CONSORZIO INTERUNIVERSITARIO NAZIONALE
“METODOLOGIE E PROCESSI INNOVATIVI DI SINTESI”
C.I.N.M.P.I.S.
5a Giornata Scientifica Borsisti C.I.N.M.P.I.S.
Bari, 7 novembre 2005
Campus Universitario-Università di Bari
Dipartimento Farmaco Chimico - Facoltà di Farmacia
C
C I
I
N
M
M
P
P
S I
S
Consorzio C.I.N.M.P.I.S.
Università di Bari
5a Giornata Scientifica Borsisti C.I.N.M.P.I.S.
PROGRAMMA
E
ABSTRACTS
Bari, 7 novembre 2005
Campus Universitario-Università di Bari
Dipartimento Farmaco Chimico - Facoltà di Farmacia
C
C I
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M
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S I
S
Consorzio C.I.N.M.P.I.S
.
Università di Bari
La giornata scientifica del 2005 dei borsisti del Consorzio CINMPIS è stata
organizzata a Bari dall’Unità di ricerca dell’Università di Bari. La riunione offre ai
giovani borsisti la possibilità di relazionare sui risultati delle loro ricerche condotte
nell’ambito delle borse di studio a loro assegnate.
Nel programma della giornata sono state inserite le conferenze dei vincitori dei
Premi CINMPIS relative all’anno 2005, il Dott. Marco Lombardo (vincitore del Premio
Innovazione nella sintesi Organica) e il Dott. Carlo Punta (vincitore del Premio alla
migliore tesi di Dottorato), nonché la conferenza del Prof. Domenico Spinelli
dell’Università di Bologna che verterà sui risultati più significativi delle sue ricerche di un
cinquantennio (1955-2005).
Il Direttore del Consorzio
Prof. Saverio Florio
CONSORZIO INTERUNIVERSITARIO NAZIONALE
“METODOLOGIE E PROCESSI INNOVATIVI DI SINTESI”
C.I.N.M.P.I.S.
Comitato Scientifico
Prof. Saverio Florio
Università di Bari
Prof. Leonardo Di Nunno
Università di Bari
Prof. Romualdo Caputo
Università di Napoli
Segreteria Organizzativa
Dott. Nicola Centorame (Consorzio C.I.N.M.P.I.S.)
Dipartimento Farmaco-Chimico, Università di Bari, Via E. Orabona, 4 – 70125 Bari
tel. +39.080.5442234 fax. +39.080.5442539 E-mail: [email protected]
Programma
Lunedì, 7 novembre 2005
08.15
Apertura lavori
Presiede il Prof. Romualdo Caputo – Università di Napoli
08:30 – 9:00
Lombardo Marco, Università di Bologna - Vincitore Premio
CINMPIS
Nuovi precursori di organometalli allilici eterofunzionalizzati e
loro applicazioni nella sintesi stereocontrollata di legami
carbonio-carbonio.
09:00 – 09:30
Punta Carlo, Politecnico di Milano- Vincitore Premio CINMPIS
Effetti polari ed entalpici in reazioni radicaliche. nuovi processi e
nuovi catalizzatori per sintesi ecocompaitbili in condizioni
blande.
Presiede il Prof. Leonardo Di Nunno – Università di Bari
09:30 – 09:45
Barbagallo Emanuela, Università di Milano Bicocca
Sintesi di analoghi imminosaccaridici di fosfatidil inositoli come
potenziali inibitori selettivi della chinasi akt.
09:45 – 10:00
Giuli Sandra, Università di Camerino
Nuove metodologie per la sintesi stereoselettiva di γ-amminoalcoli.
10:00 – 10:15
Luppi Gianluigi, Università di Bologna
Sintesi e studio conformazionale di composti enantiomericamente
puri contenenti amminoacidi non comuni ed eterocicli. Uso di tali
composti in catalisi omogenea.
10:15 – 10:45
Coffee break
Presiede il Prof. Saverio Florio – Università di Bari
10:45 – 11:00
Marigolo Tiziana, Università di Milano
Trifluorometil-1,3-diossolani come ausiliari chirali nella sintesi
asimmetrica.
11:00 – 11:15
Musio Biagia, Università di Bari
Litiazione di arilaziridine.
11:15 – 11:30
Peruzzi Daniela, Università di Firenze
Elaborazioni sintetiche di piccoli anelli eterociclici.
11:30 – 11:45
Salomone Antonio, Università di Bari
Arilossirani orto-litiati nella sintesi di sistemi biciclici.
11:45 – 12:00
Viscomi M. Caterina, Università della Calabria
Sintesi di potenziali agenti antivirali a struttura fosfonoalchilnucleosidica modificata.
12:00 – 12:30
Spinelli Domenico, Università di Bologna
1955-2005: una vita con gli eterocicli. Reazioni di
interconversione di anello: aspetti sintetici, meccanicistici e
farmacologici.
13:00
Lunch
1
NUOVI PRECURSORI DI ORGANOMETALLI ALLILICI
ETEROFUNZIONALIZZATI E LORO APPLICAZIONI NELLA
SINTESI STEREOCONTROLLATA DI LEGAMI CARBONIOCARBONIO.
Marco Lombardo
Dipartimento di Chimica “G. Ciamician”, Università degli Studi di Bologna, via Selmi 2,
40126, Bologna
L’architettura molecolare caratterizzata dalla sequenza di stereocentri contigui
eterofunzionalizzati 1 si ritrova in un gran numero di composti naturali o di sintesi di
notevole interesse applicativo. La specie 2 rappresenta un interessante precursore per la
sintesi di molecole polifunzionalizzate tipo 1, considerato il gran numero di reazioni di
funzionalizzazione del doppio legame terminale oggigiorno a disposizione. Un approccio
efficiente per la sintesi di 2 è dato a sua volta dalla reazione di _-idrossiallilazione di
composti carbonilici e loro derivati mediante l’utilizzo di organometalli allilici _eterofunzionalizzati (3); tale processo porta alla formazione contemporanea di un doppio
legame carbonio-carbonio e di due stereocentri adiacenti funzionalizzati (Schema 1).
Schema 1
A partire dai lavori iniziali di Evans1 e Still2 nel 1974 sugli allili di litio
eterofunzionalizzati, nel corso degli ultimi 30 anni sono stati proposti diversi reagenti
organometallici di tipo 3. Alcuni dei più significativi sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1. Esempi di organometalli allilici _-eterofunzionalizzati 3.
3a3
3b4
3c5
1
) D. A. Evans, G. C. Andrews, B. Buckwalter J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5560.
2
) W. C. Still, T. L. Macdonald J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5561.
) W. R. Roush, M. R. Michaelides, D. F. Tai, Lesur, B. M. Chong, K. M. Wesley, D. J. Harris J.
Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2984.
4
) T. Hirashita, T. Kamei, T. Horie, H. Yamamura, M. Kaway, S. Araki J. Org. Chem. 1999, 64, 172.
5
) G. E. Keck, D. E. Abbott, M. R. Wiley Tetrahedron Lett. 1987, 28, 139.
3
2
3d6
3e7
3f8
La maggior parte di questi organometalli allilici _-eterofunzionalizzati vengono sintetizzati
in una sequenza di due passaggi che prevedono la metallazione con basi di litio di un
derivato allilico opportunamente protetto (4), seguita da una transmetallazione con il
metallo desiderato (Schema 2).
Schema 2
Nel corso degli ultimi anni abbiamo esplorato la possibilità di realizzare la sintesi di
organometalli allilici _-eterofunzionalizzati 6 per reazione di addizione ossidativa di
metalli a basso stato di ossidazione ad alogenuri allilici eterosostituiti 5 (Schema 3). In
quest’ottica, abbiamo concentrato l’attenzione sia allo sviluppo di sintesi pratiche di
precursori di tipo 5, che alla messa a punto di una varietà di procedure sperimentali one-pot
tipo Barbier ed a due-step tipo Grignard in diversi mezzi di reazione e con diversi metalli.
Schema 3
Risultati particolarmente interessanti si sono ottenuti utilizzando metalli come Zn(0),9
In(0)10 e Cr(II).11 Più di recente abbiamo inoltre valutato la possibilità di estendere il campo
6
) K. Tamao, E. Nakajo, Y. Ito J. Org. Chem. 1987, 52, 957.
) H. C. Brown, P. K. Jadhav, K. S. Bhat J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1535.
8
) H. C. Brown, G. Narla J. Org. Chem. 1995, 60, 4686.
9
) a) R. Girotti, M. Lombardo, S. Morganti, C. Trombini Chem. Comm. 2001, 2310. b) M. Lombardo, S.
Morganti, C. Trombini J. Org. Chem. 2003, 68, 997. c) M. Lombardo, F. D’Ambrosio, S. Morganti, C.
Trombini Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2823. d) M. Lombardo, G. Rispoli, S. Licciulli, C. Trombini, D.
7
3
dei possibili precursori di composti organometallici eterofunzionalizzati agli acilali
dell’acroleina 7, sfruttando per questi substrati la chimica del Co(I)12 (Schema 4).
Schema 4
In questa presentazione verranno discussi i risultati ottenuti nella reazione di _idrossiallilazione di composti carbonilici e loro derivati mediata dai complessi 6 ed 8.
Verrà inoltre discussa l’applicazione dei prodotti così ottenuti alla sintesi di varie molecole
polifunzionalizzate di interesse biologico.
D. Dhavale Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3789. e) M. Lombardo, F. Pasi, C. Tiberi, C. Trombini
Synthesis 2005, 2609.
10
) a) M. Lombardo, S. Licciulli, C. Trombini Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9147. b) M. Lombardo, K.
Gianotti, S. Licciulli, C. Trombini Tetrahedron 2004, 60, 11725. c) M. Lombardo, S. Licciulli, C.
Trombini Pure Appl. Chem. 2004, 76, 657.
11
) a) M. Lombardo, S. Licciulli, S. Morganti, C. Trombini Synlett. 2003, 43. b) M. Lombardo, S. Licciulli, S.
Morganti, C. Trombini Chem. Comm. 2003, 1762.
12
) M. Lombardo, S. Licciulli, F.Pasi, G. Angelici, C. Trombini Adv. Synth. Catal. 2005, in stampa.
4
EFFETTI POLARI ED ENTALPICI IN REAZIONI RADICALICHE.
NUOVI PROCESSI E NUOVI CATALIZZATORI PER SINTESI
ECOCOMPAITBILI IN CONDIZIONI BLANDE
Carlo Punta
Dipartimento di Chimica, Materiali e Ingegneria Chimica “Giulio Natta”, Politecnico di
Milano, Via Mancinelli 7, I-20131 Milano MI, Italy.
Tel. +390223993026, E-mail: [email protected]
Negli ultimi anni, vi è stata una crescente domanda per lo sviluppo di sistemi catalitici
nuovi ed eco-compatibili per l’ossidazione d’idrocarburi. I processi che derivano da queste
innovazioni devono essere applicabili su scala industriale, in condizioni blande e in fase
liquida, e devono presentare un elevato grado di selettività.
In questo lavoro sono presentate strategie innovative per la generazione catalitica di
radicali al carbonio da idrocarburi, finalizzata sia all’ossidazione di un’ampia gamma di
molecole, sia alla nuova sintesi di molecole note o nuove, via selettiva funzionalizzazione
di basi eteroaromatiche e chinoni.
In particolare è stato introdotto un nuovo sistema catalitico, basato su N-idrossiftalimmide
(NHPI). Studi cinetici, entalpici e polari1,2 hanno permesso di sviluppare nuovi processi per
la sintesi selettiva di composti contenenti ossigeno 3-6 (Eqs 1-4) e dieni per polimeri crosslinked e cristalli liquidi7 (Eq. 5), insieme alla selettiva acilazione di basi eteroaromatiche
per ossidazione d’aldeidi8 o di formammide9 (Eq. 6).
OH
O
N HPI, O2
Ar
H
Ar
Co(II)
R3Si-H + O2
NHPI
H
R3Si-OH
Co(II)
(1)
(2)
NHPI, O2
Co(II)
N
H
O
(3)
O
N
H
O
5
Ar
C
H
+ AcOH
HN O3, O2
Ar
NH PI, I2
C
(4)
OAc
75-100%
OH
OH
O2
(5)
H 2O2
H+
NHPI, Co(II)
HO
HO
quantitative
> 90%
N
RCHO, NHPI, O2
N
N+
H
R
(6)
O
N
N+
H
HCONH2, NHPI, CAN
N+
H
NH2
O
In aggiunta, un nuovo N-idrossi derivato è stato impiegato come buon donatore d’idrogeno
e catalizzatore in studi biologici10, per la risoluzione del meccanismo di perossidazione del
Metil Linoleato, coinvolto nell’origine e sviluppo di numerose patologie come la
promozione di tumori e la deposizione di placche nelle arterie (schema).
O
HOO
N
R1
R2
k NM B HA
R1
O
R2
O
N
O
2
H
R1
OO
O2
R1
R2
R2
R1 = C 5H 11
R2 = (CH 2)7 CO 2 CH3
6
Altre innovative vie sintetiche hanno portato alla perfluoroalchilazione di basi
eteroaromatiche11 e chinoni12 (Eqs 7) ed alla selettiva idrossimetilazione di eterocicli
aromatici protonati13 (Eq. 8).
N
N
H+
+ Rf-I + (PhCOO)2 +
R
N
Rf
N
(7)
R
NH4S2O8, AgNO3
N
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
CF3COOH
(8)
N
CH2OH
R. Amorati, M. Lucarini, V. Mugnaini, G.F. Pedulli, F. Minisci, F. Fontana, F. Recupero, P. Astolfi,
L. Greci, J.Org.Chem., 2003, 68, 1747-1754.
F. Minisci, F. Recupero, A. Cecchetto, C. Gambarotti, C. Punta, R. Faletti, R. Paganelli, and G. F.
Pedulli, Eur. J. Org. Chem., 2004, 109-119.
F. Minisci, C. Punta, F. Recupero, F. Fontana, G.F. Pedulli, Chem. Commun. 2002, 688.
F. Minisci, F. Recupero, C. Punta, C. Guidarini, F. Fontana, G.F. Pedulli Synlett 2002, 1173.
F. Minisci, C. Punta, F. Recupero, F. Fontana, G.F. Pedulli J.Org.Chem. 2002, 67, 2671.
F. Minisci, F. Recupero, C. Gambarotti, C. Punta, R. Paganelli Tetrahedron Lett. 2003, 6919.
F. Minisci, F. Recupero, A. Cecchetto, C. Gambarotti, C. Punta, R. Paganelli Org. Proc. Res. &
Dev. 2004, 8, 163.
F. Minisci, F. Recupero, A. Cecchetto, C. Punta, C. Gambarotti, F. Fontana, G.F. Pedulli J. Het.
Chem. 2003, 40, 325.
F. Minisci, F. Recupero, C. Punta, C. Gambarotti, F. Antonietti, F. Fontana, G.F. Pedulli Chem.
Comm. 2002, 2496.
Punta, C.; Rector, C.; Porter, N. A. Chem. Res. Tox. 2005, 18, 149.
Antonietti, F.; Mele, A.; Minisci, F.; Punta, C.; Recupero, F.; Fontana, F., J. Fluorine Chem. 2004,
125, 205.
Antonietti, F.; Mele, A.; Minisci, F.; Gambarotti, C.; Paganelli, R.; Punta, C.; Recupero, F. Eur. J.
Org. Chem. 2005, 4434.
F. Minisci, O. Porta, F. Recupero, C. Punta, C. Gambarotti, B. Pruna, M. Pierini, F. Fontana Synlett
2004, 5, 874.
7
SINTESI DI ANALOGHI IMMINOSACCARIDICI DI FOSFATIDIL
INOSITOLI COME POTENZIALI INIBITORI SELETTIVI DELLA
CHINASI AKT
Emanuela Barbagallo, Francesco Nicotra
Dipartimento di Biotecnologie e BioscienzeUniversità degli Studi di Milano Bicocca
Piazza della Scienza 2, 20126 Milano
Come è noto dalla letteratura, la sostituzione dell’ossigeno presente nell’anello
piranosidico o furanosidico di uno zucchero con un atomo di azoto, porta alla formazione
di un imminozucchero1.
Negli ultimi anni, questa classe di composti è stata oggetto di un'intensa investigazione per
la loro straordinaria attività di inibizione selettiva di glicosidasi e glicosiltransferasi2.
La struttura degli imminozuccheri, definiti glicomimetici perché in grado di mimare gli
zuccheri naturali, può essere ricondotta anche ad altri composti naturali poliidrossilati quali
gli inositoli e i loro derivati fosforilati. Questi composti sono implicati nei processi di
fosforilazione, ad opera di chinasi, la cui deregolazione è presente in numerose patologie
tra cui quelle neoplastiche. Si spiega così, negli ultimi anni, l’interesse crescente per lo
studio di inibitori selettivi di chinasi3.
La Akt è una serina/treonina chinasi proto-oncogenica overespressa in diverse forme
tumorali4 che svolge un ruolo cruciale nel pathway di traduzione del segnale PI3k/Akt,
attivato da diversi stimoli cellulari e responsabile della regolazione di numerose funzioni
cellulari. Recenti studi hanno dimostrato che il pathway di traduzione del segnale PI3k/Akt
è uno dei principali fattori implicati nella resistenza alle convenzionali terapie di diverse
forme tumorali umane5. In particolare, l’attivazione dell’Akt promuove la sopravvivenza
cellulare inibendo a vari livelli i meccanismi che portano all’apoptosi. Per tale motivo, la
sintesi di inibitori selettivi dell’Akt potrebbe essere un valido approccio nel trattamento
terapeutico delle suddette patologie oltre ad incrementare l’efficacia delle terapie standard
esistenti.
L’attivazione dell’Akt avviene in seguito al legame tra il dominio PH (pleckstrin
homology) ed un fosfatidilinositolo fosfolipide, fosforilato nelle posizioni 3,4 (1 fig.1).
Di recente sono stati sintetizzati vari analoghi di fosfatidilinositoli fosfolipidi5,6 con buone
capacità inibitorie verso l’Akt. In particolare, il composto 2a7 (fig. 1) è largamente
8
impiegato come inibitore selettivo di riferimento. La sostituzione del fosfato con un
carbonio in C1 aumenta la stabilità del composto e non ne compromette l’attività. Studi di
modelling7 hanno inoltre mostrato come il gruppo idrossimetile assiale in C3 interagisce,
mediante legame idrogeno, col residuo di Arg25 del dominio PH dell’Akt, risultano
cruciale per la selettività (2b)
O
OH
HO
O
O
O
P
O-
HO
O
O
OH
O
OH
1
OH
OH
OMe
O
O
OC18H37
O
HO
OH
OH
2a
2b
Fig.1
Alla luce di tali conoscenze, questa ricerca ha riguardato la progettazione e sintesi di
analoghi di fosfatidil inositoli eterelipidi ove l’anello dell’ inositolo è stato sostituito da un
imminozucchero ed il fosfato in C1 da un carbossimetile 3 o da un fosfonato 4 (fig.2).
OH
OH
H
N
H
N
OR'
OR
P OR
O
O
HO
OH
HO
OH
OH
OH
3
4
9
Fig. 2
I gruppi carbossimetile e fosfonato in C1 aumentano la stabilità metabolica e chimica del
composto, l’atomo di azoto potrebbe interagire con il dominio PH dell’Akt ed aumentarne
così l’interazione con il composto. Resta inoltre inalterata la configurazione assiale del
gruppo idrossimetile in C3 indispensabile per la selettività.
I composti ottenuti sono attualmente analizzati in vitro, mediante test elisa, per valutarne la
capacità inibitoria nei confronti dell’Akt. Sono inoltre in corso studi ex vivo su culture
cellulari di cui daremo risultati preliminari.
Approccio sintetico: (schema 1)
BnO
BnO
O
OH
OH
BnO
OH TBDPSCl
98%
BnO
OBn
OH
90%
BnO
OBn
6
5 OB n
BnO
OBn
7
OBn
OBn
87%
BnO
BnO
N3
N3
Dess-Martin
OH
10
BnO
OBn
9
OBn
79%
BnO
BnO
OBn
8
OBn
COOEt BnO
COOEt
NH2OH
OBn
OBn
BnO
OBn
OBn
N3 OH
13 S/R 3/1
P(O)OMe2 OBn
P(O)OMe2 OBn
NH2 OH
PPh3, DI AD,
0°C
94%
BnO
OBn
OBn
R/S 4/6
OBn
OBn
12
Lindlar, H2
65%
BnO
OBn
11 R/S 6/4
OBn
COO
Et
H
N
75 %
72%
BnO
BnO
PPh3, DIAD,
0°C
Lindl ar, H2
14
84
OTBDPS
iPr2NH, BuLi
AcOEt, -78°C
N3 OH
CH3P(O)(OMe)2,
BuLi, -78°C
N3
TBAF
92%
OBn
PPh3, DIAD
(PhO)2P(O)N3 0°C
BnO
O
BnO
OTBDPS
Im
NaBH4
H
N
P(O)O
Me2
77%
BnO
OBn
OBn
15
BnO
OBn
OBn
16 S/R 1/2
La sintesi effettuata (schema 1) ha come precursore il 2,3,4,6- tetra-O-benzil –Dglucopiranosio 5, composto commercialmente disponibile, per riduzione e protezione del
10
quale si ottiene il composto 7. Tramite reazione di Mitsunobu, l’ossidrile secondario viene
sostituito da una azide introducendo in questo modo l’atomo di azoto che andrà a costituire
l’azoto anulare dell’imminozucchero, con contemporanea inversione di configurazione
dello stereocentro. Previa deprotezione dell’ossidrile primario il composto 8 viene ossidato
ad aldeide 10. Successivamente si introduce il gruppo carbossimetile (o fosfonato)
mediante la reazione con un opportuno carbanione, formando i corrispettivi azoalcoli 11 e
14 in miscele diastereoisomeriche. Questi vengono ridotti alle corrispettive ammine e
ciclizzati mediante reazione di Mitzumobu intramolecolare formando gli imminozuccheri
13 e 16. La miscela diastereoisomerica dei fosfonati (schema 2) viene parzialmente
separata per cromatografia e il composto 16 (R) viene deprotetto a dare il prodotto 17. La
miscela diastereoisomerica 13 viene, da un canto deprotetta formando il prodotto 18,
dall’altro viene funzionalizzato nel gruppo carbossilico per ottenere i corrispettivi acidi 21
e esteri a lunga catena 24.
OBn
P(O)OMe2
H
N
OH
P(O)OMe2
H
N
Pd/C, H2
quant.
BnO
OBn
16R
BnO
OBn
HO
COOEt
H
N
HO
OH
COOEt
H
N
Pd/C, H2
OH
17
61%
BnO
HO
OBn
OH
OH 18
13 S/R 3/1 OBn
53%
BnO
COOEt
Cbz
N
CbzCl.
NaHCO3
Cbz COOH
N
Pd/C, H2
BnO
LiOH,
MeOH/THF/H2O
quant.
88%
BnO
OBn
19
OBn
OBn HO
BnO
20
C18H37Br, Cs2CO3
OBn
28%
BnO
Cbz
N
BnO
22
COOC18H37
BnO
OBn
HO
51%
BnO
23 OBn
schema 2
OH
21
H
N
Pd/C, H2
OBn
COOH
OH
Cbz COOC18H37HO
N
S
OBn
H
N
COOC18H37
40%
HO
OH
24
OH
11
1
a) N.Asano, R. J. Nash, R. J. Molyneux, G. W. J. Fleet, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645-1680; b)
A. D. Elbein, R. J. Molyneux, in Comprehensive Natural Product Chemistry (Eds.: D. Barton, K. Nakanishi,
O. Meth-Cohn), Elsevier, Oxford, 1999, vol. 3, p. 129. c) P. Sears, C.-H. Wong, Chem. Commum. 1998,
1161-1170.
2
Imino sugars as Glycosidase Inhibitors – Nojirimicin and Beyond (Ed.: A. Stutz), Wiley-VCH, Weinheim,
1998.
3
Cohen, P. Nat. Rev. Drug. Discov., 2002, 1, 309-315.
4
a) Coffer, P.J.; Jin, J.; Woodgett, J.R. Biochem. J., 1998, 335, 1-13; b) Staal, S.P. Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1987, 84, 5034-5037; c) Bellacosa, A.; Feo, D.D.; Godwin, A.K.;
Bell, D.W.; Cheng, J.Q.; Altomare, D.A.; Wan, M.; Dubeau, L.; Scambia, G.; Masciullu,
V.; Ferrandina, G.; Panici, P.B.; Mancuso, S.; Neri, G.; Testa, J.R. Int. J. Cancer,
1995, 64, 280-285; d) Thompson, F.H.; Nelson, M.A.; Trent, J.M.; Guan, X.Y.; Liu, Y.;
Yang, J.M.; Emerson, J.; Adair, L.; Wymer, J.; Balfour, C.; Massey, K.; Weinstein, R.;
Alberts, D.S.; Taetle, R. Cancer Genet. Cytogenet., 1996, 87, 55-62; e) Cheng, J.Q.;
Ruggeri, B.; Klein, W.M.; Sonoda, G.; Altomare, D.A.; Watson, D.K.; Testa, J.R. Proc.
Natl. Acad. U.S.A., 1996, 93, 3636-3641.
5
Sianna Castillo S.; Brognard, J.; Petukhov, P.A.; Zhang, C.; Tsurutani, J.; Granville, C.A.; Li, M.; Jung, M.;
West, K.A.; Gills, J.G.; Kozikowski, A.P.; Tennis, P.A. Cancer Research, 2004, 64, 2782-2792, e rif. ivi
contenuti.
6
a) Sun, H.; Reddy, G.B.; Gorge, C.; Meuillet, E.J.; Berggren, M.; Powis, G.; Kozikowski, A.P. Tetrahedron
Lett., 2002, 43, 2835-2838; b) Kozikowski, A.P.; Sun, H.; Brognard, J.; Dennis, P.A. J. Am. Chem. Soc.,
2003, 125, 1144-1145.
7
Hu, Y. Et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3045-3051.
12
NUOVE METODOLOGIE PER LA
SINTESI STEREOSELETTIVA DI _-AMMINOALCOLI
Sandra Giuli
Dipartimento. di Scienze Chimiche, via. S. Agostino 1-62032-Camerino Italy
La sintesi di γ-ammino alcoli è un argomento di grande interesse perché l’ unità strutturale
1,3-ammino alcolica è presente con geometria stereodefinita in molti composti aventi
interessanti proprietà farmacologiche 1. Gli enamminochetoni si sono rivelati utili
precursori per la sintesi di γ-ammino alcoli; in passato infatti questi sono stati ottenuti dalla
riduzione diastereoselettiva dei β-enamminochetoni2-4. Più di recente sono state studiate
nuove reazioni degli enamminoni con i reattivi di organolitio: questi in opportune
condizioni di reazione si addizionano ai β-enamminochetoni ed ai β-enamminoesteri.
Dai_β-enamminochetoni 1 sono stati ottenuti diastereoselettivamente, tramite un processo
di addizione-riduzione one pot, i γ-amminoalcoli 35. La reazione prevede l’addizione di
reattivi di alchillitio sul β-enamminochetone 1, e la riduzione one pot con sodio
triacetossiboroidruro dell’intermedio β-idrossiamminico 2 presente nell’ambiente di
reazione.
O
H
N
1
Ph
3
R2
R
O
R Li
Li
N
1
Ph
2
R
R
O
3
R Li
1
R
1'a-c
1a-c
Li
Li
Ph
N
2
R
R3
2'
MeOH
O
H
H
Ph
N
1
R
2
R
3
R
3a-i
Na2CO3/H2O
OAc
H
B
+ Ph
N
O
H
1
2
R
R
3
R
O
AcO
AcOH
NaBH4
R1
H
N
Ph
R2
3
R
2a-i
L’addizione di reattivi di organolitio effettuata sui β-enamminoesteri 4, ha portato alla
sintesi dei corrispondenti β-enamminochetoni 6, isolati in buone rese dalla miscela di
reazione. Aumentando la quantità di organolitio, ed attraverso la stessa procedura di
addizione-riduzione one pot, si sono ottenuti i γ-amminoalcoli 8.6
Con la metodologia di addizione e riduzione one-pot sono stati sintetizzati i _-ammino
alcoli con il gruppo ossidrilico legato ad un carbonio completamente sostituito, inoltre la
13
reazione di riduzione avviene con una diastereoselettività spiegata attraverso il calcolo
delle diverse energie degli stati di transizione dei possibili diastereomeri.
Li
Li
R3
O
N
4
R Li
O
H
N
RO
R4
R3
R2
R4
2 R4Li
R2
4
R
N
R3
R2
6
Li
Li
R3
O
N
4
H
R4
5
R2
RO
O
NaBH(OAc)3
O
H
H 3
R
N
MeOH/AcOH R4
R4
7
H
2
R
8
Tra i metodi di sintesi dei _-amminoalcoli i più importanti prevedono la riduzione dei
composti insaturi 1,3-difunzionali contenenti atomi di azoto e di ossigeno. In passato
questo gruppo di ricerca aveva già trovato che i sin-_-amminoalcoli possono essere
preparati mediante riduzione di _-enamminochetoni con sodio metallico in isopropanolo2,4. Successivamente si è visto che il triacetossiboroidruro di sodio risulta essere
un conveniente reattivo per la riduzione di substrati con funzionalità acide come il sistema
enamminonico dei _-enamminoesteri3-4,7. In questo lavoro vengono riportati i risultati
ottenuti dalla riduzione stereoselettiva di _-enamminochetoni in presenza della specie
sodio triacetossiboroidruro. I _-enamminochetoni da cui siamo partiti sono stati ottenuti
dalla condensazione del composto _-dichetonico con l’ammina chirale (R)-1feniletilammina.
O
H
N
R*
NaB H4/AcOH
10 °C
O
2
O
H
N
R*
OAc
AcO B
H R*
O
N
H
OAc
AcO
B H R*
AcOH
O
N
1'
1
H
H
N
R*
NaB H4/AcOH
10 °C
AcO OAc
B
R*
O
N
H
R*-NH2 = ( R)-1-phen yleth ylamine
AcO OAc
B
R*
O
N
AcOH
O
H
H
R*
N
3
La riduzione produce una miscela sin/anti di _-ammino alcoli con prevalenza dei
diastereomeri sin sugli anti. In particolare tra i due diastereomeri sin che si possono
formare quelli che hanno la stessa stereochimica del prodotto 3 sono i più abbondanti. I
diastereomeri ottenuti sono stati separati mediante semplice cromatografia. Con tale
14
metodologia è possibile ottenere i _-amminoalcoli 3 enantiopuri in buone rese. La
configurazione assoluta dei vari stereoisomeri è stata attribuita mediante l’interpretazione
di spettri 1H e
13
CNMR con l’ausilio di metodi computazionali e cofermata mediante la
diffrazione ai raggi X. Allo scopo di attribuire le configurazioni assolute con maggiore
certezza sono stati preparati derivati di tipo ossazinico 4 e ossazinonico 5 mediante
ciclizzazione dei _-amminoalcoli enantipuri con formaldeide e carbonildiimidazolo.
O
N
Me
R*
O
Me
H
Me
Me
5
O
H
R*
N
O
N
Me
3
R*
Me
4
I dati sperimentali dei prodotti ciclici ottenuti hanno evidenziato che la reazione di
ciclizzazione con formaldeide non modifica i centri stereogenici presenti nella molecola,
invece la ciclizzazione con carbonildiimidazolo avviene con inversione di configurazione
dell’atomo di carbonio legato all’ossigeno. L’ossazinone che si ottiene in tutti i casi è il
trans cioè quello che è risultato essere termodinamicamente più stabile dai calcoli dei
calori di formazione effettuati con la modellistica molecolare. L’epimerizzazione che si
osserva avviene probabilmente in seguito alla formazione della forma aperta 6.
O
O
Me
O
N
R*
Me
(4R,6S,1'R)-4
HO
O
N
Me
R*
Me
(R,R)-6
O
N
Me
R*
Me
(R,R,R)-4
La reazione studiata rappresenta una valida metodologia per la preparazione stereoselettiva
di γ-amminoalcoli che possono essere ottenuti in forma enantiopura per semplice
cromatografia7.
Bibliografia:
1
Knapp, S. Chem. Rev. 1995, 95, 1859–1876
G. Bartoli, C. Cimarelli, G. Palmieri J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1994, 537-543.
3
G. Bartoli, C. Cimarelli, E. Marcantoni, G. Palmieri, M. Petrini J. Org. Chem. 1994, 59, 5328-5335.
4
C. Cimarelli, G. Palmieri, G. Bartoli Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5 (8), 1455-1458.
5
Cimarelli, C., Giuli, S. , Palmieri, Volpini, E. Atti del convegno S.C.I.-Siena, 26-30 settembre 2005.
6
Cimarelli, C., Giuli, S. , Palmieri, G. Eur. J. Org. Chem. accettato per la pubblicazione.
7
Palmieri, G.; Cimarelli, C. J. Org. Chem. 1996, 61, 5557-5563
8
Cimarelli, C., Giuli, S. , Palmieri, G. Atti del convegno TUMA-Firenze, 1 ottobre 2005.
2
15
SINTESI E STUDIO CONFORMAZIONALE DI COMPOSTI
ENANTIOMERICAMENTE PURI CONTENENTI AMMINOACIDI
NON COMUNI ED ETEROCICLI. USO DI TALI COMPOSTI IN
CATALISI OMOGENEA.
Gianluigi Luppi
Università degli Studi di Bologna, Via Selmi 2, 40126 Bologna
La sintesi chimica di composti biologicamente attivi spesso richiede la formazione di centri
stereogenici con configurazione assoluta ben determinata ottenibili tramite reazioni di
sintesi enantioselettive. La condensazione aldolica è una delle più importanti reazioni per
ottenere legami carbonio-carbonio con formazione di nuovi stereocentri, tramite l’ausilio
di catalizzatori organici, metallo-organici o di ausiliari chirali. Recentemente molti gruppi
di ricerca hanno studiato l’utilizzo della prolina come catalizzatore non tossico e a basso
costo in reazioni che prevedono la formazione di intermedi enamminici. E’ stato inoltre
studiato l’utilizzo di oligopeptidi contenenti la prolina come residuo N-terminale in
reazioni di condensazione aldolica su aldeidi ma non su chetoni. A questo proposito
abbiamo messo a punto la sintesi dipeptidi enantiomericamente puri di struttura generale
Pro-Xaa-OBn contenenti amminoacidi non naturali. Il loro utilizzo come catalizzatori
enantioselettivi in reazioni di condensazione aldolica su chetoni attivati come l’isatina e
suoi derivati ha fornito buoni risultati in termini di resa ed eccesso enantiomerico[1]:
O
O
O
H
3
'
R
O +
N
R
'
O H-D-Pro-L-β -hPhg-OBn R
(10 m ol%)
O
N
R
90 eq uiv.
4
7
=
e
( R)
%
Altri dipeptidi sono stati utilizzati come recettori molecolari di metalli in soluzione. In
particolare il legante Ac-L-Oxd-L-Ala-OBn ha mostrato avere una buona forza di
chelazione per il calcio bivalente, come dimostrato da misure di spettrometria di massa
ESI-MS e confermato da misure di spettrofluorimetria:
Ac-L-Oxd-L-Ala-OBn + Ca2+
Ac -L-Oxd-L-Ala-OBn
+
[ M + H 2O ]
366.5
100
[ 2M + Ca 2+
]
368.3
100
+
[M+H]
349.4
80
[ M + Na ]+
371.5
80
Aggiunta Ca(BF4) 2
60
(%)
40
[ M + H2O ]+
366.5
60
(%)
40
367.4
[ M + Na ]+
371.5
20
0
330
[ M+ H ]+
349.4
20
0
340
350
m/z
360
370
380
330
340
350 m/z 360
370
380
16
L’analisi dettagliata delle misure sperimentali permette di ipotizzare un complesso di
chelazione dove due molecole di legante coordinano uno ione metallico[2]:
++
OBn
HN
O
N
O
O
O
O Ca O
O
O
BnO
O
N
O
NH
1) G. Luppi, P. G. Cozzi, B. Kaptein, Q. B. Broxterman, C. Tomasini J. Org. Chem., 2005, 70,
7418
2) G. Luppi, A. Garelli, L. Prodi, Q. B. Broxterman, B. Kaptein, C. Tomasini Organic and
Biomolecular Chemistry, 2005, 3, 1520.
17
TRIFLUOROMETIL-1,3-DIOSSOLANI COME AUSILIARI CHIRALI
NELLA SINTESI ASIMMETRICA
Tiziana Marigolo
Dipartimento di Chimica Organica e Industriale, Università degli Studi di Milano
via Venezian, 21 – 20133 Milano
Gli acetali ciclici sono gruppi protettivi largamente impiegati per mascherare funzioni
carboniliche.1 Essi, infatti, possono essere facilmente preparati per reazione del composto
carbonilico con 1,2 o 1,3-dioli in ambiente acido, presentano un’elevata stabilità in
ambiente basico e la loro rimozione avviene in condizioni idrolitiche acide.
Gli acetali ciclici possono però subire reazioni di apertura d’anello, promossa da acidi di
Lewis, in presenza di opportuni nucleofili (Schema 1).
Nu
1
R
O
R2
R
O
Nu
O
Acido di Lewis
R
R2
R1
OH
Nu
O
o
R1
R2
R
OH
Schema 1
Johnson 2 ha dimostrato che utilizzando un diolo otticamente attivo, l’attacco del nucleofilo
sul carbonio acetalico avviene stereoselettivamente. Il diolo funge pertanto da ausiliario
chirale e questa tecnica è stata usata anche di recente per la sintesi stereoselettiva di
sostanze naturali.3,4
Durante studi riguardanti il meccanismo di azione di enzimi adenosilcobalaminadipendenti, presso il nostro laboratorio sono stati sintetizzati tutti e quattro
OH
CF
H C
3
3
OH
Figura1
gli stereoisomeri dell’1,1,1-trifluoro-2,3-butandiolo nella loro forma
otticamente attiva.5 Questa è stata l’occasione per valutare il loro possibile
impiego come ausiliari chirali. Lo stereoisomero (2S,3S) (Figura 1), infatti,
si è dimostrato in grado di indurre una buona stereoselezione nelle reazioni
di apertura d’anello dei corrispondenti acetali ciclici di aldeidi sia aromatiche che
alifatiche.
18
Le reazioni condotte con trietilsilano deuterato in presenza di titanio tetracloruro hanno
portato ad alcoli primari stereoselettivamente monodeuterati,6,7,8 utili strumenti di indagine
per studi di biotrasformazione.
Anche le reazioni di formazione di legami carbonio-carbonio, realizzate utilizzando allil
stannani o allil silani, hanno portato a buoni risultati in termini di resa e di stereoselezione.7
Il razionale meccanicistico proposto per queste reazioni è stato supportato da studi
computazionali6 condotti in collaborazione con il Dipartimento di Chimica Fisica ed
Elettrochimica della nostra Università.
Mentre le rese e il grado di stereoselezione di tali reazioni sono più che soddisfacenti, la
procedura di rimozione dell’ausiliario chirale rappresenta un fattore limitante, sia in
termini di numero di passaggi che di rese ottenibili.
Lo scopo del presente lavoro, pertanto, è consistito nella sintesi di un diolo
trifluorometilato otticamente attivo, che potesse essere utilizzato come ausiliario chirale e
che possedesse, nel contempo, caratteristiche strutturali tali da consentirne una agevole
rimozione al fine di liberare il prodotto di interesse. Questo diolo è stato individuato nel
(2S,3S)-3-fenil-1,1,1-trifluoro-2,3-propandiolo (1). In questo modo si prevedeva di
rimuovere l’ausiliario chirale attraverso una delle metodiche di cleavage degli eteri
benzilici.
La sintesi dell’ausiliario chirale è stata condotta a partire dall’acido L(+)-mandelico,
disponibile commercialmente.
La strategia sintetica adottata per la preparazione dell’ausiliario chirale prevedeva la
protezione dell’ossidrile alcolico, la conversione del gruppo carbossilico a gruppo
aldeidico, la reazione di somma del trifluorometile su quest’ultimo, la risoluzione della
risultante miscela diastereoisomerica e infine la rimozione del gruppo protettivo a
ripristinare l’ossidrile alcolico.
E’ noto altresì che le α-idrossialdeidi sono composti potenzialmente instabili: tendono
infatti a dimerizzare e la presenza, nel caso specifico, di un fenile, rende tali composti
particolarmente proni alla racemizzazione.
Si è resa pertanto necessaria una attenta scelta del gruppo protettivo per l’ossidrile alcolico
e delle più blande condizioni di reazione al fine di ottenere la mandelaldeide protetta con
alte rese e con alta purezza ottica.
Dopo un certo numero di tentativi, la procedura che ha dato i risultati migliori in termini di
resa, purezza ottica del prodotto ed economia di tempo, è risultata essere quella riportata
nello Schema 2.
19
OH
OH
a
OH
TBDMSO
OCH3
O
b
O
O
TBDMSO
TBDMSO
H
TBDMSO
d
CF3
+
OSi(CH3)3
O
c
OCH3
CF3
e
OSi(CH3)3
OH
CF3
OH
1
a: CH3OH, p-TSOH, CH3OH, rt ; b: TBDMSCl, IMIDAZ., DMF, rt ; c: DIBAL-H, Et2O, -78°C
d: (CH3)3SiCF3, TBAF, THF, 0°C ; e: 1) SGC, 2) TBAF, THF, rt
Schema 2
Il diolo così ottenuto è stato utilizzato per la sintesi di acetali ciclici tramite reazioni con
aldeidi (Schema 3). Tale reazione è risultata essere modestamente stereoselettiva nei
confronti dell’isomero syn, che si forma in quantità superiori rispetto all’isomero anti
(rapporto 3:1).
F3 C
OH
CF3
OH
RC HO ; p-T SOH
toluene; riflusso
O
O
3C
F
R
+
O
O
R
R: PhCH CH 2
2
CH 3(C H 2)6PhCH 2
syn3
:
1anti
Schema 3
L’apertura riduttiva degli acetali è stata condotta utilizzando come acido di Lewis il titanio
tetracloruro e come nucleofilo il trietilsilano deuterato. Per la formazione di legami
carbonio-carbonio si è invece usato il medesimo acido di Lewis e l’allil-trimetilsilano
come nucleofilo (Schema 4). La reazione è in entrambi i casi sia regioselettiva che
stereoselettiva: la regioselettività è legata agli effetti elettronici dovuti alla presenza del
gruppo CF3, mentre la stereoselettività è data da un preferenziale attacco invertivo sul
20
carbonio acetalico del diossolano nella sua configurazione syn. La diastereoselezione
ottenuta è più che soddisfacente.
FC
3
Nu
O
R
O
NuSiR ; TiCl
3
4
O
R
CH2Cl2; -78¡ C
CF3
OH
R:PhCH CH 2
2
CH(CH ) 3
26
PhCH2-
Schema 4
Lo step finale consiste nella rimozione dell’ausiliario chirale. Sono state riscontrate
notevoli difficoltà, nonostante in letteratura siano presenti più metodi di cleavage di eteri
benzilici.
Attualmente, solo la reazione con boro tribromuro ha dato risultati apprezzabili in termini
di resa, ma solo nel caso di substrati privi di insaturazioni in quanto, molto probabilmente,
si verifica una reazione al doppio legame che comporta l’ottenimento del prodotto
desiderato solo in basse rese. Nel caso invece dei substrati ottenuti con il trietilsilano
deuterato, e privi pertanto di insaturazioni, l’alcol corrispondente viene ottenuto facilmente
e con rese più che soddisfacenti.
Nel nostro laboratorio rimane pertanto come primo obiettivo futuro quello di trovare un
metodo alternativo per rimuovere l’ausiliario e ottenere il prodotto desiderato a prescindere
dal tipo di substrato.
BIBLIOGRAFIA
1.
Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, (1991), Protective Groups in Organic Synthesis, second edition.
New York: John Wiley & Sons, Inc.
2. Johnson, Harbert, Stipanovich, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5279.
3. McNamara, Kishi, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 7371.
4. Mulzer, Hanbauer, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3381.
5. Morelli, C. F., Speranza G., Durì L., Manitto P., Org. Prep. Proc. Int., 2002, 34, 103.
6. Morelli, C. F., Fornili A., Sironi M., Durì L., Speranza G., Manitto P., Tetrahedron: Asymmetry, 2002,
13, 2609.
7. Morelli, C. F., Durì L., Saladino A., Speranza G., Manitto P., Synthesys, 2004, 18, 3005.
8. Morelli, C. F., Fornili A., Sironi M., Durì L., Speranza G., Manitto P., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 1837.
21
LITIAZIONE DI ARILAZIRIDINE
Vito Capriati, Saverio Florio, Renzo Luisi, Biagia Musio
Dipartimento Farmaco-Chimico, Università di Bari,
CINMPIS, Via E. Orabona 4, I-70126-Bari, [email protected]
L’attività di ricerca ha riguardato la reazione di litiazione di sistemi aziridinici, la quale
avviene con una regiochimica che è dipendente dal tipo di sostituzione sia sull’anello
aziridinico sia sull’eteroatomo.
E’ stato messo in evidenza che nel caso delle N-alchil-ossazolinilaziridine la reazione di
deprotonazione interessa esclusivamente il protone sulla posizione benzilica (Schema 1).
L’aziridinilanione corrispondente è risultato chimicamente e configurazionalmente stabile
grazie al legame di coordinazione tra il litio sulla posizione _ e l’azoto dell’anello
ossazolinico.1
N G
N H H
O
H3C
N
RLi
CH3
G
N
E+
O
Li
O
N
G
N E
H3C
Schema 1
Nel caso di semplici N-alchil-arilaziridine, prive del gruppo ossazolinico sull’anello
aziridinico, la reazione di litiazione ha interessato, in modo regioselettivo, la posizione orto
dell’anello aromatico. L’intermedio orto-litiato risulta stabilizzato dalla chelazione
intramolecolecolare portata dall’anello aziridinico (Schema 2).2
G
N
G
Li
H
H
RLi
N
E+
N
H
E
H
G
Schema 2
Prove di litiazione e successiva deuterazione effettuate su diverse N-alchil-arilaziridine,
hanno confermato la elevata regioselettività di questa reazione e messo in evidenza il ruolo
di gruppo orto-direttore svolto dall’anello aziridinico.
1
Luisi R., Capriati V., Florio S., Di Cunto P., Musio B.; Tetrahedron 2005, 61, 3251-3260
22
2
Capriati V., Florio S., Luisi R., Musio B.; Org. Lett. 2005, 17, 3749-3752
Questa metodologia si è rivelata utile per la sintesi di nuovi composti (Schema 3), quali:
derivati aromatici 1,2-disostituiti (3a), derivati cloroalcossi-ftalanici (3b), derivati ftalanici
(3c), derivati ftalidici (3d).
R
NHR
O
N
C
O
O R
R2
O
R1
3c
R1 R
2 CO
N
H
(±)
Ph
s-BuLi/(TMEDA)
THF, -78 °C , 2h
R
3b
ClCOOR
H
R
OR
Cl
R
E
N
Li
N
H
E
(±)
3a
CO2
NHR
O
O
3d
Schema 3
Ai fini della regiochimica di questa reazione riveste un ruolo importante il sostituente
sull’azoto dell’anello aziridinico, il quale deve essere elettron-donatore, come una
catena alchilica, e non ingombrato stericamente. Infatti, è stata verificata la seguente
scala di reattività per aziridine N-alchil sostituite: Me> Et> Pr> Bu>> iPr.
Un’evidenza sperimentale a favore di questa ipotesi è stata fornita dalla reazione di
litiazione, e successiva cattura con D2O, della N-Boc-arilaziridina. In tal caso si assiste
ad una deprotonazione sulla posizione benzilica con migrazione del gruppo terbutossicarbonilico. In letteratura sono riportati pochi casi di trasposizione di questo
tipo, il cui possibile meccanismo di reazione è rappresentato nello schema 4.
Boc
N
s-BuLi, THF
Ph
t-Bu-O
O
t-Bu-O
OL i
N
N
Li
–98 °C, < 5 mi n
TS-A Ph
Ph
H
N
Boc
D2O
Li
N
Boc
Ph
Ph
23
Schema 4
Al fine di indagare l’influenza dei sostituenti sull’anello aziridinico, si è pensato di
studiare la reattività di N-alchil-2,3-difenilaziridine. I dati ottenuti evidenziano una
regiochimica differente rispetto alle N-alchil-monoarilaziridine; in questo caso si
assiste ad una α-litiazione con contestuale isomerizzazione, di tipo trans – cis, la cui
entità dipende dal tipo di funzionalizzazione dell’azoto dell’aziridina (Schema 5).
R
N Ph
Ph
R
N Ph
Li
secBuLi/TMEDA
-78°C
R
N Ph
D2O
R
N
D
+
Ph
R
N
Ph
Ph
D
Ph
Ph
Li
Ph
Schema 5
Attualmente si stanno effettuando ulteriori studi al fine di spiegare la natura della
specie litiata e l’utilità sintetica di questi intermedi reattivi.
24
Elaborazioni sintetiche di piccoli anelli eterociclici
Daniela Peruzzi
Istituto di Chimica dei Composti Organometallici, Dipartimento di Chimica Organica “U.
Schiff”, via della Lastruccia 13, 50019 Sesto Fiorentino, Italy, Fax: +390554573580, email: [email protected]
Negli ultimi anni abbiamo dimostrato come ossiranil e aziridinil eteri possano essere
trasformati in maniera stereoselettiva in numerosi composti di notevole interesse sintetico
per trattamento con reagenti organometallici misti (superbasi)1. Si è trovato, in particolare,
che ossiranil eteri 1 (Y=O) possono essere trasformati in idrossi vinileteri2 2 (Y=O, R’=H),
ossetani di- e trisostituiti3 3 tramite una ciclizzazione 4- endo (Y=O, R’=H, alchile),
tetraidroossepine4 4 (Y=O, R’=CH=CH2) tramite ciclizzazione 7-endo e in ciclopropani 5 5
tramite ciclizzazione 3-exo (Y=O, R= CH=CH 2, C6H5). Gli aziridinil eteri 1 (Y=NTs) sono
stati invece convertiti in ammino vinileteri6 2 (Y=NTs, R’=H) o allilammine 6 6
precursori, rispettivamente, di β- e α-amminoacidi.
(Y=NTs,R=C6H5)
O
R
H
Y
'
R
'
R
Y
'
R
O
R
2
1
'
R
R
'
R
H
Y
'
R
H
Y
3
Y
H
O
R
'
R
'
R
H
Y
'
R
6
O
O
R
'
R
O
4
'
R
5
Ci proponiamo di descrivere i nostri risultati più recenti per quanto riguarda la
trasformazione di ossirani ed aziridine, focalizzando l’attenzione sulla reazione di
ciclizzazione 3-exo di ossirani debolmente attivati (ad opera di gruppo benzilico od
allilico) per ottenere anelli ciclopropanici. In letteratura, infatti, per quanto riguarda tale
tipo di reattività su substrati non attivati, è presente un unico esempio7, che prevede
25
utilizzo di cosolventi tossici e porta alla formazione dei prodotti finali con scarse rese e
selettività.
1) A. Mordini, Comprehensive Organometallic Chemistry II, Pergamon Press, Oxford 1995, E.W. Abel,
F.G.A. Stone, G. Wilkinson ed. (A. McKillop vol. ed.), 11 (1995), 93. 2) Mordini, A.; Pecchi, S.; Capozzi,
G.; Capperucci, A.; Degl'Innocenti, A.; Reginato, G.; Ricci, A. J. Org. Chem. 1994, 59, 4784. 3) Mordini, A.;
Bindi, S.; Pecchi, S.; Capperucci, A.; Degl’Innocenti, A.; Reginato, G. J. Org. Chem. 1996, 61, 4466. 4)
Mordini, A.; Bindi, S.; Capperucci, A.; Nistri, D.; Reginato, G.; Valacchi, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 3201.
5) Mordini, A.; Peruzzi, D.; Russo, F.; Valacchi, M.; Reginato, G.; Brandi, A. Tetrahedron 2005, 61, 3349.
6) Mordini A., Sbaragli L., Valacchi M., Russo F., Reginato G. Chem. Commun, 2002, 778. 7) Apparu, M.;
Barrelle, M. Tetrahedron 1978, (34}, 1691.
26
ARILOSSIRANI ORTO-LITIATI NELLA SINTESI
DI SISTEMI BICICLICI
V. Capriati,a S. Florio, a R. Luisi, a F.M. Perna, a A. Salomone, a F. Gasparrini b
a) Dipartimento Farmaco-Chimico, Università di Bari, C.N.R., Istituto di Chimica dei
Composti OrganoMetallici "ICCOM", Sezione di Bari, CINMPIS,
Via E. Orabona, 4 – 70125 – BARI
b) Dipartimento di Studi di Chimica e Tecnologia delle Sostanze Biologicamente Attive,
Università “La Sapienza”, P.le A. Moro 5, – 00185 – ROMA
[email protected]
Gli ossirani litiati rappresentano un’importante classe di intermedi reattivi nella
sintesi organica perché combinano la versatilità sintetica dei composti organometallici
nella formazione di legami C–C, con le molteplici trasformazioni del ciclo ossiranico.1
Come abbiamo recentemente dimostrato, gli arilossirani litiati in posizione α
reagiscono con elettrofili con completa ritenzione di configurazione al carbonio benzilico;2
nel caso particolare del trans-stilbenossido, insieme ai prodotti di α-sostituzione, è stato
possibile isolare (in percentuali variabili dipendenti dalle condizioni di reazione) anche
prodotti di sostituzione in posizione orto di uno degli anelli benzenici.3
Schema 1
O
Ph
RLi
Ph
1
Li
Ph
O
Ph
Li
+
O
Ph
E
E
Ph
O
2
Ph
E
O
+
Ph
3
Al fine di ottenere quantitativamente l’intermedio orto-litiato e con l’intento di
impiegarlo a scopi sintetici, si è deciso di utilizzare l’orto-bromo stilbenossido 4 come
precursore riscontrando che esso va facilmente incontro a reazione di scambio Br-Li per
reazione con PhLi.
Un primo impiego dello stilbenossido orto−litiato è stata la preparazione
stereospecifica di tetraidronaftoli per reazione con complessi carbenici di Fischer
α,β−insaturi.4
1
Satoh, T. Chem. Rev. 1996, 96, 3303-3325. Hodgson, D.M.; Gras, E Synthesis 2002, 12, 1625-1642.
(a) Capriati, V.; Florio, S.; Luisi, R.; Salomone, A. Org. Lett. 2002, 4, 2445. (b) Capriati, V.; Florio, S.; Luisi, R.; Nuzzo, I. J. Org.
Chem. 2004, 69, 3330.
3
Florio S.; Aggarwal V.; Salomone A. Org. Lett. 2004, 6, 4191.
4
Wulff, W. D. In Comprehensive Organometallic Chemistry II; Abel, E. W., Stone, F. G. A., Wilkinson, G. Eds.; Pergamon: New
York, 1995, Vol 12, p 470.
2
27
Schema 2
OCH3
R
O
Ar
1)
OH
W(CO)5
6a-h
R
[O]
OCH3
2) H+
X
OH
R
Ar
5 (X = Li)
PhLi
THF
(-78°C)
OCH3
W(CO)5
Ar
7a-h
O
8a-h
Resa: 52-80 %
dr > 98/2
4 (X = Br)
La reazione, di tipo domino, prevede l’attacco iniziale dell’ossirano orto-litiato al
doppio legame del carbene e la conseguente addizione nucleofilica dell’intermedio
anionico all’epossido con formazione di un ciclo a 6 termini (ciclizzazione 6-endo).5
Partendo dal (R,R)-orto-bromo stilbenossido (ee > 98 %) è stato possibile ottenere
in maniera altamente stereospecifica il corrispondente tetraidronaftolo come unico
stereoisomero (ee > 98 %) dei 16 possibili.
In seguito si è ampliato lo studio alla formazione di stirenossido e
fenilpropilenossido orto-litiati i quali sono stati generati a partire dai corrispondenti aril
epossidi orto-bromurati per reazione con t-BuLi.
La reazione degli intermedi orto-litiati con composti carbonilici (aldeidi e chetoni)
ha permesso di sintetizzare nuclei isobenzofuranici (ftalani) attraverso una preliminare
reazione di idrossialchilazione della posizione orto e successiva ciclizzazione di tipo 5-exo.
Schema 3
Li
O
R
R3
R2
R
O
R2R3C=O
R
H+
O
R1
R1
R1
5,9-10
OH
OLi
11a-p
R2 R3
12a-p
Resa= 56-75%
La metodologia è stata applicata con successo alla sintesi enantiospecifica di un
derivato idrossialchil isobenzofuranico ottenuto con elevata purezza ottica (ee > 95%).
5
Capriati, V.; Florio, S.; Luisi, R.; Perna, F.M.; Salomone, A.; Gasparrini, F. Org. Lett. 2005, 7, 4895-4898.
28
SINTESI DI POTENZIALI AGENTI ANTIVIRALI A STRUTTURA
FOSFONOALCHIL-NUCLEOSIDICA MODIFICATA
A. Le Pera*; A. Liguori*; L. Maiuolo# ; G. Sindona# ; M. C. Viscomi*
*
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Facoltà di Farmacia;
#
Dipartimento di Chimica, Facoltà di Chimica;
via P. Bucci cubo 15/C, Università della Calabria -87036 Arcavacata di Rende, Cosenza
L’attuale disponibilità di farmaci per il trattamento dell’infezione da HIV comprende 19
molecole delle quali un cospicuo numero appartiene alla classe degli inibitori nucleosidici
(NRTIs) della Trascrittasi Inversa (RT). Quest’ultima è una DNA polimerasi RNAdipendente che converte l’RNA genomico virale in una copia di DNA a doppio filamento
prima dell’integrazione nel genoma della cellula infettata, un evento iniziale del ciclo di
replicazione virale.1
Gli NRTIs sono stati i primi agenti antiretrovirali introdotti e rimangono tutt’ora i
farmaci d’elezione nel trattamento della sindrome. Di particolare rilevanza sono la serie
“2’,3’-dideossi” [Zidovudina (ZDV); Lamivudina (3TC); Zalcitabina (ddC)], e la serie
“2’,3’-dideossi-dideidro” [Stavudina (d4T)].2,3 L’azione farmacologica di questi nucleosidi
modificati, analoghi dei naturali, è riconducibile all’assenza della funzionalità ossidrilica in
posizione 3' nel carboidrato modificato che causa la prematura terminazione del processo
di elongazione inibendo, pertanto, la moltiplicazione del genoma virale.4 Per superare il
problema della scarsa biodisponibilità dopo somministrazione orale, riconducibile
principalmente alla degradazione enzimatica a cui sono velocemente sottoposti,
l’attenzione di quanti operano nella ricerca di farmaci anti-HIV è stata diretta verso la
sintesi di nuove molecole capaci di determinare una maggiore biodisponibilità orale ed
aumentare al contempo l’efficacia
e la sicurezza del potenziale farmaco. In questo
contesto si fanno largo oligonucleosidi fosfonoderivati (metilenfosfonati) di alcuni
analoghi di dideossinucleosidi caratterizzati dal legame P-C in posizione 5’ in sostituzione
del legame P-O. Questa variazione strutturale comporta un’aumentata resistenza al taglio
enzimatico da parte delle nucleasi, mantenendo le caratteristiche di bioisosteria rispetto
all’originale legame fosfato dei nucleosidi naturali. Inoltre, disporre direttamente di sistemi
fosfonati significa bypassare lo step limitante della monofosforilazione, che costituisce il
primo passo verso la forma trifosfato del nucleoside e che si verifica all’interno della
cellula.5
29
Tra le vie comunemente seguite nella sintesi organica per la formazione di legami P-C,
quella più utilizzata è rappresentata dalla reazione di Arbuzov,6-8 che prevede l’interazione
tra un opportuno alo-derivato del nucleoside ed un trialchilfosfito. La reazione di Arbuzov
procede attraverso una fase iniziale in cui si realizza la rottura del legame carbonioalogeno, con la formazione del legame P-C in posizione 5’, ed un successivo
riarrangiamento che porta alla formazione del fosfonato desiderato.9
Scopo del lavoro di ricerca è stato lo sviluppo e l’ottimizzazione di una procedura
sintetica per la formazione di 5’-alo-derivati di nucleosidi da sottoporre successivamente
alle condizioni di accoppiamento con alchil fosfiti previste dalla reazione di Arbuzov.
I comuni metodi per la sintesi di 5’-P-nucleosidi si basano su una serie di stadi di
reazione successivi che prevedono: 1) protezione della funzione alcolica primaria in
posizione 5’ mediante gruppi protettori ingombranti (4,4’-dimetossitritile (DMT), o tertButiltrimetilsilile); 2) protezione della funzione alcolica secondaria in posizione 3’ con
gruppi ortogonali a quelli precedentemente introdotti; 3) rimozione selettiva del gruppo
protettore sull’ ossidrile in posizione 5’; 4) alogenazione della posizione 5’; 5) reazione di
fosfitilazione.
La prima fase della ricerca ha riguardato la sintesi di precursori nucleosidici modificati
recanti un atomo di cloro o di bromo in posizione 5’.
Utilizzando la timidina come substrato modello è stata sviluppata una metodica semplice
e conveniente per l’alogenazione selettiva della funzione alcolica primaria in posizione 5’.
Uno dei reagenti più semplici, largamente impiegati nella sintesi organica per la
trasformazione di un gruppo ossidrilico nel rispettivo cloruro, è sicuramente il cloruro di
tionile. Esso risulta estremamente efficace soprattutto per la conversione della funzione
carbossilica degli amminoacidi nei rispettivi cloruri acilici:10 la reazione procede
velocemente, in maniera quantitativa, e presenta il grande vantaggio di non richiedere
alcuna procedura di purificazione. Si è pensato, pertanto, di utilizzare il cloruro ed il
bromuro di tionile al fine di introdurre in posizione 5’ un atomo di alogeno in luogo della
funzione alcolica primaria.
A seguito di numerose prove realizzate utilizzando i due reagenti in differenti rapporti e
condizioni operative, si è arrivati alla formazione esclusiva e quantitativa del composto
desiderato 2 (Schema 1) utilizzando 2 equivalenti di SOBr 2. L’allontanamento del solvente
di reazione in condizioni di pressione ridotta ha permesso il recupero della 5’-bromotimidina pura, la cui struttura è stata confermata mediante analisi GC/MS, 1H-NMR e 13CNMR.
30
O
O
NH
N
O
N
O
N
HO
H
N
O
O
O
Br
H
N
O
Br
O
H
O
O
SOBr2(2eq)
H
D
,t.a.,1
MF
h
H
H
O
H
DCM,Py,60¡C,1h
H
H
H
OH
HH
1
HOH
HH
2
+
H
O
O
H
3
Schema 1
Determinate le migliori condizioni sperimentali per l’ottenimento della 5’-bromo
timidina, si è proceduto alla protezione della funzione ossidrilica secondaria. La necessità
di proteggere temporaneamente la funzione alcolica quando si trovi in posizione sul C3
rispetto al gruppo fosfonato nasce dall’esigenza di prevenire, nelle condizioni operative
previste dalla reazione di Arbuzov, la formazione di un prodotto secondario non desiderato
(Figura 1).8
B
B
O
O
HO
O
(EtO)2P
(EtO)P
O
O
Figura 1
Per proteggere la funzione ossidrilica, si è sottoposto 2 a reazione di acetilazione con
anidride acetica in diclorometano (DCM), a temperatura ambiente, utilizzando piridina
come base (Schema 1). Il derivato acetilato 3 è stato recuperato con resa del 96% a seguito
di semplici operazioni di estrazione, ed è stato completamente caratterizzato (GC/MS, 1HNMR , 13C-NMR).
La seconda parte dell’attività di ricerca è stata incentrata sulla realizzazione della
reazione di fosfitilazione della 5’-bromo-timidina acetilata in posizione 3’.
La bromo-timidina 3 è stata solubilizzata in trietilfosfito e la miscela di reazione è stata
mantenuta alla temperatura di 163°C per 24 ore (Schema 2).
31
O
O
NH
N
H
O
Br
N
O
EtO
P
N
O
(EtO)P
3
O
H
H
H
O
HH
rifluso,24
O
EtO
O
h
H
H
HO
HH
O
3
4
Schema 2
Dopo allontanamento del trietilfosfito in condizioni di pressione ridotta, il grezzo di
reazione è stato purificato mediante cromatografia su colonna corta consentendo il
recupero di 4 con resa del 78%. La struttura molecolare di 4 è stata verificata mediante
analisi GC/MS, 13C-NMR, 1H-NMR e 2D COSY (Figura 2).
Figura 2
Riferimenti bibliografici
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
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E., De Clercq Antiv. Res. 2005, 67, 56-75 ;
D. S., Stein; K. H. P., Moore Pharmacotherapy 2001, 21, 11-34;
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A., Leggio; A., Liguori; A., Napoli; C., Siciliano; G., Sindona J. Org. Chem. 2001, 66, 2246.
32
1955–2005: Una vita con gli eterocicli
Reazioni di interconversione di anello: Aspetti sintetici,
meccanicistici e farmacologici
Domenico Spinelli
Dipartimento di Chimica Organica “A. Mangini”, Via San Giacomo 11, 40126 Bologna
Partendo dalle prime esperienze di laboratorio (internato di laurea in Chimica Organica
sotto la guida del Prof. Sigismondo Cusmano) che portarono alla scoperta della reazione di
Cusmano-Ruccia1 (una sequenza di reazioni di apertura/chiusura di anello attraverso la
quale i 4(5)-nitroso-5(4)-fenilimidazoli forniscono 3-benzoil-1,2,4-ossadiazoli per
trattamento con acido cloridrico) verrà illustrata una delle due linee di ricerca più
importanti sviluppate in cinquanta anni di attività:
le reazioni di interconversione di anello di azoli.2
La linea di ricerca è stata sviluppata utilizzando approcci sia cinetici e strumentali (UVvis., NMR, i.r., MS, ed altri) sia computazionali senza mai trascurare gli aspetti sintetici ed
applicativi.
In tale ottica sono stati individuati nuovi percorsi di reazione utili per ottenere derivati
eterociclici,1,2 mentre l’interesse applicativo ha portato ad individuare prodotti con
interessanti proprietà farmacologiche.3 L’utilizzazione dei metodi computazionali ha infine
consentito di approfondire lo studio del meccanismo di reazione di alcune trasposizioni
monocicliche di eterocicli2d e di interpretare alcuni risultati di attività biologica.3c
Bibliografia
1.
2.
3.
a) Spinelli, D. Tesi di laurea, Università di Bari, 1955. b) Cusmano, S.; Ruccia, M. Gazz. Chim.
It. 1955, 85, 1686-1697. c) Cusmano, S.; Ruccia, M. Gazz. Chim. It. 1958, 88, 463-481. (d)
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Spinelli, D.; Spisani, R. J. Med. Chem. 2005, 48, 2445-2456.
33
REGIO- E DIASTEREOSELETTIVITÁ NELLA REAZIONE DI
PATERNÓ-BÜCHI SUL FURANO
M. D’Auria, L. Emanuele, R. Ferri, R. Racioppi
Dipartimento di Chimica-Università degli Studi della Basilicata, Via N. Sauro 85, 85100
Potenza – Italia
e-mail: [email protected]
Nel presente lavoro,
viene considerata la reazione di
Paternò-Büchi fra derivati
fenilgliossilici esterificati con alcoli chirali ed il furano. Delle tre reazioni riportate in
figura solo la terza presenta un buon eccesso diastereoisomerico. Allo scopo di migliorare i
risultati ottenuti, le reazioni sono state realizzate anche in presenza di diversi mezzi
organizzati. In alcuni casi si è, come previsto, osservato un incremento della
stereoselettività:
O
O
O
hv
Ph
O
O
O
O
1
O
H
4a
O
O
O
Ph
O
hv
O
O
O
H
O
4b
2
O
O
hv
O
Ph
O
O
O
3
O
Ph
H
O
4c
Allo scopo di studiare la stereoselettività della reazione sono stati effettuati dei calcoli ab
initio usando un set di basi 6-31 G** su Gaussian 94, usando il metodo UHF. Abbiamo, in
tal modo, calcolato le energie relative dei possibili stati di tripletto biradicalici per ciascuna
delle tre reazioni e abbiamo trovato che esiste una relazione fra l’eccesso
34
diastereoisomerico osservato e la differenza di energia calcolata: all’aumentare di _E si
osserva un aumento di d.e. [1].
[1]. M. D’Auria, L. Emanuele, R. Racioppi Photochem. Photobiol. Sci., 2003, 2, 904-913.