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Casistica
Recenti Prog Med 2011; 102: 202-206
Un caso di feocromocitoma surrenalico
manifestatosi con un quadro di cardiomiopatia tipo“tako-tsubo”
Laura Zinnamosca1, Luigi Petramala1, Dario Cotesta1, Maria Luisa Lefons1, Cristiano Marinelli1,
Piero Chirletti2, Cesare Greco3, Claudio Letizia1
Riassunto. La cardiomiopatia tipo“tako-tsubo”è una condizione caratterizzata da una asinergia contrattile del ventricolo sinistro di tipo transitorio ed indotta da stress fisici ed emotivi. In letteratura sono stati descritti alcuni casi di associazione tra questa cardiomiopatia ed il feocromocitoma. Il caso descritto è quello di una donna di 72 anni ricorsa al Pronto Soccorso per dolore retrosternale associato a rialzo pressorio: l’ECG mostrava sottoslivellamento del tratto ST nelle
derivazioni III, AVF e V1. Un ecocardiogramma denunciava riduzione della contrattilità globale (FE 40%) con acinesia dell’
apice. La coronarografia rilevava coronarie esenti da stenosi,
mentre la ventricolografia sinistra rivelava una acinesia medio
apicale delle pareti anteriore ed inferiore con esaltata contrattilità dei segmenti basali. Successivamente la paziente
continuava a presentare episodi di rialzo pressorio associati
a tremori diffusi e pertanto veniva effettuata la determinazione dell’acido vanilmandelico urinario e metanefrine urinarie, che risultavano entrambe elevate. Una successiva RM
addome mostrava lesione surrenalica sinistra di 32 mm di
diametro con impregnazione in fase arteriosa. Veniva posta
la diagnosi di feocromocitoma surrenalico sinistro, che, dopo adeguata preparazione farmacologica preoperatoria con
α-litici, veniva rimosso chirurgicamente per via laparotomica. In conclusione, l’inspiegabile transitoria asinergia del ventricolo sinistro mette il clinico in guardia riguardo la presenza di una patologia sottostante come il feocromocitoma, e la
scoperta precoce di questo è fondamentale per la prognosi.
Summary. Adrenal pheochromocytoma
with “tako-tsubo” syndrome.
“Tako-tsubo”cardiomyopathy is a condition characterized by
a transitory left ventricular asinergia, induced by physical and
emotional stress. In literature there are few cases of association between cardiomyopathy and pheochromocytoma. We
described a case of a 72 year-old woman admitted in Emergency Room for chest pain associated with high blood pressure: the ECG showed non-ST elevation in leads III, AVF and
V1. An echocardiogram showed global reduction in contractility (EF 40%) with apical akinesia. The coronary angiography showed coronary without stenosis while left ventriculography showed an average apical akinesia of the anterior
wall with enhanced contractility of basal segments. Subsequently, the patient continued to present episodes of
tremors associated with high blood pressure and therefore
was made the determination of urinary metanephrines and
urinary vanilmandelic acid that were both high. A subsequent abdomen MRI showed a 32 mm left adrenal lesion
with arterial phase impregnation. The diagnosis of left adrenal pheochromocytoma was made and the tumor, after appropriate preoperative pharmacological preparation with αblockers, was removed surgically. In conclusion, the unexplained transitory left ventricular asinergia alert the clinician
of an underlying disorder, such as pheochromocytoma, the
early detection of which is crucial to the prognosis.
Parole chiave. Cardiomiopatia da stress, cardiomiopatia
tipo “tako-tsubo”, feocromocitoma.
Key words. Acute stress cardiomiopathy, adrenal
pheochromocytoma, “tako-tsubo” cardiomyophaty.
associated
Introduzione
La sindrome di “tako-tsubo”, descritta per la
prima volta in Giappone negli anni ’90, è una cardiomiopatia acuta caratterizzata da una transitoria disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (dilatazione balloniforme dell’apice). Tale sindrome
presenta le stesse caratteristiche cliniche della sindrome coronarica acuta, accompagnandosi a dolore toracico o dispnea, modificazioni elettrocardiografiche (sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali, inversione delle onde T e formazione delle onde Q) e modesto rilascio degli enzimi di miocardiocitolisi1. L’incidenza della sindrome di tako-tsubo è di circa l’1-2% di tutti i pazienti con sindrome coronarica acuta.
Il suo nome deriva dal tipico aspetto che assume l’apice del ventricolo sinistro durante la ventricolografia: quello di un vaso giapponese che veniva utilizzato per la pesca dei polpi (octopus). La
sindrome di tako-tsubo è anche chiamata “cardiomiopatia da stress”: negli anni ’80 vennero descritti alcuni casi di morte violenta di individui aggrediti o traumatizzati, il cui esame autoptico non
evidenziò alcun danno agli organi se non estese
bande di necrosi miocardica, caratteristiche degli
stati di ipercatecolaminismo. Si ritenne che le vittime potevano essere morte proprio a causa dell’effetto delle catecolamine sul miocardio e questa
condizione venne chiamata “cardiomiopatia da
stress”2.
1Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche; 2Dipartimento di Chirurgia “Pietro Valdoni”; 3Dipartimento di Cardiologia “Attilio Reale”: Sapienza Università di Roma.
Pervenuto il 13 agosto 2010 .
L. Zinnamosca et al.: Un caso di feocromocitoma surrenalico manifestatosi con un quadro di cardiomiopatia “takotsubo”
Ma tale definizione non venne riutilizzata fino
al 1997, anno in cui Pavin et al.3 descrissero il caso di due donne con elevati valori di catecolamine
e disfunzione ventricolare sinistra reversibile causata da uno stress emozionale.
La sindrome “tako-tsubo” si manifesta principalmente in donne in età postmenopausale in seguito ad eventi stressanti fisici od emotivi4. Si pensa che gli elevati livelli circolanti di catecolamine
possano danneggiare direttamente il miocardio5,6.
Descrizione del caso
Una donna di 72 anni si è presentata al Dipartimento di Emergenza (DEA) del nostro nosocomio per un episodio sincopale seguito da dolore toracico di tipo gravativo, irradiato posteriormente, associato a tremori diffusi, rialzo della pressione arteriosa parossistico (PA
160/130 mmHg) e nausea. Tale sintomatologia era ancora presente al momento del ricovero. La paziente, con familiarità per malattie cardiovascolari, riferiva, all’età di
42 anni, isterectomia totale per fibromatosi uterina ed
all’età di 71 anni intervento chirurgico per asportazione
di carcinoma vescicale.
L’elettrocardiogramma mostrava un emiblocco anteriore sinistro e la presenza di onde T negative da V2 a V6.
Gli indici di miocardiocitolisi segnalavano lieve incremento dei livelli di troponina I all’ingresso (0,08 ng/ml)
ed ulteriore aumento dopo 6 ore (0,1 ng/ml). Veniva effettuato ecocardiogramma transtoracico che rilevava una
marcata ipertrofia del ventricolo sinistro con spessore del
setto interventricolare (SIV) di 15 mm, contrattilità globale ridotta, con una frazione di eiezione (FE) pari a circa il 40% ed acinesia dell’apice coinvolgente i segmenti distale e medio del setto anteriore e della parete anteriore.
Presso il DEA, la paziente veniva inoltre sottoposta a RX
del torace che mostrava rinforzo della trama interstiziale in sede ilo-perilare bilateralmente. La paziente, con la
diagnosi di sindrome coronarica acuta, veniva trasferita
presso l’Unità di Terapia Intensiva Coronarica.
a
L’ECG effettuato dopo 6 ore confermava la persistenza delle onde T negative nelle derivazioni precordiali. La paziente veniva trattata con nitroderivati per
via endovenosa, eparina a basso peso molecolare per via
sottocutanea, ACE-inibitori per il controllo dei valori
pressori. Veniva inoltre somministrata una dose di carico con clopidogrel, immediatamente prima della coronarografia.
L’esame coronarografico mostrava assenza di stenosi a livello delle arterie coronarie; la ventricolografia evidenziava un ventricolo sinistro di dimensioni lievemente aumentate con pareti ipertrofiche, discinesia medioapicale della parete anteriore ed inferiore con esaltata
contrattilità dei segmenti basali; valvola mitralica continente (figura 1).
Veniva effettuato, dopo 48 ore dall’inizio della sintomatologia, un ecocardiogramma transtoracico di controllo che rivelava ventricolo sinistro di normali volumi
e dimensioni, moderatamente ipertrofico. Contrattilità
globale lievemente ridotta (FE 40%) con acinesia dell’apice coinvolgente il segmento distale della parete anteriore e medio distale della parete laterale (figura 2 alla pagina seguente).
Durante la degenza in UTIC, la paziente continuava
a manifestare alcuni episodi di rialzo pressorio parossistico associati ad una sintomatologia caratterizzata da
tremori diffusi. Veniva sottoposta a monitoraggio pressorio ambulatorio delle 24 ore (ABPM) che mostrava valori
pressori globali medi normali con la presenza di alcuni
rialzi pressori di I e II grado ed assenza del fisiologico decremento pressorio notturno. Pertanto veniva aggiunto
alla terapia antipertensiva con ACE-inibitori un farmaco
α-litico, la doxazosina, al dosaggio di 2 mg x 2/die, iniziando la prima dose la sera; è stata anche effettuata la
determinazione dell’escrezione urinaria delle metanefrine
e dell’acido vanilmandelico (VAM) delle 24 ore, i cui livelli sono risultati aumentati: 500 µg/24 h (v.n. 20-345
g/24h) e 19 mg/24h (v.n. 1-11 µg/24h), rispettivamente.
Con il sospetto di feocromocitoma, la paziente è stata sottoposta a studio delle ghiandole surrenali mediante risonanza magnetica dell’addome superiore (senza e con mezzo di contrasto).
b
Figura 1 (a,b): Ventricolografia: acinesia medio apicale della parete anteriore ed inferiore con esaltata contrattilità dei segmenti basali.
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Figura 2. Ecocardiogramma trans-toracico a 48 ore dall’insorgenza
della sintomatologia: ventricolo sinistro di normali volume e dimensione, moderatamente ipertrofico. Contrattilità globale lievemente
ridotta (FE 50%) con acinesia dell’apice coinvolgente il segmento distale della parete anteriore e medio distale della parete laterale.
Figura 4. 123-MIBG: area di progressivo iperaccumulo del radio
farmaco in sede surrenalica sinistra.
L’esame ha rivelato la presenza di una formazione
espansiva nodulare di 3 cm di diametro a livello del surrene di sinistra, a morfologia rotondeggiante con omogenea intensità di segnale nelle sequenze T1 e T2, senza abbattimento di segnale nelle sequenze in opposizione di fase e con omogenea impregnazione in fase arteriosa con rilascio del m.d.c. in fase tardiva (figura 3).
Inoltre, a completamento dell’iter diagnostico per il
feocromocitoma, è stata effettuata la scintigrafia surrenalica con 123-I-MIBG che ha messo in evidenza un’area
di progressivo iperaccumulo del radiofarmaco, concordante, in sede surrenalica sinistra; come reperto collaterale veniva segnalata una modesta ipocaptazione della parete infero-laterale del ventricolo sinistro, per riduzione della componente recettoriale adrenergica.
Figura 3. RM addome: lesione surrenalica sinistra di 32 mm di diametro con impregnazione con gadolinio in fase arteriosa.
Tale quadro deponeva per la presenza di feocromocitoma surrenalico sinistro (figura 4).
Programmato l’intervento chirurgico di surrenectomia sinistra, veniva effettuata una preparazione preoperatoria mediante la somministrazione di 2000 ml di
soluzione salina (0,9%) per ottenere un’ adeguata espansione del volume plasmatico. Veniva condotta per via laparotomica l’asportazione del surrene di sinistra, che
mostrava macroscopicamente nel suo contesto un formazione nodulare di 3 cm, di colorito grigiastro. Durante l’intervento chirurgico, la paziente non ha presentato
rialzi pressori ed alterazioni ECG, ed è stata dimessa dopo 7 giorni in buone condizioni cliniche ed in compenso
emodinamico.
All’esame istopatologico, la neoformazione risultava
essere ben capsulata, costituita da elementi cellulari di
aspetto poligonale con citoplasma eosinofilo e nucleo
ipercromatico; la neoplasia mostrava un aspetto di crescita cordonale con aspetto talvolta trabecolare nel contesto del quale si evidenziavano tralci fibrosi che confluivano verso la porzione centrale, necrotica. Le cellule
neoplastiche mostravano intensa positività per cromogranina (CgA) e sinaptofisina.
La diagnosi di dimissione è stata: «cardiomiopatia di
tako-tsubo associata a feocromocitoma surrenalico sinistro». L’analisi genetica per la succino-deidrogenasi
(SDHD, SDHB) è risultata negativa per mutazioni.
La paziente è stata seguita per circa 2 anni, con controlli periodici ECG, ecocardiografici, determinazione dei
metaboliti urinari delle catecolamine, che sono risultati
nella norma (tabella 1 alla pagina seguente). A tutt’oggi, è
in trattamento farmacologico con ACE-inibitore con buon
controllo dei valori di pressione arteriosa.
Discussione
Il caso presenta le tipiche caratteristiche della
cardiomiopatia da stress o sindrome tako-tsubo
(paziente di sesso femminile ed in età postmenopausale). La sindrome si è manifestata come un dolore toracico ed episodio sincopale, associati ad alterazioni ECG ed un rialzo modesto degli indici di
miocardiocitolisi.
L. Zinnamosca et al.: Un caso di feocromocitoma surrenalico manifestatosi con un quadro di cardiomiopatia “takotsubo”
Tabella 1. Parametri ECG, ecocardiografici e di laboratorio a 6-12-18 e 24 mesi.
ECG
T0
ST in
I,II,III,
aVL,aVF,
V4,V5,V6
DDVS
(v.n.
37-56
mm)
DSVS
(v.n.
20-40
mm)
SIV
PP (v.n.
(v.n. 66-11
11
mm)
mm)
49
32
15
Ao
(v.n.
<30
mm)
AS (v.n.
19-40
mm)
DDVD
(v.n.
10-26
mm)
Massa
ind
(v.n.
<115)
FA(v.n.
>30%)
FE (v.n.
>60%)
VAM
(v.n.
1-11
mg/
24h)
MET
(v.n.
20-345
mcg/
24h
11
29
55
24
110
33%
40%
19
500
6
mesi
segni di
IVS
48
32
12
11
29
50
25
105
33%
55%
9
190
12
mesi
segni di
IVS
48
32
12
11
29
50
26
103
33%
60%
7
125
18
mesi
segni di
IVS
47
32
12
11
29
50
25
103
33%
60%
7
120
24
mesi
segni di
IVS
47
32
12
11
29
50
25
104
33%
60%
6
110
La coronarografia non ha mostrato la presenza
di stenosi coronariche, ma ha rilevato esclusivamente una discinesia dell’apice del ventricolo sinistro con successivo miglioramento nei giorni successivi della funzione sistolica. La presenza di uno
stato di ipercatecolaminismo, sospettato sulla base della persistenza dei rialzi pressori parossistici
associati ad una sintomatologia caratterizzata da
tremori diffusi, ci ha indotto a pensare alla presenza di uno stato di ipercatecolaminismo associato alla disfunzione ventricolare sinistra, come si
vede nella sindrome tako-tsubo. La dimostrazione
di elevati valori urinari dei metaboliti delle catecolamine ha fatto propendere per la presenza di un
feocromocitoma, presenza che è stato in seguito
confermata tramite la RMN e la scintigrafia con
123-MIBG (MIBG-123) total body.
I criteri per la diagnosi di cardiomiopatia takotsubo sono stati proposti, per la prima volta, dai
ricercatori della Mayo Clinic nel 20047 e modificati nel 20088. Essi sono: 1) la transitoria ipocinesia, acinesia o discinesia dei segmenti medi del
ventricolo sinistro con o senza il coinvolgimento
dell’apice; le anomalie della cinesi parietale regionale che coinvolge regioni non necessariamente territorio di distribuzione di un singolo vaso
epicardico; l’evento stressante scatenante, frequente ma non sempre presente; 2) l’assenza di
stenosi coronarica o di rottura di placca allo studio
angiografico; 3) l’insorgenza di nuove anomalie
ECG (sopraslivellamento ST o onde T negative) o
l’incremento modesto delle troponine cardiache; 4)
l’assenza del feocromocitoma. La presenza o assenza del feocromocitoma è un criterio che è stato
lungamente dibattuto. Nel 2008 Bybee et al.1
hanno proposto i seguenti nuovi criteri per la diagnosi di cardiomiopatia tako-tsubo: 1) anomalie
della cinesi ventricolare sinistra coinvolgenti
l’apice o i segmenti medi, al di là del territorio di
distribuzione dell’ arteria epicardica coinvolta;
2) assenza di malattia coronarica o di rottura di
placca; 3) alterazioni ECG di nuova insorgenza
(sopraslivellamento transitorio del tratto ST o inversione delle onde T o aumento delle troponine
cardiache). Tra questi nuovi criteri diagnostici,
proposti nel 2008, non è presente l’esclusione del
feocromocitoma. Sono stati inoltre osservati alcuni casi di cardiomiopatia tako-tsubo in cui l’incremento delle catecolamine circolanti era dovuto alla presenza di un feocromocitoma surrenalico o extrasurrenalico9-11.
La presenza di uno stato di ipercatecolaminismo, che determina un esagerato stimolo adrenergico, svolgerebbe un ruolo predominante nella
patogenesi di questa patologia ed in particolar modo nel danno aggiunto che si può evidenziare a livello miocardico, proprio come si osserva nei casi
in cui sono evidenti alterazioni cardiache in corso
di emorragia subaracnoidea, che determina, di per
sé, una condizione di ipertono adrenergico12. Wittstein2 nel 2008 ipotizzò un effetto diretto delle catecolamine sui miociti che causerebbe lo “stordimento” del miocardio. La presenza di bande di necrosi, nelle biopsie miocardiche, è stata osservata
in pazienti con cardiomiopatia da stress. L’apice
del ventricolo sinistro, anche in modelli animali,
possiede una maggior concentrazione di recettori
β-adrenergici con conseguente aumento della risposta allo stimolo adrenergico rispetto alla base.
La distribuzione dei recettori β-adrenergici potrebbe spiegare il meccanismo con il quale si assiste alla dilatazione “balloniforme” dell’apice, sebbene l’aumento della concentrazione di tali recettori non sia stata dimostrata nell’uomo. Infatti, è
stato osservato che in modelli umani, la porzione
basale contiene la maggior concentrazione di terminazioni nervose simpatiche, anche se probabilmente è possibile ipotizzare una diversa suscettibilità allo stimolo adrenergico nelle diverse regioni cardiache.
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Inoltre, la maggior incidenza della sindrome
nel sesso femminile suggerisce una differenza correlata al sesso, nella risposta della midollare del
surrene all’improvviso rilascio di catecolamine. Infatti, i livelli basali di epinefrina sono più bassi nel
sesso femminile rispetto al sesso maschile. Questa differenza potrebbe riflettere una ridotta sintesi, un’aumentata degradazione con conseguente
incremento di riserve pronte per un rilascio improvviso. Gli estrogeni hanno un effetto protettivo
contro eventi acuti, attraverso numerosi meccanismi: in modelli murini è stato osservato come lo
stress attivi la precoce espressione genica sia a livello del sistema nervoso centrale sia a livello del
miocardio, e come le modificazioni nell’espressione
genica siano mediate dall’attivazione dei recettori
adrenergici α e β. Gli estrogeni riducono queste
modificazioni, proteggendo dalla disfunzione ventricolare sinistra, nei modelli murini in cui veniva
indotta la cardiomiopatia da stress. Nei topi,
l’esposizione cronica del miocardio ventricolare
agli estrogeni riduce l’aumento dell’espressione
dei recettori adrenergici β1 che avviene in risposta
alla loro attivazione dovuta alle catecolamine o all’ischemia-riperfusione. È stato anche osservato
come, nei modelli murini, l’ovariectomia aumenti
l’espressione dei recettori β1 adrenergici, effetto
reversibile dopo somministrazione di estrogeni8,9.
Numerose altre ipotesi sono state formulate nel
tentativo di spiegare questa cardiomiopatia acuta.
Alcuni autori13 hanno ipotizzato che le alterazioni
della cinesi ventricolare sinistra siano dovute all’ischemia transitoria determinata da spasmi multipli delle arterie epicardiche, ma tale ipotesi non
è stata dimostrata.
È stata dimostrata14 la presenza di una disfunzione microcircolatoria alla base della cardiomiopatia da stress: una significativa riduzione della
riserva di flusso a livello coronarico è stata osservata in alcuni soggetti durante lo studio coronarografico con guida Doppler. Infine, altri autori15
hanno ipotizzato la presenza di un ostacolo all’efflusso ventricolare sinistro che si verificherebbe in
corso di un’eccessiva stimolazione adrenergica. Tale ostruzione condurrebbe ad un’ischemia subendocardica dell’apice dovuta al gradiente pressorio
esistente tra base ed apice.
In conclusione, il caso della paziente da noi osservato è rappresentato da un feocromocitoma
surrenalico la cui prima manifestazione clinica è
stata ad appannaggio di una sindrome coronarica
acuta con dilatazione balloniforme dell’apice ventricolare sinistro. Il feocromocitoma, causando uno
stato di ipercatecolaminismo, ha indotto nella nostra paziente (in età postmenopausale e quindi
con un ridotto livello di estrogeni) un’aumentata
risposta dei recettori β adrenergici a livello miocardico, in particolare a livello apicale del ventricolo sinistro, con conseguente presentazione clinica di una sindrome coronarica acuta, rivelatasi in
seguito essere una cardiopatia transitoria probabilmente dovuta all’aumento delle catecolamine
circolanti.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Claudio Letizia
Policlinico Umberto I
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche
Viale del Policlinico, 155
00161 Roma
E-mail: [email protected]