UNA STRANA
IPERTENSIONE
PREMESSA
• Caso non recente
• Uomo di 35 anni, sposato, ingegnere.
• Avevo conosciuto il paziente da pochi mesi. Si era trasferito in Puglia
per lavoro ed era rientrato da pochi giorni.
PRESENTAZIONE DEL CASO
• Riferisce Ipertensione arteriosa anche con valori elevati (180-200/100120) che numerosi medici hanno provato a curare con quasi tutti i
farmaci del tempo (Beta-bloccanti, diuretici, Alfametildopa, Clonidina,
Nifedipina, Captopril,……) senza risultato.
• Buona risposta all’Indapamide (Natrilix *), che all’epoca era
conosciuto come Ca-Antagonista e poi come diuretico. Effetto collaterale
noto l’ipokaliemia.
Anamnesi familiare
•Maschio, 35 anni, secondo di 7 figli (4
maschi e 3 femmine), laureato.
•Padre morto a 55 anni per infarto del
miocardio
•Il fratello maggiore iperteso
•In seguito diventeranno quasi tutti
ipertesi però in età più avanzata
Anamnesi fisiologica
• Alvo e diuresi regolare
• Dieta mediterranea con poco alcool e
pochi grassi
• Modica attività fisica
• Non fa uso di droghe
• Più volte interrogato nega l’ assunzione di
liquirizia
• Non usa spray nasali con vasocostrittori
ESAME OBIETTIVO
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PA 150/92 in terapia
Normopeso
Soffio eiettivo sistolico mesocardico
Fegato palpabile a 1 dito
Tiroide non palpabile
ESAMI DI LABORATORIO
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Uricemia 6
Ggt 80
Colesterolo HDL 32, Totale 190, Trigliceridi 140
Glicemia 82
Creatinina 1
Esame urine normale
Sodio 140
Potassio 3,1
ESAMI STRUMENTALI
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ECG: RS 71/m, normale
Ecocardiogramma: normale
Rx Torace: normale
Fondo dell’occhio: normale
DIARIO CLINICO
• Vengo chiamato alle 5 del mattino per
importante crisi ipertensiva 240/140, con cefalea
ingravescente.
• Somministro Adalat sublinguale e Lasix 1 fiala
senza beneficio
• Trasporto personalmente in Ospedale a
Montebelluna il paziente che viene ricoverato
• Dimesso dopo 10 giorni con diagnosi di
Ipertensione Essenziale. Terapia Capoten 50 mg
1 cp, Inderal 40 mg x 2
DIARIO CLINICO
• Nei giorni successivi valori pressori
sempre mal controllati con diastolica
superiore ai 105 mmHg, con altre 2 crisi
ipertensive che hanno richiesto il ricovero.
Altre associazioni terapeutiche proposte
non hanno dato beneficio.
• Su richiesta pressante del paziente riprovo
con la sola Indapamide 1 cpr
• Risultato PA 140/90
DIARIO CLINICO
• Richiedo consulenza col Professor Dal Palù a Padova,
che lo ricovera in casa di cura Morgagni. Diagnosi
Ipertensione essenziale (segnalata Renina appena
elevata, Aldosterone normale). Terapia consigliata
Betabloccante (Metoprololo) che, come in precedenza, si
dimostra inefficace e il paziente a quel punto rifiuta
anche perché gli provoca disfunzione erettile.
• Successiva consulenza col Professor Pessina che
conferma la diagnosi e consiglia Trasicor (Oxprenololo)
senza beneficio ma con effetti collaterali immaginabili.
• Si riprende con l’Indapamide e al controllo c’è sempre la
blanda ipokaliemia, ma i valori pressori sono accettabili
anche se non ottimali (150/95-100).
EVOLUZIONE DEL CASO
• Col passare dei mesi diventiamo amici e una
sera invita a cena me e mia moglie, medico
anche lei
• Dopo cena chiede se vogliamo vedere il filmato
della sua ultima vacanza, e quindi ci spostiamo
in salotto
• Iniziata la proiezione estrae da un cassetto un
contenitore d’argento pieno di confetti di menta
e liquirizia ed altri di liquirizia purissima, che
comincia ad ingoiare a ripetizione.
• Eloquente a quel punto lo sguardo d’intesa fra
me e mia moglie.
EVOLUZIONE DEL CASO
• Nonostante gli fosse stato chiesto decine
di volte se facesse uso di liquirizia, aveva
sempre negato ritenendo di assumerne a
suo parere pochissima e pensando che la
cosa non fosse importante.
• Peraltro ha confermato l’uso continuativo
tranne nei periodi di ricovero.
EVOLUZIONE DEL CASO
• Sospesa la liquirizia e ridotto
progressivamente il farmaco la pressione
è ritornata normale per qualche anno per
poi risalire intorno ai 45. Adesso è ben
controllata con 5 mg di Ramipril.
Cause di ipertensione secondaria
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renali
malattie renali parenchimali
nefrite cronica
malattia policistica
collagenopatie
nefropatia diabetica
idronefrosi
glomerulonefrite acuta
malattie renali vascolari*
trapianto renale
tumori secernenti renina
endocrine
malattie surrenali
iperaldosteronismo primitivo*
iperplasia surrenalica congenita
sindrome di Cushing*
feocromocitomatumori cromaffini
iperparatiroidismo
acromegalia
gravidanza
coartazione istmica aortica
cause neurologiche
* possibile binomio ipertensione-ipopotassiemia
modificato da: Wyngaarden JB et al. (1)
• farmaci e sostanze
chimiche
ciclosporina
contraccettivi orali
glicocorticoidi*
liquirizia e
carbenoxolone*
amine
simpaticomimetiche
eritropoietina
antidepressivi
anoressizzanti
FANS
decongestionanti nasali
fenotiazine
Possibile binomio ipertensione-ipopotassiemia
modificato da: Wyngaarden JB et al.
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Malattie renali vascolari
Iperaldosteronismo primitivo
Sindrome di Cushing
Glicocorticoidi
Liquirizia e carbenoxolone
COMMENTI
• Il contemporaneo uso di Indapamide che
notoriamente da ipopotassiemia, e la
negazione dell’uso di liquirizia, ha deviato
l’attenzione.
LIQUIRIZIA
• La liquirizia è un arbusto alto fino a due metri
appartenente alla famiglia delle Leguminose,
• Il principio attivo responsabile dell'effetto è l'acido
glicirretinico, che causa un blocco funzionale
dell’enzima 11-beta-idrossisteroidodeidrogenasi
deputato alla conversione del cortisolo in cortisone.
• Quando il cortisolo viene a trovarsi in concentrazioni
eccesive ha un’attività simile a quella dell’aldosterone,
cioè aumenta la permeabilità della membrana apicale
delle cellule renali cosiddette "principali" allo ione sodio,
permettendone il riassorbimento combinato con acqua.
• La mancata espulsione di acqua e di sodio comporta l’
aumento della ritenzione idrosalina e un innalzamento
del volume ematico, con conseguente aumento dei valori
di pressione arteriosa.
Liquirizia
• Liquirizia (Glycyrrhiza glabra L.) le cui radici, presenti
anche in Farmacopea, forniscono un succo disponibile
facilmente concentrato in tronchetti o in caramelle.
• Sono altrettanto frequentemente utilizzate per tisane, per
pillole lassative, per farmaci o preparazioni galeniche.
Senza contare inoltre l’uso cosmetico.
• La pianta cresce spontanea nelle zone litorali dell'Italia
centro-meridionale ed insulare. La radice, raccolta in
autunno da piante di 3-4 anni, contiene saponine, la più
importante delle quali è la glicirrizina, ma anche
flavonoidi, cumarine e fitosteroli.
Liquirizia
• Note da tempo le sue attività farmacologiche: citoprotettive,
antiinfiammatorie e cicatrizzanti sulla mucosa gastrica e
duodenale: gastriti, gastro-duodeniti di varia origine, nella
prevenzione e cura delle ulcere gastriche e duodenali, delle
gastriti ed ulcere da farmaci ( FANS, cortisonici) ed alcool e
delle mucositi da chemioterapici.
• All’effetto antiinfiammatorio della glicirrizina si associa anche
l’effetto antispastico sulla muscolatura liscia esercitato dai
flavonoidi, presenti nella radice di Liquirizia e nell’estratto.
• Sperimentalmente è stato evidenziato anche che la glicirrizina
presenta effetti immunomodulatori, utilizzata anche nella
terapia di malattie infiammatorie croniche quali bronchite
cronica, artrite reumatoide, epatite cronica, coliti e dermatiti.
• l'Unione Europea ha deciso di imporre nelle etichette di
certe bevande, dolciumi, gomme da masticare e anche
le sigarette la dicitura
''CONTIENE LIQUIRIZIA - EVITARE IL
CONSUMO ECCESSIVO IN CASO DI
IPERTENSIONE''.
• Con la direttiva pubblicata nella gazzetta ufficiale dello
scorso 8 luglio, dopo aver sentito il parere del Comitato
scientifico dell'alimentazione, l'UE ha infatti stabilito
l'obbligo di quest'avvertenza per gli alimenti e le bevande
che contengono acido glicirrizico in dosi superiori a certi
livelli: Il comitato ha infatti rilevato che un consumo
superiore a 100 milligrammi al giorno “può causare
ipertensione”
Bollettino d’informazione
sui farmaci
ANNO X - N. 5-6 2003
Liquirizia (radice di Glycirrhiza glabra)
Viene utilizzata come espettorante e secretolitico nelle
tossi, nelle infiammazioni delle vie aeree superiori e nei
catarri bronchiali; per l’effetto anti-infiammatorio e
spasmolitico trova impiego nelle gastriti e nell’ulcera
gastrica; infine entra a far parte di miscele lassative. In
campo alimentare è un componente di molti dolciumi.
L’abuso notoriamente provoca ipopotassiemia ed
ipertensione arteriosa.
In letteratura sono descritti molti casi di rabdomiolisi
da liquirizia, generalmente in relazione ad un uso
cronico, oppure ad alti dosaggi per brevi periodi o in
contemporanea assunzione di altri farmaci (diuretici,
cortisonici)
Liquirizia
• Dal un esame della letteratura sono emersi ad oggi
descritti 77 casi di miopatia e rabdomiolisi dovuti ad un
abuso o uso improprio di liquirizia. 7 di questi sono stati
descritti proprio in Italia, mentre il primo caso in assoluto
fu descritto da Cayley nel 1950, dovuto alla Liquirizia
presente in un farmaco antitubercolare.
• In tutti questi casi il danno muscolare è da addebitarsi ad
un abuso, infatti sono stati descritti casi dovuti ad una
esagerata ingestione (da un minimo di 20 g fino a 300 g
di liquirizia al giorno per periodi di alcune settimane o
mesi), ma anche all’assunzione di piccole dosi per lunghi
periodi, come ad esempio nel caso di lassativi.
Liquirizia
• Esiste inoltre il rischio di interazioni
farmacologiche, in particolare l’assunzione
contemporanea di cortisone o diuretici e
liquirizia, sotto qualunque forma assunta,
aumenta il rischio di ipopotassiemia
COMMENTI
• L’ acido glicirrizico, ingrediente degli
estratti di liquirizia, può causare ritenzione
sodica, perdita di potassio e ipertensione
con modalità del tutto sovrapponibili a
quelle descritte nella sindrome da
«apparente eccesso di mineralcorticoidi»
Sindrome da apparente eccesso di
mineralcorticoidi (AME)
• condizione, congenita oppure acquisita, caratterizzata da
un difetto renale nella conversione del cortisolo a
cortisone per deficit dell'enzima 11-betaidrossisteroidodeidrogenasi.
• I recettori mineralcorticoidi, che sono ugualmente
sensibili sia ai glicocorticoidi sia ai mineralcorticoidi,
vengono a essere iperstimolati dall'eccesso di cortisolo
(biologicamente attivo) venutosi ad accumulare.
• Una quantità di liquirizia relativamente modesta (circa
200 g il giorno), assunta regolarmente per almeno dieci
giorni, causa nel soggetto normale un blocco funzionale
dell'enzima, producendo una fenomenologia da
pseudoiperaldosteronismo.
Sindrome da eccesso apparente di
mineralcorticoidi
(AME)
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Fu descritta per la prima volta negli anni ‘70 in una bambina ZUNI deceduta per accidente
cerebrovascolare, da S. Ulick e M. New.
Si caratterizza per la presenza di ipertensione arteriosa severa ad insorgenza precoce,
ipopotassiemia, modesta alcalosi metabolica, renina soppressa, aldosterone ed altri
mineralcorticoidi normali o bassi, alterato rapporto cortisolo/cortisone e loro metaboliti
urinari, reversibilità con desametasone che non si lega ai recettori dei mineralcorticoidi
(tipo I) ed inibisce la sintesi di cortisolo per feed-back sull’ACTH; la trasmissione è
autosomica recessiva.
Patogenesi
Il cortisolo presenta una affinità sovrapponibile per i recettori dei glucocorticoidi (tipo II) e
per i recettori dei mineralcorticoidi (tipo I). Un enzima, l’ 11-beta - idrossisteroidodeidrogenasi tipo 2 (11-beta-HSD-2) catalizza a livello renale la conversione del cortisolo
nel composto inattivo cortisone, proteggendo così il recettore mineralcorticoide dalla
eccessiva stimolazione che sarebbe operata dal cortisolo.
Mutazioni a carico di questo enzima possono causarne l’inattivazione permettendo al
cortisolo di legarsi indisturbato al recettore di tipo I esplicando quindi un’azione
mineralcorticoide.
Terapia
Il desametasone, inibendo con feed-back negativo la produzione ipofisaria di ACTH e
quindi quella del cortisolo, è il trattamento di scelta: le dosi iniziali oscillano da 1.5 a 2.0
mg/die, e dopo circa 2 mesi la dose viene ridotta a 0.5 mg/die. In generale la kaliemia si
normalizza in 7-10 giorni, i valori pressori si normalizzano in 2-3 settimane.
Ma il desametasone da solo, spesso non è sufficiente per ottenere un buon controllo
pressorio: altri farmaci antiipertensivi, tipo calcio-antagonisti e/o ACE-inibitori, vengono di
solito aggiunti.
AME ACQUISITA
Forme acquisite di AME
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Le forme acquisite di AME sono causate da sostanze esogene in grado di
inibire l’attività dell’enzima 11-Beta-HSD-2:
derivati della liquirizia: (acido glicirrizinico, (acido glicirretinico)
carbenoxolone
naringenina (succo di pompelmo)
flavonoidi
gossipolo (semi di cotone).
Occorre ricordare che l’ingrediente attivo della liquirizia, l’acido glicirrizinico,
è un inibitore competitivo della 11-Beta-HSD-2 (11-beta - idrossisteroidodeidrogenasi tipo 2 )
Quindi, l’intossicazione da liquirizia può causare ipertensione con lo stesso
meccanismo presente nell’AME.
Nella pratica clinica ciò è da tenere presente poiché l’ipertensione arteriosa
secondaria ad abuso di liquirizia può essere diagnosticata semplicemente
mediante una accurata anamnesi.