LO SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI DELLA TIROIDE (ATD) OFTALMOPATIA BASEDOWIANA TIROIDITE AUTOIMMUNE MORBO DI BASEDOW/ GRAVES ATD Patogenesi: concetti generali Fattori genetici Fattori ambientali Perdita della tolleranza immunitaria Autoanticorpi (TSBAb) Th1/Th2 balance T cells autoreattivi TSH-R bloccanti Autoanticorpi (TSAb) TSH-R stimolanti Danno tireocitario Ipotiroidismo Morbo di Graves Gene coinvolti nelle ATD MHC Fas-FasL Cytokines T-cell receptor Immunoglobulins CTLA-4 Determinanti genetici ATD: due ipotesi Un gran numero di geni, ognuno conferente un piccolo aumento del rischio, finchè si supera una certa soglia e la malattia compare (esempio: HLA, CTLA-4) Un piccolo numero di geni necessari, relativamente comuni nella popolazione. La malattia si sviluppa quando tutti questi geni si attivano Fattori non genetici coinvolti nella patogenesi della ATD Ormoni Apporto alimentare di iodio Fumo Invecchiamento Farmaci Radiazioni Infezioni Stress ionizzanti Agenti infettivi Rilascio di autoantigeni Altarata espressione di molecole di membrana Attivazione immune policlinale del sistema Assunzione di iodio (evidenze sperimentali) Alto apporto di iodio esacerba la tiroidite spontanea in animali da esperimento La molecola della Tg ricca di iodio è più immunogenica Lo iodio ha effetto citotossico su colture di cellule tiroidee umane Lo iodio aumenta la produzione di heat shock proteins in cellule tiroidee in coltura Assunzione di iodio (studi epidemiologici) La profilassi iodica o il trattamento con iodio si possono associare ad un aumentata prevalenza di tiroidite linfocitaria Abitanti di aree a alto apporto iodico hanno una elevata prevalenza di anticorpi antitiroide Attivazione di tiroidite autoimmune nei fumatori: ipotesi patogenetica Fumo Aumento del volume tiroideo ed esposizione di antigeni Ridotta azione della T3 a livello tissutale Aumento del TSH Attivazione di tiroidite autoimmune nei fumatori: ipotesi patogenetica Fumo Aumentata esposizione di antigeni Attivazione immunitaria Antigeni tiroidei • Principali antigeni tiroidei • Tireoglobulina (Tg) • Tireoperossidasi (TPO) • TSH-R • Altri antigeni classici • “second colloid antigen”(CA2) • Ormoni tiroidei (T4 e T3) • Nuovi antigeni tiroidei • sodium-iodide symporter (NIS) • Megalin (gp330) • Altri antigeni di membrana Tireoglobulina Glicoproteina dimerica di 660 kDa, 19 S Braccio lungo del cromosoma 8 Principale componente della colloide Anticorpi anti-Tg Più frequentemente IgG IgG4 in Morbo di Basedow e IgG2 in tiroidite autoimmune Non fissano il complemento Ab-Tg Ruolo patogenetico Elementi a favore Elementi contrari Elementi contrari Assenza di azione biologica Presenza in soggetti sani Assenza di correlazione tra i livelli sierici degli Ab e l’attività della malattia Elementi a favore Aumentato rischio di tiroidite post-partum in donne con precedente rilievo di AbTg Induzione di tiroidite autoimmune in animali mediante trasferimento passivo di AbTg. Enzima localizzato sulla membrana dei tireociti Glicoproteina contenente un gruppo EME Cromosoma 2 100 kDa, 933 aa responsabile dell’accoppiamento dei residui tirosilici della Tg con lo Iodio Anticorpi anti-TPO Ruolo patogenetico Elementi … a favore contrari Elementi a favore Sono più frequentemente riscontrati nei pazienti con malattie autoimmuni della tiroide rispetto agli AbTg Correlazione diretta tra i livelli sierici degli Ab e la fase attiva della tiroidite autoimmune Frequenza di Ab Tg/TPO 100 75 Ab anti Tg Ab anti TPO 50 25 0 TA GD DTC NG N Elementi a favore Fissano il complemento Attività citotossica in vitro. Possibile coinvolgimento nello sviluppo di ipotiroidismo nelle tiroidite autoimmuni (TA) Elementi contrari Il titolo degli Ab TPO non è correlato con la funzione tiroidea né con il tipo di malattia tiroidea Significato Il loro dosaggio è il più utilizzato elemento diagnostico per l’identificazione dell’origine autoimmune delle patologie tiroidee. Recettore del TSH (TSH-R) Membro della famiglia dei recettori associati a proteine G Struttura: sette domini transmembrana, Cromosoma 14 Peso molecolare 84 kDa, 744 aa Struttura conservata tra le diverse specie TSH-R Sito di legame del TSH localizzato sul dominio extracellulare Dominio transmembrana e intracellulare coinvolti nella transduzione del segnale TSH-R Il legame del TSH induce una modificazione conformazionale nel dominio trans e intracellulare che modifica l’interazione con proteine G Incremento della produzione di C-AMP intracellulare Incremento uptake dello iodio, sintesi Tg, TPO, rilascio ormoni tiroidei, cresctita del tireocita Anticorpi anti-TSH-R Anticorpi inibenti il legame del TSH TBII Anticorpi bloccanti il recettore del TSH TSH-R-BAb Anticorpi stimolanti il recettore del TSH TSH-R-SAb Ruolo patogenetico TSH-R-SAb e TSH-R-BAb A differenza degli AbTg e degli AbTPO, gli TSH-R-SAb e TSH-RBAb hanno ruolo patogenetico nel Morbo di Basedow e nella tiroidite atrofica Azioni biologiche TSH-R-SAb (stimolanti) Stimolano: Adenilato ciclasi L’uptake dello iodio La sintesi della Tg e della TPO La crescita cellulare Azioni biologiche TSH-R-BAb (Bloccanti) Bloccano il legame del TSH al TSH-R, riducendo: L’azione dell’ Adenilato ciclasi L’uptake dello iodio La sintesi della Tg e della TPO La crescita cellulare Tiroiditi Malattie infiammatorie della tiroide Decorso acuto, subacuto o cronico Classificazione Cronica Con gozzo Atrofica Giovanile Focale Transitoria Silente Post-partum Tiroidite autoimmune E’ la principale causa di ipotiroidismo Età media alla diagnosi: 50-60 anni F/M : 5-7/1 Prevalenza di AT in autopsie negli USA maschi Caucasici Afro-mericani femmine 20 % 41,4 % 8,5 % 17,4 % (Okayasu, 1994) Segni clinici Gozzo / atrofia tiroidea Eutiroidismo / ipotiroidismo Funzione tiroidea nella tiroidite autoimmune Eutiroisimo Ipotiroidismo subclinico 77 % % 30 % 30 % 63 % Ipotiroidismo conclamato 63 % (Dayan, NEJM 1996) Tiroidite autoimmune: associazione con altre malattie autoimmuni non-organo specifiche Psoriasis Artrite reaumatoide LES Sjogren’s syndrome Epatite autoimmune Tiroidite autoimmune: associazione con altre malattie autoimmuni organo specifiche Morbo di Addison Diabete tipo 1 Myasthenia Gravis Alopecia Vitiligine Morbo celiaco Autoimmune chronic thyroiditis ultrasound Autoimmune chronic thyroiditis pathology Diffusa Focale Trattamento Solo autoimmunità Nessun trattamento (No steroidi) Ipotiroidismo L-T4 Gozzo LT4 Morbo di Graves Gozzo diffuso Ipertiroidismo Patogenesi Autoanticorpi TSH-R Si legano al TSH-R e mimano la funzione del TSH Graves’ Disease Normal Graves’ Prevalenza degli TSAb nel morbo di Graves % of patients 100 75 50 25 0 Unbtreated Thyrotoxic on MMI Eu on MMI Eu after MMI Sintomatologia SEGNI Gozzo Tachicardia Tremori Fibrillazione atriale Cute calda e sudata Dimagramento Iperatività Oftalmopatia PREVALENZA (%) 35-100 60-100 40-95 10-40 60-100 60-100 60-100 50-60 Graves’ Disease Terapia Farmacologica Definitiva (chirurgia o radioiodio) Oftalmopatia Patogenesi .………..un dilemma irrisolto la patogenesi è ancora sconosciuta patogenesi La combinazione di aspetti clinici, patologici, genetici e umorali suggerisce una patogenesi autoimmune GO pathogenesis Antigeni target simili a quelli della tiroide espressi direttamente nell’orbita Il TSH-R è il candidato più probabile Ag Orbitopatia Basedowiana Presente nel 50% dei pazienti Severa nel 5% Oftalmopatia 100 75 % 50 25 0 Absent Nonsevere Severe Proptosis Esoftalmometria CT scan Eritema palpebrale From EUGOGO atlas Iniezione congiuntivale From EUGOGO atlas Chemosis From EUGOGO atlas Edema della caruncola From EUGOGO atlas Edema palpebrale From EUGOGO atlas Retrazione palpebrale From EUGOGO atlas Diplopia Valutazione oftalmologica CT scan Valutazione del nervo ottico Valutazione oftalmologica CT scan Campo visivo computerizzato Acuità visiva Esame del fundus Potenziali visivi evocati Dermatopatia Basedowiana