LO SPETTRO DELLE
MALATTIE AUTOIMMUNI
DELLA TIROIDE (ATD)
OFTALMOPATIA
BASEDOWIANA
TIROIDITE
AUTOIMMUNE
MORBO DI
BASEDOW/
GRAVES
ATD Patogenesi: concetti
generali
Fattori genetici
Fattori ambientali
Perdita della tolleranza immunitaria
Autoanticorpi
(TSBAb)
Th1/Th2 balance
T cells autoreattivi
TSH-R bloccanti
Autoanticorpi
(TSAb)
TSH-R stimolanti
Danno tireocitario
Ipotiroidismo
Morbo di Graves
Gene coinvolti nelle ATD
MHC
Fas-FasL
Cytokines
T-cell
receptor
Immunoglobulins
CTLA-4
Determinanti genetici
ATD: due ipotesi
Un gran numero di geni,
ognuno conferente un
piccolo aumento del
rischio,
finchè
si
supera
una
certa
soglia e la malattia
compare
(esempio:
HLA, CTLA-4)
Un piccolo numero di
geni
necessari,
relativamente comuni
nella popolazione. La
malattia si sviluppa
quando tutti questi
geni si attivano
Fattori non genetici coinvolti
nella patogenesi della ATD
 Ormoni
 Apporto
alimentare di iodio
 Fumo
 Invecchiamento
 Farmaci
 Radiazioni
 Infezioni
 Stress
ionizzanti
Agenti infettivi
 Rilascio
di autoantigeni
 Altarata
espressione di molecole di
membrana
 Attivazione
immune
policlinale del sistema
Assunzione di iodio
(evidenze sperimentali)

Alto apporto di iodio esacerba la tiroidite spontanea
in animali da esperimento

La molecola della Tg ricca di iodio è più
immunogenica

Lo iodio ha effetto citotossico su colture di cellule
tiroidee umane

Lo iodio aumenta la produzione di heat shock
proteins in cellule tiroidee in coltura
Assunzione di iodio
(studi epidemiologici)
 La
profilassi iodica o il trattamento con
iodio si possono associare ad un
aumentata prevalenza di tiroidite
linfocitaria
 Abitanti
di aree a alto apporto iodico
hanno una elevata prevalenza di anticorpi
antitiroide
Attivazione di tiroidite
autoimmune nei fumatori: ipotesi
patogenetica
Fumo
Aumento del volume tiroideo
ed esposizione di antigeni
Ridotta azione della
T3 a livello tissutale
Aumento del TSH
Attivazione di tiroidite
autoimmune nei fumatori: ipotesi
patogenetica
Fumo
Aumentata esposizione
di antigeni
Attivazione
immunitaria
Antigeni
tiroidei
•
Principali antigeni tiroidei
•
Tireoglobulina (Tg)
•
Tireoperossidasi (TPO)
•
TSH-R
•
Altri antigeni classici
•
“second colloid antigen”(CA2)
•
Ormoni tiroidei (T4 e T3)
•
Nuovi antigeni tiroidei
•
sodium-iodide symporter (NIS)
•
Megalin (gp330)
•
Altri antigeni di membrana
Tireoglobulina
Glicoproteina dimerica di 660 kDa, 19 S
Braccio lungo del cromosoma 8
Principale componente della colloide
Anticorpi
anti-Tg
Più frequentemente IgG
IgG4 in Morbo di Basedow e
IgG2 in tiroidite autoimmune
Non fissano il complemento
Ab-Tg
Ruolo patogenetico
Elementi
a favore
Elementi
contrari
Elementi
contrari
Assenza di azione biologica
Presenza in soggetti sani
Assenza di correlazione tra i
livelli sierici degli Ab e l’attività
della malattia
Elementi a
favore
Aumentato rischio di tiroidite
post-partum in donne con
precedente rilievo di AbTg
Induzione di tiroidite
autoimmune in animali mediante
trasferimento passivo di AbTg.
Enzima localizzato
sulla membrana dei
tireociti
Glicoproteina
contenente un gruppo
EME
Cromosoma 2
100 kDa, 933 aa
responsabile
dell’accoppiamento dei residui
tirosilici della Tg con lo Iodio
Anticorpi anti-TPO
Ruolo
patogenetico
Elementi …
a favore
contrari
Elementi a favore
Sono più frequentemente riscontrati
nei pazienti con malattie autoimmuni
della tiroide rispetto agli AbTg
Correlazione diretta tra i livelli sierici
degli Ab e la fase attiva della tiroidite
autoimmune
Frequenza di
Ab Tg/TPO
100
75
Ab anti Tg
Ab anti TPO
50
25
0
TA GD DTC NG
N
Elementi a favore
Fissano il complemento
Attività citotossica in vitro. Possibile
coinvolgimento nello sviluppo di
ipotiroidismo nelle tiroidite
autoimmuni (TA)
Elementi contrari
Il titolo degli Ab TPO non è
correlato con la funzione
tiroidea né con il tipo di
malattia tiroidea
Significato
Il loro dosaggio è il più utilizzato
elemento diagnostico per
l’identificazione dell’origine
autoimmune delle patologie
tiroidee.
Recettore del TSH
(TSH-R)
Membro della famiglia dei recettori
associati a proteine G
Struttura: sette domini transmembrana,
Cromosoma 14
Peso molecolare 84 kDa, 744 aa
Struttura conservata tra le diverse specie
TSH-R
Sito di legame del TSH
localizzato sul dominio
extracellulare
Dominio transmembrana e
intracellulare coinvolti nella
transduzione del segnale
TSH-R
Il legame del TSH induce una modificazione
conformazionale nel dominio trans e
intracellulare che modifica l’interazione con
proteine G
Incremento della produzione di C-AMP
intracellulare
Incremento uptake dello iodio, sintesi Tg, TPO,
rilascio ormoni tiroidei, cresctita del tireocita
Anticorpi anti-TSH-R
Anticorpi inibenti il
legame del TSH
TBII
Anticorpi bloccanti il
recettore del TSH
TSH-R-BAb
Anticorpi stimolanti
il recettore del TSH
TSH-R-SAb
Ruolo patogenetico
TSH-R-SAb e TSH-R-BAb
A differenza degli AbTg e degli
AbTPO, gli TSH-R-SAb e TSH-RBAb hanno ruolo patogenetico nel
Morbo di Basedow e nella tiroidite
atrofica
Azioni biologiche
TSH-R-SAb (stimolanti)
Stimolano:
Adenilato ciclasi
L’uptake dello iodio
La sintesi della Tg e della TPO
La crescita cellulare
Azioni biologiche
TSH-R-BAb (Bloccanti)
Bloccano il legame del TSH al TSH-R,
riducendo:
L’azione dell’ Adenilato ciclasi
L’uptake dello iodio
La sintesi della Tg e della TPO
La crescita cellulare
Tiroiditi
Malattie infiammatorie della tiroide
Decorso acuto, subacuto o cronico
Classificazione
Cronica
Con gozzo
Atrofica
Giovanile
Focale
Transitoria
Silente
Post-partum
Tiroidite autoimmune
E’ la
principale causa di
ipotiroidismo
Età
media alla diagnosi: 50-60
anni
F/M
: 5-7/1
Prevalenza di AT in
autopsie negli USA
maschi
Caucasici
Afro-mericani
femmine
20 %
41,4 %
8,5 %
17,4 %
(Okayasu, 1994)
Segni clinici
 Gozzo
/ atrofia tiroidea
 Eutiroidismo
/ ipotiroidismo
Funzione tiroidea nella tiroidite
autoimmune
Eutiroisimo
Ipotiroidismo
subclinico
77 %
%
30 %
30
%
63 %
Ipotiroidismo
conclamato
63 %
(Dayan, NEJM 1996)
Tiroidite autoimmune:
associazione con altre malattie
autoimmuni non-organo
specifiche

Psoriasis

Artrite reaumatoide

LES

Sjogren’s syndrome

Epatite autoimmune
Tiroidite autoimmune:
associazione con altre malattie
autoimmuni organo specifiche






Morbo di Addison
Diabete tipo 1
Myasthenia Gravis
Alopecia
Vitiligine
Morbo celiaco
Autoimmune chronic thyroiditis
ultrasound
Autoimmune chronic
thyroiditis pathology
Diffusa
Focale
Trattamento

Solo autoimmunità
Nessun trattamento (No steroidi)

Ipotiroidismo
L-T4

Gozzo
LT4
Morbo di Graves
Gozzo diffuso
Ipertiroidismo
Patogenesi
Autoanticorpi TSH-R
Si legano al TSH-R e
mimano la funzione
del TSH
Graves’ Disease
Normal
Graves’
Prevalenza degli TSAb nel
morbo di Graves
% of patients
100
75
50
25
0
Unbtreated
Thyrotoxic
on MMI
Eu on MMI
Eu after
MMI
Sintomatologia
SEGNI
Gozzo
Tachicardia
Tremori
Fibrillazione atriale
Cute calda e sudata
Dimagramento
Iperatività
Oftalmopatia
PREVALENZA (%)
35-100
60-100
40-95
10-40
60-100
60-100
60-100
50-60
Graves’ Disease
Terapia
Farmacologica
Definitiva
(chirurgia o radioiodio)
Oftalmopatia
Patogenesi
.………..un dilemma irrisolto
la patogenesi è ancora
sconosciuta
patogenesi
La
combinazione
di
aspetti clinici, patologici,
genetici
e
umorali
suggerisce una patogenesi
autoimmune
GO pathogenesis
Antigeni target simili a quelli
della tiroide espressi
direttamente nell’orbita
Il TSH-R è il candidato più
probabile
Ag
Orbitopatia Basedowiana
Presente nel 50% dei pazienti
Severa nel 5%
Oftalmopatia
100
75
%
50
25
0
Absent
Nonsevere
Severe
Proptosis
Esoftalmometria
CT scan
Eritema palpebrale
From EUGOGO atlas
Iniezione congiuntivale
From EUGOGO atlas
Chemosis
From EUGOGO atlas
Edema della caruncola
From EUGOGO atlas
Edema palpebrale
From EUGOGO atlas
Retrazione palpebrale
From EUGOGO atlas
Diplopia
Valutazione
oftalmologica
CT scan
Valutazione del nervo ottico
Valutazione
oftalmologica
CT scan
Campo visivo computerizzato
Acuità visiva
Esame del fundus
Potenziali visivi evocati
Dermatopatia Basedowiana