FARMACEUTICA I - Antiparassitari
61
2.6) Antiparassitari ambientali e topici
2.6.1] Insetticidi
a) Che agiscono per via respiratoria
Cl
CH 2
C
CH 2
Cl
O2 N
CH 3
Cloruro di metallile
O
C(Cl ) 3
Cloropicrina
Naftalina
.
Canfora
Cl
p- clorobenzene
b) Che agiscono per via respiratoria
N
H
N
CH 3
Nicotina
.
c) Che agiscono per contatto
1) Naturali
O CH 3
8
O
7
10
O
2
C
CH
O
R
O
Sesamolo
OH
H7 C3
CH 2
CH 3
H9 C4
Piretrine e Cinerine
C
O
O
H3 C
CH
H3 C
CH 2
O
O
CH 2 CH 2
Sesamolina => R = O
O
H2 C
Sesamina => R = R' = O
Bioresmetrina
(semisintetica)
C
O
CH 2 CH 2
H2 C
R
H3 C
O
Piperonil butossido
CH3
O
CH 2
O
C
Rotenone
CH 2
O
O
H3 C
12
13
1
H2 C
R'
O 11
3
CH3
O
H3 C
9
6
O
C
O CH3
5
4
O
R'
O
H2 C
O
R' = O
O
O
CH 3
2) Sintetici
2.1) Solfocianuri
O
O
C
CH 2
S
CN
.
Tanite
2.2) Dinitrofenoli
OH
OH
CH 3
O2N
O2N
.
NO 2
NO 2
62
2.3) Derivati clorurati
Cl
Cl
Cl
Cl
H 3 CO
C
DDT
H3 C
OH
Dimite
CH
Metossicloro
CH
CCl 3
H5 C2
CCl 3
CH
Pertano
Cl
O CH 3
CHCl 2
Cl
C2 H5
Cl
Cl
Cl
Lindano
Cl
2.4) Inibitori dell’ acetilcolinesterasi
2.4.a) Carbammati
O
O
O
C
NH
CH 3
O
C
NH
O
CH 3
CH
CH 3
CH 3
Sevin
.
Baygon
2.4.b) Derivati fosforati
2.4.b.1) Esteri foasforici
O CH 3
Cl 2 C
CH
O
P
O
.
O CH 3
Vapona
2.4.b.2) Esteri tiofosforici
O C2 H5
O
P
O C2 H5
S
O
P
O C2 H5
O C2 H5
S
O
O C2 H5
Paratione
NO 2
CN
Cianfos
P
N
H3 C
S
O C2 H5
N
CH 3
CH
Diazinone
CH 3
,
2.4.b.3) Esteri ditiofosforici
O
O CH 3
H5 C2
O
C
CH
H5 C2
O
C
CH 2
S
P
S
O CH 3
O CH 3
H3 C
NH
C
CH 2
O
Rogor
S
P
S
O CH 3
,
O Malatione
2.4.b.4) Esteri fosfonici
O CH 3
Cl 3 C
CH
OH
P
O
O CH 3
Dipterex
Cfr. Malaria; Malattia del sonno; Richetzie; Tifo petecchiale.
La lotta agli insetti è importante in quanto possono trasmettere microorganismi patogeni all’ uomo (anopheles, mosca tsètsè, pidocchio, pappataci) oltrea a danneggiare l’ agricoltura.
I farmaci sono di solito suddivisi in base alla via di assorbimento.
2.6.1.1] Per via respiratoria
Detti anche fumiganti. Sono sostanze varie: anidride solforosa (vinicoltura), fosfina (PH3), acido cianidrico (molto usato per
la disinfezione delle navi però si assorbe aulle sostanze plastiche), solfuro di carbonio che è attivo ma anche pericoloso in
,
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
63
quanto dà luogo a miscele esplosive (per questo viene di solito mischiato con CCl4 [che è però epatotossico]), AlP (che che
libera fosfina).
Poi ci sono sostanze alogenate: bromuro di metile che è volatile ma inquina, cloruro di metallile, cloropicrina.
Cloruro di metallile
CH 2
C
Cloropicrina
CH 2
Cl
O2N
CH 3
C(Cl ) 3
Cloropicrina
Cloruro di metallile
Lacrimogeno.
Allile ramificato.
Ci sono anche dei tarmicidi che sublimano in quanto hanno un’ alta tensione di vapore ed allo stato gassoso vengono
respirati dall’ insetto.
Canfora
P- diclorobenzene
Naftalina
Cl
O
Naftalina
Canfora
Cl
Deratogena.
Monoterpene. Le canfore sintetiche somigliano a tale p- clorobenzene
struttura però tendono a decolorare i tessuti.
2.6.1.2] Per via orale
2.6.1.2.1] Sostanze inorganiche
Arseniti ed Arseniati (l’ acetato arsenito rameico serve in zone paludose come protezione); derivati del Selenio, del Tellurio
e del Tallio; Fluoruri, Fluorosilicati e Fluoroalluminati (antifermentativi e conservanti alimentari).
2.6.1.2.2] Sostanze organiche
Nicotina
Funziona anche per contatto. Vengono usati estratti grezzi, soprattutto per colture arboree.
H
N
N
CH 3
Agisce a livello gangliare. DL = 40 mg. Presente nel tabacco con altri alcaloidi. Funziona
anche per contatto.
Nicotina
Carbammati
Funzionano anche per contatto
2.6.1.3] Per contatto
2.6.1.3.1] naturali
Estratti di Quassia, Rotenone e Piretro (che è il più importante). Ci sono anche ormoni sessuali, ferormoni e tossine.
Rotenone
64
O CH 3
8
O
O CH 3
7
5
4
6
O
C
10
inibitore della catena respiratoria a livello mitocondriale ma l’ uomo
non lo assorbe. E’ potenziato da Sesaniolo e piperonil butossido.
Struttura con sistema ciclico in parte aromatica con funzioni eteree.
12
13
1
2
Sostanza presente nella radice del “Derrys” (pianta africana). Potente
O 11
3
O
9
Rotenone
CH 2
CH 3
Piretrine
O
C
CH 3
O
ottenuta macinando i capolini dei crisantemi della Dalmazia, soprattutto
H3 C
“cinerarofolium” che crescono in Kenia ed in sud America [Equador].
R'
H3 C
Le sostanze presenti nel piretro si classificano a seconda dell’ R presente sull’
O
CH
anello ciclopentenoico.
C
R
Esteri presenti nel piretro ed estratti con solventi privi di ossigeno dalla polvere
• Piretrine R = -CH2-CH=CH-CH=CH2
CH 3
• Cinerine R = -CH2-CH=CH-CH3
Piretrine e Cinerine
Cambia un CH2, cioè è un doppione allilico: un doppio legame dell’ anello ed uno della catena.
•
Gruppo allilico è acido che cambia per l’ R ed uno della catena. Piretrina A e Cinerina A R = CH3.
O
Piretrina B e Cinerina B R = COOCH3.
O
O
O
OH
C
H3 C
H3 C
Ac. piretrico
H3 C
CH
Ac. crisantemico C
H3 C
CH 3
Tale acido con catena isopropilica ciclizza ed asterifica la
C
H3 C
H
H3 C
OH
parte pantenoica.
H
Parti importanti sono l’ OH esterificato ed il carbonile
collegato con un doppio legame; facile la reazione di β
CH
C
O
C
O CH 3
addizione al doppio legame e l’ attacco ossidativo. Deve
essere suscettibile all’ ossidazione di vari tipi anche
radicalica. Il -CH2- è doppiamente allilico e quindi
facilmente ossidabile.
Sono poco idrosolubili; vengono facilmente idrolizzati e perdono efficacia. Il trattamento dei fiori deve avvenire con
accorgimenti : essiccazione a bassa temperatura ed aereando. Estrazione senza acqua.
legame
Non sono sostanze tossiche per l’ uomo, solo per l’ insetto. Inibiscono acetilcolinesterasi. Le fibre
S
nervose degli insetti non hanno guaina mielinica (l’ uomo invece sì) e quì si accumulano le sostanze
lipidiche che poi vengono eliminate.
H
O
Negli insetti le sostanze lipidiche arrivano alle fibre e inibiscono la acetilcolinesterasi provocando la
paralisi reversibile dell’ insetto che muore d’ inedia.
Dose mortale solo se grande. Si aggiungono altri insetticidi (ortofosfati) oppure sostanze
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
65
antiossidanti disattivanti l’ ossidazione biologica (sesamolo, sesamina, sesamolina). L’ azione di tali sostanze naturali
dipende dal sistema -O-CH2-O e sono sinergizzanti.
La potenza dipende dalla formazione di complessi con il citocromo P- 450 e non dalla permeabilizzazione della membrana
del reticolo endoplasmatico.
La scoperta è stata casuale.
Bioresmerina
O
C
O
Sostanza di semisintesi. Si usa un composto naturale, l’ acido
H3 C
O
H3 C
CH
crisantemico esterificato. Il ciclopentano è sostitutivo del
furano.
Bioresmetrina
(semisintetica)
C
H3 C
CH 2
Sulla parte laterale c’è un ponte ossigenato. Oltre al gruppo
estereo c’è un CH2 di natura doppiamente benzilica.
CH 3
2.6.1.3.2] sintetici
2.6.1.3.2.1] Solfocianuri
Tanite
O
O
C
CH 2
S
CN
o Solfocianacetato di isobornile. E’ attivo e non molto tossico per gli animali a
sangue caldo. In associazione con Piretrina contro i pidocchi sparso per poco
Tanite
tempo sulla zona colpita.
2.6.1.3.2.2] Dinitrofenoli
Dinitrofenoli
OH
CH 3
O2N
OH
O2N
La sostituzione è importante in quella determinata
posizione per le caratteristiche di maggiore lipofilicità.
Rientrano in una categoria di sostanze che riescono a
disaccoppiare la fosforilazione ossidativa.
In passato venivano usati come dimagranti. Ora solo per la
NO 2
NO 2
disinfestazione del terreno da piante non superiori.
66
2.6.1.3.2.3] Derivati clorurati
DDT
Cl
Cl
o Dicloro difenil tricloroetano o Clofenotano. Noto fin dalla fine dell’ ottocento ed usata
dall’ inizio degli anni “40. Attivo e poco tossico (DL 250 mg/ Kg) ma crea danni al SNC in
quanto interferisce nella conduzione nervosa (in pratica si lega ai pori- recettori di
DDT
CH
membrana carichi elettricamente; sono legami deboli che scompaiono a 30°); stabile alla
CCl 3
luce; poco solubile in acqua ma molto liposolubile. Si deposita nei tessuti adiposi che lo
difendono dalla metabolizzazione (Cfr.). Il tasso di eliminazione al giorno dal deposito è
dell’ 1% per cui rimane a lungo e ciò che fa sì che rimanga sempre attivo, però se ne è vietato l’ uso.
Per la catena alimentare si accumula in molti animali (è stato trovato anche in antartico) e causa la morte dei rapaci in
quanto indebolisce il guscio per un alterato metabolismo steroideo. Non si sono riscontrati nell’ uomo effetti cancerogeni
anche somministrando per 25 mesi 35 mg di DDT al giorno.
Nell’ insetto si comporta in modo diverso: Cl
Cl
si elimina HCl (deidrogenazione). Si
ottiene tale composto:
Gli insetti hanno però creato resistenza.
C
Sintesi
Cl
Inattivo contro le locuste.
CHCl 2
H2 S O 4 ∆
CH
O
CCl 3
- H2 O
Cl
Cl
Cl
H
+ CH
C
70%
CCl 3
CCl 3
+
Cl
H
P Cl 3
C
+
H
C
Cl
CCl 3 Cl
30%
Si parte dal Clorobenzene e Cloralio in presenza di acido solforico che protona la funzione aldeidica e forma un
Etanolo
CCl 3 Cl
carbocatione che attacca l’ anello in orto o in para (Cl è orto/ para orientante). Segue la protonazione dell’ ossidrile e
distacco di acqua con formazione di un’ altro carbocatione che attacca l’ altro anello. Si formano derivati orto- orto ed ortopara e DDT che è il 70%.
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
67
Dimite
Metossicloro e Pertano
Cl
Cl
H 3 CO
CH
Metossicloro
C
H3 C
OH
Dimite
H5 C2
E’ una sostanza attiva di per sè che inibisce l’ enzima che
deidroalogena il DDT. Utile specie con le mosche che
ora sono DDT resistenti.
CCl 3
CH
Pertano
O CH 3
C2 H5
CHCl 2
Più biodegradabili.
Lindano
Cl
Cl
Molecola policlorurata che tentò di sostituire il DDT. Per uso
Cl
agricolo si usa una miscela dei nove isomeri mentre per uso umano
lo si usa puro al 99,5 % non in soluzione. Il γ Lindano si sparge
Cl
sulla cute integra. Polvere aspersoria contro i pidocchi.
Cl
Composto biologico quasi simile al DDT più tossico sul SNC e sul citocromo P 450, non sempre cancerogeno ma più
Cl
Lindano
biodegradabile. La biotrasformazione porta al clorafenolo.
Antifungino in coltura per rendere imputrescenti i semi. A volte usati illegalmente poi come farina per la panificazione la
rende tossica (porfiria acuta: non si formano globuli rossi e fotosensibilità).
Sintesi
Cl
3 Cl 2
Cl
Cl
SO3
hv
Cl
Benzene e cloro in presenza di hv. Ci sono
Cl
Cl
Cl
Ox.
Cl
Cl
enantiomeri ma l’ unico attivo è il γ: tre contigui
assiali e tre contigui equatoriali.
Cl
Cl
Cl
Importante è la clorurazione del benzene (è
addizione); se avessimo agito con reazione tipo
F&C avremmo avuto sostituzione.
Il γ è il 15%, α è il 55% altri isomeri è il 30%.
Purificato è il Lindano ma in miscela dà esaclorobenzene. Trattando la miscela con SO3 (ossidante) si deidrogena la
molecola.
2.6.1.3.2.4] Inibitori dell’ acetilcolinesterasi
Due categorie: Carbammati e derivati fosforati
68
2.6.1.3.2.4.a] Carbammati
Esteri ed ammidi dell’ acido carbonico.
Sevin
Baygon
O
O
O
C
NH
CH 3
O
C
NH
O
CH 3
CH
CH 3
CH 3
Sevin
Baygon
Estere con Naftolo. Uso domestico.
2.6.1.3.2.4.b] Derivati fosforati
Estere con Isopropile. Uso domestico.
Derivano da H3PO4 e da acido tiofosforico.
2.6.1.3.2.4.b.1] Esteri fosforici
Vapona
O CH 3
Cl 2 C
CH
O
P
o Diclorvos. I tre OH formano gruppi esterei. Usato su strisce contro mosche e zanzare;
O
non si usa in concentrazioni tossiche. Bassa tensione di vapore.
O CH 3
Vapona
Sintesi
H
H
Cl 3 C
C
Cloralio
O CH 3
O
Cl 3 C
O CH 3
H
P
O Dimetilfosfito
O CH 3
CH
P
OH
Dipterex
O
William
Cl 2 C
O H-
OH
P Cl 3
O
Trasposizione
O CH 3
H
Cl
O CH 3
C
C
Cl
Cl
P
O CH 3
P
O
Cl
O CH 3
C
H
C
C
Cl
O-
O CH 3
P
Vapona
O
O CH 3
P
O CH 3
O
O CH 3
3 CH 3 O H
O CH 3
Dimetilfosfito
+ CH 3 Cl
+ 2 HCl
Cloralio con dimetilfosfito danno origine al Dipterex poi per Williamson intramolecolare o per trasposizione sull’ O si
ottiene il Vapona.
O
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
69
2.6.1.3.2.4.b.2] Esteri tiofosforici
Agiscono per contatto. Più assorbibili e per ossidazione danno luogo ad esteri fosforici.
Paratione
O C2 H5
O
P
Un O dell’ acido fosforico sostituito da uno zolfo.
S
Viene (come tutta la categoria) attivato in vivo come derivato ossigenato.
O C2 H5
O C2 H5
O C2 H5
O
P
O
S
P
O C2 H5
O C2 H5
Paratione
NO 2
O
in vivo
NO 2
NO 2
Paratione
Lo S è più lipofilo dell’ O per cui è meglio assorbita.
Solo uso agricolo. Si detossifica per idrolisi.
Sintesi
P Cl 5
H2 S
Cl
Cl
P
O C2 H5
Cl
P
S
O Na
O C2 H5
Cl
S
P Cl 3
S
C 2 H 5 O Na
Paration
Tiocloruro di S
NO 2
Dal pentacloruro di fosforo si ottiene il tiocloruro di P che con etossido di sodio e p- nitro fenato di sodio porta al Paratione
Cianfos
O C2 H5
O
P
S
O C2 H5
Sintesi
O Na
CN
Cianfos
Contiene un CN.
Cl
Cl
P
Cl
S
CH 3 ONa
OCH 3
Cl
P
S
CN
OCH 3
Tiocloruro di P con metossido di sodio e p- ciano fenato di sodio.
Cianfos
antos
70
Sintesi
O
OH
C
O C2 H5
CH 2
H3 C
N
NH
C
O H2 N
C
Estere acet acetico che in forma
CH
(CH 2 ) 3
H3 C
N
CH
(CH 2 ) 3
tautomerica reagisce con amidina
(per la sintesi Cfr. Pentamidina).
O
C
CH
C
H3 C
O C2 H5
Estere acet acetico
OH
2.6.1.3.2.4.b.3] Esteri ditiofosforici
Malatione
O
O CH 3
H5 C2
O
C
CH
H5 C2
O
C
CH 2
S
P
S
O CH 3
4 CH 3 O H
idrolisi di un C=O. Gli insetti operano ossidazione dell’ S ad O, ma poco
idrolizzabile ed il composto che si ottiene è due volte più tossico per gli insetti.
O Malatione
Sintesi
In vivo l’ S si sostituisce con O. Negli organismi superiori si detossifica per
O
O CH 3
P2S5
HS P
S
O CH 3
+ H2 S
O
Cl
CH
CH 2
C
H5 C2 O
C
CH
H5 C2 O
C
CH 2
O C2 H5
C
O C2 H5
O
Pentasolfuro di Fosforo ed alcool metilico e poi aggiungere estere monocloro succinico.
Rogor
O CH 3
H3 C
NH
C
CH 2
O
Rogor
S
P
S
O CH 3
Applicato in agricoltura per proteggere gli olivi.
O CH 3
O
SP
S
O CH 3
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
71
Sintesi
H
H3 C
O CH 3
HS
P
N
C
CH 2 Cl
O
S
H
H3 C
O CH 3
N
O CH 3
C
CH 2
S
P
S
O CH 3
O
2.6.1.3.2.4.b.4] Esteri fosfonici
Dipterex
O CH 3
Cl 3 C
CH
P
o Triclorfon, Clorovos, Bilarcil. E’ un
O
OH
Cl -
intermedio nella preparazione del Vapona.
O CH 3
Moschicida, antielmintico per gli animali e
Dipterex
per l’ uomo in quanto inibitore dell’
CH 3
+N
H3 C
CH 2
O
CH 2
O
C
CH 3
CH 3
acetilcolinesterasi.
L’ acetilcolina serve come mediatore dell’ impulso nervoso: quando ha agito si scinde in colina ed acido acetico. Quando l’
enzima è inibito si accumula acetilcolina con conseguente stimolazione eccessiva del sistema parasimpatico. Effetti
evidenti: sudorazione, salivazione, ipermotilità intestinale, miosi, secrezione bronchiale, bradicardia e morte dovuta anche
all’ ostruzione delle vie respiratorie.
Sintesi
Cfr. Sintesi del Vapona
2.6.1.3.2.5] Antidoti per il blocco della colinesterasi
RIATTIVATORI DELLA COLINESTERASI
a) Ossime alifatiche
CH 3
b) Ossime di aldeidi aromatiche eterocicle
CH 3
C
O
C
O
C
NO H
C
NO H
CH 3
DAM
Diacetilmonossima
H
MINA
Mono isonitroso acetone
CH
N+
CH 3
CH
NO H
O
-O
S
CH 3
PAM
O (metansolfato)
Pralidossima
NO H CH NO H
N+
+N
2 Anioni
CH 2 O CH 2
Obidossima
Gli esteri fosfonici sono anche detti irreversibili ma non è vero; hanno diversi tempi.
In caso di intossicazione lavare la persona e poi fare la respirazione artificiale, somministrare ossigeno iperbarico, intubare
o effettuare una tracheotomia.
Trattare con Solfato di atropina (anticolinergico) a piccole dosi: 2- 5 µg a volta fino a 50 µg atropina oltre la dose letale. Si
fanno le iniezioni e si osservano le pupille per verificare una eventuale midriasi (dilatazione della pupilla). Contrastati i
sintomi segue l’ antidoto.
1. Diacetil monossima (DAM) 1 g in vena, 200 mg/ minuto se si interviene a livello centrale. Libera facilmente HCN.
2. Monoisonitroso acetone (MINA) passa come il DAM la barriera ematoencefalica.
3. Pralidossina (PAM) o piridin aldossima iodometiolato. Si inietta 3- 6 mg/ Kg.
4. Obidossima
72
Sintesi
CH 3
CH 3
CH 3
C
C
C
O
Metilaz.
CH 2
H3 C
C
O
O
NaOH
CH
H3 C
C
O C2 H5
O
O
CH
C
O C2 H5
O
Na NO 2
HNO
H3 C
H2 S O 4
CH 3
CH 3
C
O
C
O
C
NO
C
NO
C
O Na
O
OH
Decarbox
spontanea
H3 C
CH 3
H3 C
C
O
C
NO H
H
β
chetoacido
Sintesi del DAM che và bene anche per il MINA. Estere acet acetico con metilazione per il DAM e senza per il MINA.
2.6.1.3.2.6] Azione degli esteri fosforici
Vedi Fotocopia.
Intermedio tetraedrico: il legame con il substrato anionico è detto statico; il legame con l’ O è detto invece
“transesterificazione”.
Tale intermedio dato dall’ estere fosforico evolve ed espelle X. Presenza di un nitrogruppo rende facile l’ attacco all’
enzima . Sono esteri poco facilmente idrolizzabili.
Dall’ enzima fosforilato per parziale idrolisi si ha un enzima invecchiato. Se reagisce con ossime che hanno O nucleofilo e
si lega a P dà un estere che evolve per distacco dell’ enzima.
La Pralidoxima è l’ antidoto e rigenera l’ enzima; in genere gli antidoti sono sali quaternari con carica + che si attacca alla
carica - dell’ enzima creando un nuovo estere.
2.6.2] Altri modi per combattere gli insetti
2.6.2.1] Repellenti
Li tengono lontani da cute e da oggetti. Odore buono , non volatili, non adsorbono tracce ed attraggono gli insetti.
C2 H5
O
N
C
C2 H5
O
C
C
Autan
CH 3
O C4 H9
O
C
O CH 3
C
O CH 3
O C4 H9
O
Ftalato di butile
O
Lo ftalato di butile ha sostituito quello di metile che era più tossico.
2.6.2.2] Sostanze attraenti
Geraniolo ed Eugeniolo. Attraenti sessuali sono invece ormoni sia naturali che di sintesi.
Una volta convogliati gli insetti in una zona basta eliminarli.
2.6.2.3] Tossine
Il “bacillus Thuringensis” elabora tossine in cristalli che messe in acqua si sciolgono ed uccidono le larve (anopheles);
quella tossica è la δ- esotossina: un aggregato di polipeptidiattivo per ingestione. Vengono ridotti a peptidi più piccoli ed
agiscono sulla membrana della cellula nervosa come ionofori. Tossicità nulla per i mammiferi.
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
73
2.6.3] Acaricidi, Molluschicidi e Rodenticidi
2.6.3.1] Acaricidi
Benzoato di benzile
Crotamitone
O
C
CH 3
O CH 2
O
N
Benzoato di benzile
C
C2 H5
Usato per l’ acaro della scabbia.
CH
CH
Crotamitone
Ammide dell’ acido crotonico
Mitigal
5
H3 C
S
4
3
6
S
2
1
CH 3
Mitigal
o 2- 6 dimetil tiantrene. Sostanza solforata.
2.6.3.2] Molluschicidi
Miclosamide
Fluoracetati
NO 2
O
Cl
C
Bloccano il ciclo di Krebbs.
N
H
OH
Cl
Mioclosamide
Contro le lumache.
2.6.3.3] Roidenticidi
Anticoagulanti
2.7) Antiparassitari sistemici (antielmintici)
Gli Elminti dsi dividono in
• Nomatelminti (a corpo cilindrico) che sono nematodi ed acantocefali
• Platelminti che sono trematodi (a struttura continua) o cestodi (struttura a segmenti)
I vermi sono un vero problema mondiale.
Possono avere effetti gravi e raggiungono dimensioni notevoli.
CH 3
74
2.7.1] Antinematodi
1) Vecchi rimedi
O
H
N
N
H
H3 C
N
N
C
C2 H5
.
N
C2 H5
Piperazina
OH
Hetrazan
Timolo
2) Struttura cianinica
H3 C
CO O -
N
H3 C
N+
CH
OH
CH
CH 2
CH 3
H3 C
N
.
OH
CH 3
CO O Pamoato di Pirvinio
2
3) Derivati benzimidazolici
R
O
S
N
C
N
N
N
N
R
H
Tiabendazolo => R = H
Albendazolo => R =
H
C
N
Mebendazolo => R =H
O CH 3
O
.
H
Flubendazolo => R = F
S CH 2 CH 2 CH 3
4) Derivati amidinici ciclici
OH
S
CH
H3 C
CH 3
N
CH
CH
N
N
CH
N
N
S
.
N
5) Sostanze naturali
O CH 3
CH 3
HO
4'
CH 3
O
CH 3
O
O
Santonina
O CH 3
O
H3 C
O
Cumarina
O
O
O
O
H3 C
O
H
O
CH 3
O
CH 3
O
Ascaridolo
Ivermectina
80% R =
C2 H5
20% R =
CH 3
O
O
OH
H
O
H
H
CH 3
OH
R
H
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
75
2.7.1.1] Vecchi Rimedi
Tetracloruro di carbonio
Tossico
per
cui
Tetracloroetilene
sostituito
Cl
da
Cl
C
tetracloroetilene.
Disinfettante ematocita. In para ha una catena a sei atomi di
C
Cl
Timolo
Esilresorcina
Carbonio.
Cl
Fenotiazina
Piperazina
S
H
N
OH
N
H
Piperazina
H
Base con due N è caustica. Può essere salificata,
non si assorbe; se è assorbito in un individuo normale non dà niente
Uso veterinario
Timolo
N
mentre negli epilettici dà disturbi. Si salifica con Calcio EDTA, citrato
o adipato (i più usati). Utile contro ascaridi e ossiuridi.
Antibatterico.
Dietilcarbazina
O
H3 C
N
N
C
C2 H5
N
o Hetrazan. Un N ha CH3, l’ altro un derivato ureico ammidico.
E’ importante contro le filarie. Si introducono con le punture di piccoli insetti:
C2 H5
Hetrazan
prima sono piccoli e poi nella linfa crescono. Rallentano la circolazione causando
necrossi o elefantiasi.
Sintesi
HO
H2 N
CH 2 CH 2
O
NH 2
CH 2 CH 2
HN
NH
OH
HN
O
Cl
C
O
H3 C
N
N
C
N
C2 H5
C2 H5
Metrazan
C
C
O
O C2 H5
O C2 H5
O
Cl
N
N
HCOOH
Zn\ HCl
(alchilazione +
riduzione)
H3 C
N
N
C
O C2 H5
idrolisi
C2 H5
O
C2 H5
dietilcarbonil
cloruro
H3 C
N
NH
decarbossilazione
H3 C
N
N
C
OH
O
Cl
C
Cl
C2 H5
H N
C2 H5
Fosgene +
dietilammina
Piperazina e cloroformiato di etile.
2.7.1.2] Struttura cianinica
Si formano gruppi coniugati: tanto più aumentano, tanto più i colori diventano cupi.
Un N quaternario è legato con una catena polienica a sua volta coniugata ad un N terziario. Tale coniugazione completa
permette a tali sostanze di esistere con delocalizzazione.
Pamoato di Pirvinio
76
H3 C
CO O -
N
H3 C
N+
CH
OH
CH
CH 2
CH 3
H3 C
N
è
assorbito
livello
a
intestinale
perchè è un sale poco
OH
CH 3
Non
solubile.
CO O Pamoato di Pirvinio
2
Sintesi
CH 3
N
CH 3
O
DMFA H
P O Cl 3
Paal Knorr
H3 C
O
O
CH 3
H3 C
OHOH
NH 2
CH 3
H3 C
N
CH 3
+N
CH 3
ICH 3
C
H3 C
N
Pamoato
CH 3
Aldeide Pirrolica
Si hanno derivati con I e si scambia. Cl con AgCl e poi si tratta con pamoato di sodio.
Iodometilato ed aldeide pirrolica.
2.7.1.3] Derivati Benzimidazolici
Tiabendazolo ed Albendazolo
R
Importante; spettro d’ azione contro tutti i nematodi, anche larve e uova.
S
N
Infestazioni da trichine (infestano masse muscolari e si incistano causando
dolore.
N
N
H
Per evitare ciò si impegna la posizione 5 con diverse strutture; c’è anche una
Tiabendazolo => R = H
Albendazolo => R =
In vivo viene metabolizzato a derivati 5 idrossi e cioò comporta inattivazione.
struttura chetonica ed in posizione 2 un derivato carbammico.
S CH 2 CH 2 CH 3
Azione anticolinestatica.
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
77
Sintesi
CH 2
Cl HS
C
H3 C
C
HN
O
S
S K Mn O 4
H
H3 C
N
Sintesi di Philips
O
HO
C
NH 2
N
S
H2 N
C
NH 2
P2S5
H
Formammide
Tioformammide
Mebendazolo e Flubendazolo
O
C
N
H
N
N
R
Mebendazolo => R =H
C
O CH 3
O
H
Flubendazolo => R = F
2.7.1.4] Derivati amidinici ciclici
Pirantel
S
CH
N
CH
H3 C
N
Il raggruppamento amidinico protonato causa delocalizzazione.
H+
S
CH
CH
Pirantel
H3 C
N
N
N
H
eq. taut.
Cloroacetone
S
N
H+
S
CH
CH
N
+H
N
N
78
Oxantel
Levamisolo
OH
CH 3
N
S
CH
N
CH
N
N
Derivato tioureico con più che altro una struttura guanidinica.
Inibisce nei vermi la fumarato riduttasi, negli animali la fosfatasi alcalina. Più
attivo il derivato levogiro (“Levamisolo”). Usato per infezioni batteriche non
curabili con la chemioterapia, stimola la produzione di interferone.
Sintesi
H
CH
CH 2
NH 2
S
C
N
S
NH 2
S
N
S H Cl
N
H
N
H
Cl
Levamisolo
CH 2
CH 2
2.7.1.5] Sostanze naturali
Santonina
CH 3
CH 3
O
Sesquiterpene (15 atomi di C). È un lattone. Si estrae dall’ “artemisiae cinae”. Provoca
xantosia: visione colorata.
CH 3
O
Santonina
O
Ascaridolo
Per distillazione in corrente di vapore di α terpinene che subisce ossidazione a carico dei doopi legami con
addizione perossidica.
O
O
Ascaridolo
Cumarina
O2
O
O
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
O
79
O
Cumarina
Causa la cataratta.
Ivermectina
O CH 3
HO
4'
H3 C
O CH 3
O
O
23
4'
H3 C
O
O
H
15
O
25
13
O
Ivermectina
9
80% R =
C2 H5
20% R =
CH 3
O
1
OH
8
CH 3
O
19
11
10
CH 3
22
H
R 26
H
H
2
O
5
H
CH 3
OH
Antibiotico prodotto da uno streptomices che causa poralisi in artropodi e nematodi interrompendo i segnali nervosi. Agisce
sul GABA.
Tossicità acuta nei mammiferi sul SNC.
E’ attiva contro i nematodi artropodi di uomo e di animale. E’ attiva e protegge a lungo: 100- 200 mg/Kg è la dose che
protegge un uomo per 6 mesi- un anno.
E’ un macrolattone con doppi legami, simile ai macrolidi polienici.
E’ una miscela di due isomeri: il più pesante è il più presente.
2.7.2] Anticestodi
I più importanti cestodi sono la tenia (“taenia saginata” e “taenia solium”) e la tenia echinococco (echinococcus
granulosus).
La “taenia saginata” infesta la carne bovina e può essere lunga anche 12 metri.
La “taenia solium” è al massimo 8 metri e si può trovare nelll’ intestino, nel cervello, nel cuore. Suo vettore è il maiale.
L’ echinococco ha come intermedio l’ uomo (ma nei polmoni) ed infesta il cane.
Per trattare la tenia bisogna dare prima una purga per svuotare l’ intestino poi si dà il tenicida per distaccare la tenia dalla
parete e poi si dà nuovamente la purga.
Bisogna colpire ed espellere la testa (“scolice”) perchè non possa riprodursi. Purganti da usare sono quelli salini e non
quelli oleosi e lipofili che possono venir assorbiti.
80
1) Sostanze sintetiche
O
Cl
C
N
H
OH
Cl
NO 2
.
Niclosamide
2) Sostanze naturali
O
H7 C8
OH
O
O
C
CH 2
CH 2
HO
O H HO
O H HO
C
O
O
C
C3 H7
H7 C8
OH
O
O
C
CH 2
HO
O H HO
O
C
C3 H7
OH
Acido Filixico
Aspidina
C3 H7
O CH 3
CH 3
.
O
C
O CH 3
O
N
N
CH 2
CH
H
Pelletierina ?
Arecolina
CH 3
2.7.2.1] Sostanze sintetiche
Clorochina
Atebrina e Levamisolo.
Niclosamide
O
Antiprotozoaruio ed antielmintico
Cl
C
N
H
OH
Cl
NO 2
Niclosamide
Derivato salicilico amidinico usato anche contro le
lumache.
Sintesi
dà cloruro acilico che
reagisce con l' anilina
Cl
CO O H
OH
Cloruro di
solfonile
Acido salicilico
P Cl 3
H2 N
Cl
NO 2
Cl
o-cloro p-nitro
anilino
O
C
N
NO 2
H
Cl
OH
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
81
2.7.2.2] Sostanze naturali
Arecolina
O
C
Dalla noce di areca.
O CH 3
Usata una volta come miotico. Usato in veterinaria contro l’ echinococco dei canidi. Feci
contengono uova che contaminano i pascoli.
N
Antielmintico che paralizza ed agisce anche da purgante (colinergico). Può incistarsi e le cisti
Arecolina
CH 3
sono da togliere chirurgicamente senza spargimento di liquido, che contiene tossine
pericolose.
Pellettierina
N
CH 2
O
Alcaloide della corteccia del melograno. Tossica; abbastanza vicina come struttura alla coniina
CH
(cicuta).
H
Pellettierina
Acido Filixico
O
H7 C8
OH
O
O
C
CH 2
CH 2
HO
O H HO
O H HO
C
O
O
C
C3 H7
OH
Acido Filixico
C3 H7
Deriva come anche l’ aspidina dalla felce maschio (filix mas).
Usare con attenzione . La struttura si rifà ad un trifenolo. Deriva dalla fluoroglucina.
Aspidina
O
H7 C8
OH
O
O
C
CH 2
C
HO
O H HO
O CH 3
Aspidina
C3 H7
CH 3
2.7.3] Antitrematodi
Schistosomi di vari tipi. Responsabili della schisostomiasi o bilarziasi. Si localizzano nell’ addome, nelle vesciche, nelle
vene, nei polmoni e nel SN.
Dalle uova esce il miracidio in seguito all’ azione della luce o dell’ ambiente acquoso. Diventano larve (cercarie) nelle
lumache e poi vanno nell’ acqua dove poi passano all’ uomo o all’ animale (ospite primario).
82
1) Derivati antimoniali
O
O
Sb
-O
O
O
O
O
2K
O
+ .3H O
2
Sb
S
O
CO O Na
O
Na O 3 S
O
S
S
O-
Sb
CO O Na
CO O Na
O
Tartaro emetico
S
S
CH
CH
S O 3 Na
O
Sb
Sb
O Na O
S
C O O Na
CO O Na
S O 3 Na
CO O Na
S O 3 Na
Stibofene
Stibocaptato
2) Sostanze di sintesi
C2 H5
O
NH
CH 2 CH 2
OH
N
Cl
C2 H5
C
OH
HO
S
Cl
CH 3
CH 3
O2N
S
Leucantone
CH 2
H
Cl
CH 3
Bitionolo
Cl
N
CH
H
CH 3
Oxamnichina
O
N
O2N
N
N
S
N
H
N
H
O
Cl 3 C
Niridazolo
O
P
O
O H O CH 3
N
Praziquantel
C
O CH 3
.
Dipterex
C
2.7.3.1] Derivati antimoniali
Antimonio terziario.
Tartaro emetico
O
Intramuscolo; è potente ma è tossico. Sostituito con Stibocarpato o
O
stibofene.
O
Sb
-O
O
O
O
O
Sb
O-
+
2K . 3 H2 O
O
Azione: I composti contenenti Sb (III) sono più tossici per l’ uomo e
per l’ insetto dell’ Sb (V) inibitori della fosfofruttochinasi. Lo
schistosoma può metabolizzare in un ora circa il 20% del suo peso in
O
O
Tartaro emetico
Stibocarpato
glucosio.
Stibofene
CO O Na
CO O Na
Na O 3 S
O
S
S
Sb S
S
CO O Na
CH
S
O Na O
S
CO O Na
CO O Na
Stibocaptato
S O 3 Na
Sb
Sb
CH
O
CO O Na
S O 3 Na
S O 3 Na
Stibofene
FARMACEUTICA I - Antiparassitari
83
2.7.3.2] Sostanze di sintesi
Lucantone
C2 H5
O
NH
CH 2 CH 2
N
Derivato tioxantonico.
C2 H5
C
Non
è
la
sostanza
attiva;
in
vivo
si
metabolizza
ossidativamente ad Icantone.
S
Leucantone
CH 3
Sintesi
O
CH 3
C
Cl
CO O H
S
H2 S O 4
+
isomeri
O
conc.
SH
Cl
Cl
H2 N
C
CH 3
S
CH 3
CH 2 CH 2
N
C2 H5
C2 H5
C2 H5
O
NH
CH 2 CH 2 N
C2 H5
C
S
CH 3
H2 S O 4
Cl
COOH
Cl
Ulmann
CO O H
+
Cl HS
S
CH3
CH 3
è piuttosto complessa: si può creare a partire dal lucantone. Acido tiosalicilico (già visto per il tiomerosale1 o mertiolato
sodico [Cfr.]) + p- clorotoluene. Si formano due isomeri e la miscela non viene separata. Facciamo reagire con ammina e
solo uno dei due isomeri ha il Cl attivo.
Otteniamo una miscela di un composto basico con uno neutro. Mettiamo in soluzione acidulata ed il composto basico passa
in soluzione.
1
CO O S Hg CH 2 CH 3
Tiomerosale
84
Oxamnichina
HO
Niridazolo
CH 3
O
N
CH 3
O2N
N
CH 2
H
N
CH
H
CH 3
Oxamnichina
O2N
N
S
N
H
Niridazolo
(Cfr. Antiamebici)
Per os 15 mg/ Kg in Brasile ma in Africa 60 mg/Kg.
Dipterex
Praziquantel
H
Cl 3 C
C
O CH 3
P
O
N
O H O CH 3
O
Dipterex
N
o Bilarcil. Insetticida.
Usato contro le bilarzie da cui il nome. E’ un estere fosfonico e l’ attività è
legata alla sua azione colinesterasica.
Praziquantel
O
C
L’ aceticolina viene inibita. E’ un profarmaco a concentrazione tossiche per il Ottimo, emergente, è un derivato piperazinico
verme ma anche per l’ uomo. La concentrazione del Vapona (prodotto attivato usato contro nematodi e filarie. Sostanza poco
metabolicamente) è nel sangue ridotta.
tossica. 40 mg/ Kg dà protezione per un anno.
In genere associato ad oxamnichina.
Usato in ambiente veterinario e poi umano.
Bitionolo
OH
Cl
OH
S
Cl
Bitionolo
Cl
Cl
Ricorda l’ esoclorofene. Usato in veterinaria contro le fasciole epatiche. Usati anche gli alogeno salicilanilidi come la
nicosamide.
SOMMARIO