TERAPIA DELLE INFEZIONI DA MICRORGANISMI
GRAM –MULTIRESISTENTI
(KPC-ACINETOBACTER)
Università degli Studi di Verona
Prof. Ercole Concia
GRAM -
MRSA
LE CAUSE
• ABUSO (profilassi – terapie empiriche –
terapie di copertura – associazioni – durata
terapie..…….)
• MALUSO (dosi – vie di somministrazione – il
farmaco……)
• I BATTERI SI DIFENDONO
• L’USO NON MEDICO DEGLI ANTIBIOTICI
• ………………………………………………………………
USO DEGLI ANTIBIOTICI IN ITALIA
(Comunità-Ospedale-RSA)
Outpatient
Total outpatient antibiotic use in 25 European countries in 2003. Cephalosporins
includes monobactams and carbapenems; macrolides includes lincosamides and
streptogramins; sulphonamides includes trimethoprim; and others includes J01B,
J01G, J01R and J01X. For Iceland total data are used; for Poland 2002 data are used.
Ferech, M. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2006 58:401-407; doi:10.1093/jac/dkl188
Pazienti sottoposti a terapia antibiotica in ospedale
%
PIEMONTE
VENETO
TOSCANA
PUGLIA
36.5
50.8
51
52
SVIZZERA
INGHILTERRA
FRANCIA
24.4
33
25.5
(Privitera 2007)
Patterns of prescribing of antimicrobials for systemic use (J01 class) in the selected sample
of European nursing homes according to country in DDDs/1000 residents/day in November
2009.
Italia
Nursing homes
McClean P et al. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66:16091616
© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for
Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please e-mail:
[email protected]
USO AGRICULTURALE DEGLI
ANTIBIOTICI
USE OF ANTIBIOTICS
Where antibiotics
Are used
Human use (50%)
Agricultural use
(50%)
P.F Harrison 1998
Types of use
Questionable
use
20% Hospital
80% Community
20-50%
Unnecessary
20% Therapeutic
40-80% Highly
80% Prophylactic
questionable
/growth
promotion
Humans versus animals in kilograms
The Netherlands 2004-2007
Amount of antibiotics in kg
700000
600000
500000
400000
300000
200000
100000
0
Livestock 2004-2007
outpatient 2004-2007
population
Hospitals 2004-2007
Estimated Annual Antibiotic
Use in the United States
Data are shown as approximate
numbers of kilograms of
antibiotics used per year
N Engl J Med December 2013
Percentuali di resistenza riscontrate nei POLLI
AMPICILLINA
73
CEFOTAXIME
19
GENTAMICINA
62
STREPTOMICINA
65
TETRACICLINE
62
TRIMETOPRIM
65
CIPROFLOXACINA
58
CLORAMFENICOLO
25
COLISTINA
0
NUOVI ANTIBIOTICI ?
ESBL
KPC
PANRESISTENTI
Lancet 2013
Proporzione di K.pneumoniae resistente
ai carbapenemici (R +I) (2011)
http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARSNet/database/Pages/maps_report.aspx (Aprile 2013)
curva cumulata 2011 B. Trento
curva cumulata 2011 B. Roma
KLEBSIELLA PNEUMONIAE (KPC)
160
140
n. casi
n. casi
120
100
80
60
40
20
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
KLEBSIELLA PNEUMONIAE (KPC)
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51
52
49
46
43
40
37
34
31
28
25
22
19
16
13
10
7
4
1
0
settimane
settimane
cumulativo dei casi 2011 BORGO ROMA
curva epidemica cumulativa 2011 Borgo Trento
60
ACINETOBACTER BAUMANII
35
ACINETOBACTER BAUMANII
30
50
25
n. casi
n. casi
40
30
20
15
20
10
10
5
0
0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51
1 3 5 7 9 11 13 15 17 1921 23 25 27 29 31 3335 37 39 41 43 4547 49 51
settimane
settimane
Incidenza di K. pneumoniae produttore di
carbapenemasi presso i presidi ospedalieri dell'AUOI
di Verona, 2010-2014*
Osp. Borgo Trento
Emocolture BR
Altri materiali BT
11
10
10
9
9
8
8
4
trimestre
14-1
13-4
13-3
13-2
13-1
12-4
12-3
12-2
12-1
11-4
14-1
13-4
13-3
13-2
13-1
12-4
12-3
12-2
12-1
11-4
11-3
11-2
0
11-1
0
10-4
1
10-3
2
1
10-2
2
11-3
3
11-2
3
5
11-1
4
6
10-4
5
10-3
6
Altri materiali BR
7
10-2
7
10-1
n casi/10.000 gg deg
11
10-1
n casi/10.000 gg deg
Emocolture BT
Osp. Borgo Roma
trimestre
* fino al 28 febbraio 201
Emocolture da K. pneumoniae
produttore di carbapenemasi
80
70
60
50
terapie intensive
altri reparti
40
30
20
10
0
2012(37)
2013(38)
A. Mazzariol Infection 2014
Andamento dei casi di infezione / colonizzazione da K. pneumoniae
produttore di carbapenemasi (CRKP) presso l’Azienda Ospedaliera
Integrata di Verona
Protocolli di terapia delle infezioni
da batteri multiresistenti
(CARBAPENEMASI PRODUTTORI)
Pazienti con isolamenti di batteri multiresistenti
1. NON TRATTARE MAI I PAZIENTI COLONIZZATI
1. NON USARE MAI LA COLIMICINA O LA FOSFOMICINA
IN MONOTERAPIA
2. Nelle infezioni da germi multiresistenti la scelta
dell’antibiotico e anche le dosi devono essere basate
sul valore delle CMI in rapporto al breakpoint.
3. In caso di panresistenze occorre chiedere al
laboratorio studi di sinergia in vitro
4. I tentativi di DECOLONIZZARE con antibiotici per via
orale (gentamicina 80 mg x 3 /die) non hanno, a
tutt’oggi, sufficiente ed adeguata documentazione
CID 2009
CID 2009
Pazienti con isolamenti di batteri multiresistenti
1. NON TRATTARE MAI I PAZIENTI COLONIZZATI
1. NON USARE MAI LA COLIMICINA O LA FOSFOMICINA
IN MONOTERAPIA
2. Nelle infezioni da germi multiresistenti la scelta
dell’antibiotico e anche le dosi devono essere basate
sul valore delle CMI in rapporto al breakpoint.
3. In caso di panresistenze occorre chiedere al
laboratorio studi di sinergia in vitro
4. I tentativi di DECOLONIZZARE con antibiotici per via
orale (gentamicina 80 mg x 3 /die) non hanno, a
tutt’oggi, sufficiente ed adeguata documentazione
MONOTERAPIA O ASSOCIAZIONI ?
Survival %
Combination
75 %
Monotherapy
48 %
Tumbarello M et al. CID 2012;55:943-50
Efficacy of antimicrobial regimens used to treat infections caused by
carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae
Antibiotic regimen
No.
of patients (%)
Outcome
success (%)
Failure (%)
MONOTHERAPY
Colistin
64 (24.2)
35 (54.7)
29 (45.3)
8 (4.7)
5 (62.5)
3 (37.5)
Aminoglycoside
16 (6.8)
12 (75.0)
4 (25.0)
Carbapenem
23 (9.8)
18 (78.3)
5 (21.7)
111 (47.5)
70 (63.1)
41 (36.9)
Two or more active drugs
(carbapenem not included)
52 (22.2)
38 (73.1)
14 (26.9)
Two or more active drugs
(carbapenem included)
30 (12.8)
28 (93.3)
2 (6.7)
Total
82 (35.0)
66 (88.5)
16 (19.5)
“Inappropriate” therapy
41 (17.5)
23 (56.1)
18 (43.9)
Total
234 (100)
159 (67.9)
75 (32.1)
Tigecycline
Total
COMBINATION THERAPY
M. Akova 2012
Terapia delle KPC (Kebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi o altri
enterobatteri produttori di carbapenemasi= CRE)
•COLIMICINA dose da carico 9 milioni poi
4,5 milioni x 2 /die
+
MEROPENEM* 2 gr x 3 /die
Oppure
IMIPENEM* 1 gr x 3-4 /die
•COLIMICINA dose come sopra
+
MEROPENEM* dose come sopra
IMIPENEM* dose come sopra
+
FOSFOMICINA 4 gr x 4 -6/die
Oppure
TIGECICLINA 100 o 150 mg x 2 / die
* Scelta basata sul valore della CMI ; il carbapenemico deve essere utilizzato anche nei casi
in cui le CMI superino, non di molto, il breakpoint di resistenza (MIC sino a 16-32)
Terapia delle KPC (Kebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi o altri
enterobatteri produttori di carbapenemasi= CRE)
NEL CASO DI MIC > 32 PER I CARBAPENEMI
•COLIMICINA dose da carico 9 milioni poi
4,5 milioni x 2 /die
+
TIGECICLINA 100 o 150 mg x 2 / die
Oppure
FOSFOMICINA 4 gr x 4 / die
MIC sui ceppi KPC
= 0,5 – 1 mcg/ml)
Colimicina in corso di insufficienza renale
1. CrCl 20-50 : 75 % della dose ogni 12-24 ore
2. CrCl 10-20 : 50% della dose ogni 24 ore
3. C rCl <10 : 25 % della dose ogni 36 ore
F. Menichetti
ECIL
Haematologica 2013
D. Averbuch et al.
Colimicina nel BAL
In caso di VAP o HAP
La colimicina deve essere somministrata anche
per via aerosolica alla dosi di
1.000.000 per 3 /die
( esiste la possibilità di broncospasmo)
Concentrazione mediana nell’ELF (μg/mL)
20 pazienti
(25-75% intervallo interquartile): 6.7 (4.8-10.1) a 1h
VAT da Gram negativi sensibili al CMS
CMS aerosol: 80 mg ogni 8 h per 7 giorni
Concentrazione mediana nel siero (μg/mL)
(25-75% intervallo interquartile): 1,2 ((1.1-1.4) a 1h
Int Care Med 2012;38:1779-86
I-neb Adaptive Aerosol Delivery
System: Intelligent Inhalation
With I-neb you can guarantee the prescribed
nebuliser treatment has been delivered each time
•Fast treatment times
•Small and discrete with no cables or tubes
•Does not require filters or venting
•Medication is only delivered on inhalation
•Feedback on completion of treatment
•Rechargeable internal battery
•Compliance monitoring capability
I-neb AAD System Overview:
• Utilizes Vibrating Mesh Technology (VMT)
• Metered drug chamber for precise dosing
• Adaptive Aerosol Delivery technology
• RFID disc activates I-neb device
• Insight Patient Logging System (PLS) for
patient training and adherence monitoring
Customized “lock & key” solution:
•Aerosol delivery requires use of a programmable, drug-specific
RFID disk
•Customizable parameters:
– Power level - dictates drug output rate
– Optional “countdown” feature for finite number of
uses
Promixin :colistimetato di sodio (fibrosi cistica)
•
COLISTIN BLADDER INSTILLATION:
3,5 mg dissolved in 500 ml of saline solution
through a triple catheter x 7days
Infection 2014 R. Giua et al
.
RICERCA KPC (Verona)
• Tampone rettale per pazienti a rischio
– Terapie intensive
– Trapiantati e prossimi al trapianto
– Candidati all’espianto
– Immunodepressi
– Nuovi ingressi
• Provenienti da altri ospedali
• Provenienti da case di cura o lungodegenza
TEMPO DI RISPOSTA: 24 ore
ACINETOBACTER
Carbapenem Resistance in Invasive Isolaes of Acinetobacter spp. (N. 2,905)
EU/EEA Countries, 2012
North-South Grident
Antimicrobial resistance
surveillance in Europe 2012
Reddy T et al. Antimicrob Agents Chemother 2010
Colistin-Based Combinations
for MDR A. baumannii
MDR A. baumanii (in vitro)
MDR A. baumannii (Clinical)
Polymixin B + Imipenem
Colistin + Carbapenems
Polymixin B + Rifampin
Colistin + Sulbactam
Polymixin B + Imipenem
Colistin + Rifampin
Polymixin B + Imipenem+ Rifampin
Colistin + Carbapenem+Sulbactam
Polymixin B + Rifampin + Amp/sulbactam
Colistin + Carbapenem + Rifampin
Polymixin B + Rifampin +
Cefoperazone/sulbactam
Colistin + Carbapenem + Tigecycline
Colistin + Tigecycline
Colistin + Tigecycline
Colistin + daptomycin, vancomycin or
teicoplanin
Galani I et al. Int J Antimicrob Agent 2014
Perez F. et al. AAC 2007
Kempt M et al.. IAC 2012
Karageorgopoulos DE et al.Lancet Inf Dis 2008
Terapia delle infezioni da Acinetobacter multiresistente
1.
2
3
4
COLIMICINA 9 milioni dose da carico
poi 4,5 milioni x 2
+
RIFAMPICINA 600-900 mg / die
+/Imipenem o Meropenem**
anche se resistenti ma con CMI relativamente basse
COLIMICINA dose come sopra
+
TIGECICLINA 100 mg poi 50 mg x 2 ***
(la dose può essere aumentata sino a 100/150 mg x 2 / die)
COLIMICINA (dose come sopra)
+
AMPICILLINA/SULBACTAM 3 gr x 4 / die*
Ampicillina /Sulbactam 3 gr x 4 /die
* Alcuni autori consigliano 16 g di Ampicillina/sulbactam (3 gr x 6)
** La triplice terapia (colimicina + rifampicina + carbapenemico è consigliabile nel caso di un
grave quadro settico).
** * L’associazione colimicina + tigeciclina non è consigliata nel caso di HAP o VAP
Carbapenemase-producing A. baumannii: Treatment Options
•
•
•
•
•
Carbapenems
Sulbactam
Polymyxins
Tigecycline
Fosfomycin
• COMBINED THERAPY
• NOVEL AGENTS
•
•
•
•
•
Ceftazidime/avibactam
Ceftolozane/tazobactam
Plazomicin
Eravacycline
DS-8587
Colistin MIC vs KPC-Kp with Etest on MHB agar alone (left) and
supplemented with Rifampin 32 mg/L (right)
4
0.032
Colistin susceptibility breakpoint 2 mg/L
Rifampin peak serum level 4-32 mg/L (600 mg po
Tascini AAC 2013
Durante Mangoni et al. CID 2013
FOSFOMICINA
VIA DI SOMMINISTRAZIONE :
E.V.
DOSE UNITARIA :
4 gr.
PICCO SERICO :
123 ± 16 mg/l
POSOLOGIA:
16-24 gr. in 4-6 dosi
METABOLIZZAZIONE:
assente
LEGAME PROTEICO:
< 10
VOLUME DISTRIBUZIONE:
0,3 l/kg
ESCREZIONE URINARIA:
> 85 %
ELIMINAZIONE BILIARE:
modesta
DIFFUSIONE NEL LCR :
20% dei valori serici
Susceptibility (%) of extended-spectrum-β-lactamase (ESBL) producing
Escherichia coli to various antibiotics
Le panresistenze
dic_11
nov_11
ott_11
set_11
ago_11
BT KPN MDR
lug_11
giu_11
mag_11
apr_11
mar_11
BR KPN XDR
feb_11
gen_11
dic_10
nov_10
ott_10
BR KPN MDR
set_10
ago_10
lug_10
giu_10
mag_10
apr_10
mar_10
feb_10
gen_10
incidenza per 10.000 gg di degenza
AOUI Verona
BT KPN XDR
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Prevalenza della pan- resistenza tra le CRKP,
Osp. B.go Trento, AOUI Verona
100%
90%
80%
70%
60%
Pan-R
50%
Colist-S
40%
30%
20%
10%
13-3
13-2
13-1
12-4
12-3
12-2
12-1
11-4
11-3
11-2
11-1
0%
• Double carbapenem therapy for
carbapenemase producing Klebsiella
pneumoniae (ERTAPENEM + DORIPENEM)
• AAC C.C. Bulik 2011
Paziente di anni 65 affetta da cirrosi su base
alcolica ed insufficienza renale cronica venne
sottoposta a trapianto di fegato a settembre
2012.
Nei giorni successivi al trapianto sviluppò un
quadro settico da E. faecium; trattata con
adeguata terapia antibiotica gradualmente
migliorò e fu dimessa 46 giorni dopo il
trapianto.
Dai tamponi di sorveglianza fu isolata una KPC
Fu nuovamente ricoverata alla fine di dicembre per
insorgenza di quadro settico. Una TAC dell’addome rilevò
una presenza di multipli ascessi epatici il maggiore di 3,5
cm. Di diametro. Le emoculture risultarono positive sia
per E. coli che per KPC; iniziò una terapia con
Meropenem, Tigeciclina e Gentamicina.
Le due lesioni maggiori furono drenate per via percutanea.
Il ceppo isolato di K. Pneumoniae risultò panresistente. Si
instaurò terapia con Ertapenem + Meropenem. Una PET
TAC eseguita dopo un mese evidenziò un netto
miglioramento. Un nuovo esame eseguito dopo tre mesi
rilevò un ulteriore miglioramento.
Attualmente la paziente, da più di 4 mesi dalla sospensione
della terapia è a domicilio senza segni di infezione.
TAC Addome 8/01/13
PET-TAC
22/03/13
NUOVI ANTIBIOTICI
D M Shales 2013
D M Shales 2013
DRUGS 2013
CONSIDERAZIONI FINALI
1. Fenomeno irreversibile
2. Uso corretto e limitato degli antibiotici (terapiaprofilassi)
3. Precauzioni universali per il controllo della
trasmissione (lavaggio mani, precauzioni standard e
da contatto, isolamento respiratorio e/o da
contatto, strumentazioni ecc…)
4. Screening? (malato proveniente da RSA)
5. Mobilità all’interno dell’ospedale
6. Dimissioni precoci
7. Scheda paziente
8. Non abituarsi all’emergenza
BMC Infectious Diseases 2006, 6: 130
MDR-K. pneumoniae
ASC
E. Tacconelli 2014
Screen
HCW
Contact
Precaution
Environ.
Cleaning
Isolation
Room
Cohort
Patient
Cohort
Staff
Hand
Hygiene
Education
Contact
Precaution
Isolation
Room
Environ.
Cleaning
ABS
ATS