persistent urethritis
among men treated with doxycycline. Sex Transm Infect 2006; 82(4):276-279.
58. Bjornelius E, Anagrius C, Bojs G, Carlberg H, Johannisson G, Johansson E et al. Antibiotic
treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled
clinical trial. Sex Transm Infect 2008; 84(1):72-76.
59. Bowie WR, Alexander ER, Stimson JB, Floyd JF, Holmes KK. Therapy for nongonococcal
urethritis: double-blind randomized comparison of two doses and two durations of
minocycline. Annals of Internal Medicine 1981; 95(3):306-311.
60. Ford DK, Henderson E. Non-gonococcal urethritis due to T-mycoplasma (Ureaplasma
urealyticum) serotype 2 in a conjugal sexual partnership. British Journal of Venereal
Diseases 1976; 52(5):341-342
61. Clad A, Prillwitz J, Hintz KC, Mendel R, Flecken U, Schulte-Monting J et al. Discordant
prevalence of chlamydia trachomatis in asymptomatic couples screened using urine ligase
chain reaction. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 2001;
20(5):324-328.
62. Morre SA, van den Brule AJ, Rozendaal L, Boeke AJ, Voorhorst FJ, de Blok S et al. The
natural course of asymptomatic Chlamydia trachomatis infections: 45% clearance and no
development of clinical PID after one-year follow-up. International Journal of STD & AIDS
2002; 13 Suppl 2:12-18.
63. Molano M, Meijer CJLM, Weiderpass E, Arslan A, Posso H, Franceschi S et al. The natural
course of Chlamydia trachomatis infection in asymptomatic columbian women: a 5-year
follow-up study. Journal of Infectious Diseases 2005; 191:907-916.
64. van den Brule AJ, Munk C, Winther JF, Kjaer SK, Jorgensen HO, Meijer CJ et al. Prevalence
and persistence of asymptomatic Chlamydia trachomatis infections in urine specimens from
Danish male military recruits. International Journal of STD & AIDS 2002; 13 Suppl 2:19-22.
Uretrite non-gonococcica
Pag.15
15
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
65. Lin JS, Donegan SP, Heeren TC, Greenberg M, Flaherty EE, Haivanis R et al. Transmission of
Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae among men with urethritis and their
female sex partners. Journal of Infectious Diseases 1998; 178(6):1707-1712.
66. Quinn TC, Gaydos C, Shepherd M, Bobo L, Hook EW, III, Viscidi R et al. Epidemiologic and
microbiologic correlates of Chlamydia trachomatis infection in sexual partnerships. JAMA
1996; 276(21):1737-1742.
67. Singh G, Blackwell A. Morbidity in male partners of women who have chlamydial infection
before termination of pregnancy. Lancet 1994; 344(8934):1438.
68. Malu MK, Haque MS, Radcliffe KW, Malu MK, Haque MS, Radcliffe KW. Comparison of
outcomes of management of gonorrhoea by clinic-based test of cure with those by
telephone follow-up. International Journal of STD & AIDS 2006; 17(12):847-850.
69. Apoola A, Boothby M, Radcliffe K, Apoola A, Boothby M, Radcliffe K. Is telephone follow-up
as good as traditional clinic follow-up in achieving the proposed national outcome
standards for Chlamydia management? International Journal of STD & AIDS 2004;
15(6):376-379.
70. Horner P, Thomas B, Gilroy C, Egger M, Taylor-Robinson D. The role of Mycoplasma
genitalium and Ureaplasma urealyticum in acute and chronic non-gonococcal urethritis.
Journal of Infectious Diseases 2000.
71. Horner PJ, Cain D, McClure M, Thomas BJ, Gilroy C, Ali M et al. Association of antibodies to
Chlamydia trachomatis heat-shock protein 60 kD with chronic nongonococcal urethritis.
Clinical Infectious Diseases 1997; 24(4):653-660.
72. Munday PE. Persistent and recurrent non-gonococcal urethritis. In: Taylor-Robinson D,
editor. Clinical problems in sexually transmited diseses. Dordrecht: Martinun Nijhoff; 1985.
15-34.
73. Hay PE, Thomas B, Gilchrist C, Palmer HM, Gilroy C, Taylor-Robinson D. A reappraisal of
chlamydial and non-chlamydial urethritis. International Journal of STD and AIDS 3, 191-195.
1992. Ref Type: Generic
74. Bradshaw CS, Jensen JS, Tabrizi SN, Read TR, Garland SM, Hopkins CA et al. Azithromycin
failure in Mycoplasma genitalium urethritis. Emerging Infectious Diseases 2006; 12(7):11491152.
75. Jernberg E, Moghaddam A, Moi H, Jernberg E, Moghaddam A, Moi H. Azithromycin and
moxifloxacin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an open study.
International Journal of STD & AIDS 2008; 19(10):676-679.
76. Prins JM, Koopmans RP, Prins JM, Koopmans RP. [Novel side effects of moxifloxacin: making
a balanced decision again]. [Dutch]. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2008;
152(34):1862-1864.
77. Horner P, Thomas B, Gilroy CB, Egger M, Taylor-Robinson D. Role of Mycoplasma genitalium
and Ureaplasma urealyticum in acute and chronic nongonococcal urethritis. Clinical
Infectious Diseases 2001; 32(7):995-1003.
78. Taylor-Robinson D, Gilroy CB, Thomas BJ, Hay PE. Mycoplasma genitalium in chronic
nongonococcal urethritis. International Journal of STD & AIDS 2004; 15(1):21-25.
79. Hooton T, Wong ES, Barnes RC, Roberts PL, Stamm W. Erythromycin for persistent or
recurrent nongonococcal urethritis: a randomized, placebo-controlled trial. Annals of
Internal Medicine 1990; 113(1):21-26.
80. Krieger JN, Hooton TM, Brust PJ, Holmes KK, Stamm WE. Evaluation of chronic urethritis.
Defining the role for endoscopic procedures. Archives of Internal Medicine 1988;
148(3):703-707.
Uretrite non-gonococcica
Pag.16
16
SIMaST
Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmissibili
81. Wong ES, Hooton TM, Hill CC, McKevitt M, Stamm WE. Clinical and microbiological features
of persistent or recurrent nongonococcal urethritis in men. Journal of Infectious Diseases
1988; 158(5):1098-1101.
82. Wendel KA, Erbelding EJ, Gaydos CA, Rompalo AM. Use of urine polymerase chain reaction
to define the prevalence and clinical presentation of Trichomonas vaginalis in men
attending an STD clinic. Sex Transm Infect 2003; 79(2):151-153.
83. Taylor-Robinson D, Jensen JS, Fehler G, Radebe F, Ballard RC. Observations on the
microbiology of urethritis in black South African men. International Journal of STD & AIDS
2002; 13(5):323-325.
84. Taylor-Robinson D. Mycoplasma genitalium -- an up-date. [Review] [66 refs]. International
Journal of STD & AIDS 2002; 13(3):145-151.
85. KriegerJ.N.M. Consider Diagnosis and Treatment of Trichomoniasis in Men.[Editorial].
Sexually Transmitted Diseases 2000; 27(4):241-242.
86. Price MA, Zimba D, Hoffman IF, Kaydos-Daniels SC, Miller WC, Martinson F et al. Addition of
treatment for trichomoniasis to syndromic management of urethritis in Malawi: a
randomized clinical trial. Sexually Transmitted Diseases 2003; 30(6):516-522.
87. Schwebke JR, Hook EW, III. High rates of Trichomonas vaginalis among men attending a
sexually transmitted diseases clinic: implications for screening and urethritis management.
Journal of Infectious Diseases 2003; 188(3):465-468.
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TRADUZIONE DELLA LINEE GUIDA IUSTI 2009
Autori
Mohsen Shahmanesh, Department of Genitourinary Medicine, Whittall Street Clinic,
Birmingham, UK - [email protected]
Harald Moi, Olafiaklinikken Oslo, Norway - [email protected]
Francois Lassau, STD Clinic, Hôpital Saint-Louis , Paris, France - [email protected]
Michel Janier, STD Clinic, Hôpital Saint-Louis, Paris, France - [email protected]
Editor:
Michel Janier, STD Clinic, Hôpital Saint-Louis, Paris, France - [email protected]
Comitato editoriale IUSTI / WHO per le linee-guida europee sulle malattie
sessualmente trasmesse
Keith Radcliffe (Editor-in-Chief), Marita van de Laar, Michel Janier, Jorgen Skov Jensen,
Martino Neumann, Raj Patel, Jonathan Ross, Willem, van der Meijden, Pieter van Voorst
Vader, Harald Moi
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