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Metabolismo energetico ed insulinoresistenza
nella bovina da latte
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eventi
sivar
Congresso Nazionale Multisala SIVAR - Cremona 7-8 Maggio 2010
W.R. BUTLER, PhD, Professor and Chairman
Department of Animal Science, Cornell University, Ithaca, NY 14853
INTRODUZIONE
Il periodo di transizione nelle bovine da latte va da tre settimane prima del parto a 3-4 settimane di lattazione ed è caratterizzato da alterazioni ormonali e metaboliche che esitano in un
bilancio energetico negativo (NEBAL). Nel corso di questo periodo, i principi nutritivi vengono utilizzati principalmente a
favore del feto (prepartum) e della ghiandola mammaria (postpartum), nello stesso momento in cui l’assunzione giornaliera
di sostanza secca (DMI) sta diventando inadeguata in relazione al fabbisogno energetico e ciò esita in un catabolismo dei
tessuti adiposo e muscolare. Il reindirizzamento o ripartizione
dei principi nutritivi è associato ad un fenomeno di insulinoresistenza nei tessuti non epatici. La mobilizzazione dal tessuto
adiposo di elevati tassi di lipidi che passano come NEFA nel
sangue esita in un accumulo di trigliceridi nel fegato (ad es.,
acidi grassi o chetoni). Inoltre, nelle bovine da latte nel peripartum le variazioni metaboliche determinano altri problemi
di salute, come il ritardo alla prima ovulazione postpartum.
Figura 1 - Quadro temporale dei profili del glucosio per tutte le bovine a -10 giorni e +28 giorni (n=72) e +5 giorni (n=13) dopo l’infusione del glucosio nel GTT.
INSULINORESISTENZA CARATTERISTICHE E VALUTAZIONE
Col termine insulinoresistenza (IR) si indica lo stato in cui un
livello fisiologico di insulina produce una risposta biologica inferiore a quella normale1-3. L’IR può essere valutata attraverso la
reattività insulinica (risposta dell’insulina al glucosio), la sensibilità insulinica (risposta dei tessuti all’insulina), o entrambe. Il
meccanismo molecolare dell’IR nella bovina in transizione
sembra riflettere un’alterazione (per numero o affinità) dell’interazione dell’ormone con i suoi recettori o difetti nella trasmissione dei segnali intracellulari e nella traslocazione dei trasportatori del glucosio (cioè, sensibilità dell’insulina).
Valutazione dell’IR
La tecnica del clamp euglicemico prevede l’infusione simultanea di glucosio ed insulina IV nell’arco di un periodo di
molte ore per misurare le risposte massima o emimassimale.
Il test di tolleranza al glucosio (GTT) è un esame più pratico
e semplice per misurare l’IR (cioè l’intolleranza al glucosio).
Per eseguirlo, si infonde un carico di glucosio IV e poi si effettua frequentemente il prelievo di campioni di sangue per
2-3 ore al fine di valutare i parametri del glucosio: concentrazioni basali e di picco, frequenza di scomparsa nel plasma,
emivita, tempo per raggiungere il livello basale ed area sottostante la curva del glucosio1,4. Nel corso del GTT, il rapporto
molare insulina:glucosio nel plasma può essere il miglior indicatore di IR1. Esempi delle curve GTT per glucosio ed insulina nelle bovine in transizione vengono illustrati nelle Figure 1 e 2. L’IR è maggiore al giorno -10.
Figura 2 - Quadro temporale dei profili dell’insulina per tutte le bovine a -10 giorni e + 28 giorni (n =72) e + 5 giorni (n=13) dopo l’infusione di glucosio nel GTT.
IR NELLE BOVINE DA LATTE NEL
PERIPARTUM - FATTORI EZIOLOGICI
Estradiolo
Raggiunge il picco dei livelli nel plasma durante gli ultimissimi giorni prepartum (Figura 3). Impianti di estradiolo +
progesterone hanno aumentato l’IR nei vitelloni. Negli animali da laboratorio, l’estradiolo causa IR riducendo l’espres-
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Figura 4 - L’accumulo di lipidi totali nel fegato ad 1 giorno dopo il
parto viene aumentato al crescere del grado di depressione della
DMI nel corso delle ultime due settimane prepartum. I punti rappresentano i dati delle singole bovine (n = 50). Da Dracley (2003) basato sui dati di Douglas (2002).
Figura 3 - Livelli di estradiolo plasmatico nelle bovine prepartum.
• Vitelli gemelli.
na postpartum può essere correlato ad un ritardo della prima
ovulazione attraverso effetti negativi sulla produzione di steroidi da parte del follicolo13.
sione genica dei recettori dell’insulina6 e non interferendo
con la trasmissione dei segnali intracellulari dopo il legame
con l’insulina7.
L’aumento prepartum dell’estradiolo plasmatico compare in
coincidenza con la riduzione dei livelli del mRNA che codifica i recettori dell’ormone della crescita (GHR1A) nel fegato8. La diminuzione del mRNA porta ad un calo di GHR e, di
conseguenza, ad una diminuzione delle funzioni GH-dipendenti (gluconeogenesi, secrezione di IGF-19). L’ormone della
crescita contribuisce anche alla IR nel tessuto adiposo, aumenta la lipolisi e contribuisce alla ripartizione dei principi
nutritivi per la produzione di latte.
NEFA/lipidi
Fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α)
Il TNF-α, una citochina infiammatoria chiave prodotta da
vari tessuti (epatico ed adiposo) ed in risposta all’infiammazione, può contribuire allo sviluppo di steatosi nella bovina10. A causa dello stress del parto ed all’associazione con
il rischio di infezione, è probabile che l’infiammazione e
l’induzione della risposta immunitaria compaiano nel corso del periodo di transizione. Ciò che è sorprendente è l’aumento della secrezione di proteine di fase acuta nel fegato
(+ e -) diversi giorni prima del parto11. Queste risposte normalmente sono scatenate dalle citochine infiammatorie,
ma gli animali appaiono per il resto sani. È anche molto interessante notare come le alterazioni prepartum nelle proteine di fase acuta fossero associate a successivi problemi di
salute postpartum.
La steatosi nelle bovine da latte è causata da una compromissione del metabolismo lipidico ed esita in IR. Un TNF-α
sierico elevato si riscontra in animali con steatosi e le iniezioni di TNF-α promuovono l’accumulo di trigliceridi epatici ed IR10,12. È necessaria un’ulteriore ricerca per valutare il
possibile ruolo del TNF-α nello spiegare le alterazioni prepartum nelle proteine epatiche. Oltre agli effetti sul fegato, il
rilascio di TNF-α dall’infezione e dall’infiammazione uteri-
Nel corso del periodo di transizione prepartum, l’assunzione
energetica è direttamente correlata alla sensibilità all’insulina14
e questo ormone agisce sopprimendo la lipolisi nel tessuto
adiposo1. Tuttavia, si ha tipicamente un calo graduale della
DMI, che consente un aumento dei NEFA plasmatici (Figura
4). Una concentrazione di NEFA elevata causa l’inibizione della captazione insulinodipendente del glucosio e dal suo impiego da parte dei tessuti periferici (adiposo e muscolare), esitando in IR ed ulteriore accentuazione della lipolisi. La situazione
del metabolismo energetico viene aggravata perché un’assunzione energetica più bassa sposta il metabolismo epatico dall’ossidazione verso l’esterificazione come trigliceridi.
L’aumento dei NEFA nel plasma e dell’IR nelle bovine da latte è dimostrato in studi condotti mediante digiuno a breve
termine15 o infusione IV di lipidi3. In entrambi i casi, livelli di
NEFA più elevati causarono IR e un trattamento per ridurre
i NEFA ripristinò rapidamente la sensibilità all’insulina16.
Studi molecolari sul meccanismo d’azione indica che acidi
grassi liberi causano IR interferendo con la via intracellulare
di trasmissione del segnale dell’insulina (IRS-1).
RISPOSTE FISIOLOGICHE
E PATOLOGICHE
ALL’INSULINORESISTENZA
Dislocazione dell’abomaso (DA)
Le bovine con DA spesso mostrano elevati livelli plasmatici di
glucosio ed insulina17, il che fa della glicemia elevata un fattore di rischio per la riduzione del deflusso abomasale18. Animali con LDA ad inizio lattazione sono stati sottoposti a monitoraggio per la glicemia ed i livelli di insulina per 7 giorni dopo
la correzione chirurgica. La motilità muscolare dell’abomaso
venne registrata quotidianamente ed aumentò progressivamente nelle bovine “non-IR”, ma rimase depressa in quelle IR
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Figura 5 - “Bovine non-IR” = barre vuote.
Figura 6 - “Bovine non-IR” = i cerchi vuoti sono nell’intervallo
normale.
(Figura 5). I risultati dello studio17 rivelarono che il perdurare
dell’atonia abomasale dipendeva dalla persistenza delle elevate concentrazioni sieriche di insulina (IR: Figura 6).
un’assunzione energetica insufficiente e ridotto i disordini
metabolici dopo il parto. Tuttavia, fornire con l’alimentazione una quota eccessiva di energia, specialmente quando gli
apporti sono elevati, aumenta l’IR e, di conseguenza, i disordini metabolici ad essa associati.
Una recente ricerca sulla nutrizione delle bovine nei periodi
far-off (2 settimane dopo il parto) e close-up in asciutta ha riscontrato che è particolarmente importante limitare l’energia nelle diete far-off 21. In relazione alla formulazione della
razione, molti animali consumano il 40% di energia in più
del necessario.
Raccomandazione - Includere 2,25-3,5 kg per bovina
di foraggio a basso contenuto energetico (paglia) nella dieta
far-off. Per una razione close-up, la densità energetica può essere lievemente maggiore, specialmente se le manze sono
mescolate alle bovine adulte perché le prime trovano difficoltà a consumare una quota sufficiente di una razione voluminosa. La paglia deve essere tagliata abbastanza corta da
impedire agli animali di attuare una selezione. L’impiego di
diete voluminose non compensa l’uso di strutture scadenti o
sovraffollate o la presenza di altri fattori non-nutrizionali
che impattino sul successo delle bovine in transizione.
Attività ovarica ed ovulazione
In uno studio recente19 è stato effettuato il GTT a -14, 14 e 42
giorni dal parto monitorando l’attività ovarica e l’ovulazione negli animali da latte ad elevata produttività. L’IR comportò un aumento dei NEFA, che compromisero la secrezione di insulina indotta dal glucosio e ritardarono il riassorbimento della prima ovulazione.
Man mano che gli animali si avvicinavano al parto, si riscontrava di solito un rapido aumento dei NEFA circolanti e una
riduzione della DMI. L’incremento dei NEFA è legato a disturbi energetici ed immuno-correlati, che comprendono
DA, chetosi, steatosi, metrite e mastite. Se la IR è responsabile dell’aumento dei NEFA, trattare le bovine con composti
insulino-sensibilizzanti, come i tiazolinedioni (TZD), impiegati per trattare il diabete nell’uomo, dovrebbe portare al rilascio di quantità minori di NEFA e ad un aumento della
DMI. In un lavoro recente, gli animali vennero inoculati con
TZD nel corso delle ultime tre settimane prima del parto20.
Dal giorno 7 prepartum al giorno 7 postpartum, le bovine
trattate con TZD avevano NEFA più bassi e DMI aumentata,
nonché una riduzione dell’accumulo di grassi nel fegato. Il
NEBAL venne migliorato, esitando in una riduzione dei
giorni occorrenti per giungere alla prima ovulazione.
Infiammazione
Come approccio alternativo per minimizzare i problemi di
salute, le bovine furono trattate immediatamente dopo il
parto con un composto antinfiammatorio (lisina acetilsalicilato). Il trattamento ridusse i problemi di salute ed incrementò la produzione di latte11.
STRATEGIE DI GESTIONE
PER RIDURRE LA IR O AUMENTARE
LA SENSIBILITÀ ALL’INSULINA
Controllo dell’assunzione
di energia per le bovine in asciutta
Fino a poco tempo fa, i nutrizionisti per bovine da latte sostenevano che portare al massimo la DMI negli ultimi 20
giorni prima del parto (periodo close-up) avrebbe evitato
L’integrazione della dieta
con CLA migliora la fertilità delle
bovine in lattazione
Gli acidi linoleici coniugati (CLA) sono un gruppo di isomeri
dell’acido linoleico riscontrati nelle carni e nel latte dei ruminanti22. Il CLA-trans10, cis12 agisce come un sensibilizzatore
dell’insulina nel muscolo e nei tessuti adiposi legandosi ai recettori nucleari, ai recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPARγ). Il CLA che si lega a questa stessa classe di recettori
nelle cellule immunitarie (macrofagi) causa effetti antinfiammatori22,23 e stimola la produzione di steroidi nei follicoli ovarici24,25. Quindi, il CLA condivide le caratteristiche di TZD e
FANS, ma deve essere protetto dal metabolismo ruminale per
l’effetto biologico. In relazione alla quantità introdotta nella dieta dell’animale, il CLA può migliorare il NEBAL riducendo la
percentuale di grasso nel latte. Una serie di studi recenti26 ha valutato gli effetti dell’integrazione della dieta iniziando nel periodo di transizione e continuando ad inizio lattazione (~60 DIM).
La somministrazione di CLA ha ridotto sia i giorni alla prima
ovulazione postpartum che il numero mediano di giorni per arrivare alla gravidanza (34 giorni in meno). Il CLA può agire attraverso diversi meccanismi per migliorare la riproduzione.
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Figura 7 - I TZD e i CLA agiscono come agonisti dei PPARγ.
Figura 8 - Giorni mediani per arrivare alla gravidanza = 117 giorni per
bovine trattate con CLA contro 151 giorni delle bovine di controllo.
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