RIASSUNTO
Sebbene in quest’ultima decade il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo sia
migliorato significativamente, contribuendo inoltre ad una maggiore comprensione
dei suoi meccanismi fisiopatologici, una cospicua percentuale di pazienti si dimostra
tuttora resistente alle comuni terapie a base di antidepressivi serotoninergici.
Questo lavoro, attraverso una review degli studi attualmente disponibili sulle strategie terapeutiche alternative di tipo sia farmacologico che non, si pone l’obiettivo di
schematizzare quelle più promettenti e interessanti, esaminando anche i possibili fattori predittivi di risposta che possano condurre ad una individualizzazione sempre
più precisa del trattamento e ridurre le probabilità di insuccesso.
2:2007; 85-102
Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia,
Farmacologia e Biotecnologie, Università degli Studi di Pisa
NÓOς
DONATELLA MARAZZITI, GIORGIO CONSOLI,
BERNARDO DELL’OSSO, MARIO CATENA
LA CURA DEL PAZIENTE
OSSESSIVO: LE PSICOTERAPIE
E ALTRI INTERVENTI
Terapie alternative nel disturbo
ossessivo-compulsivo resistente
Parole chiave: disturbo ossessivo-compulsivo, antidepressivi serotoninergici, terapie
alternative, fattori predittivi.
SUMMARY
Although in the last decade the treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD)
has dramatically improved and has led to a better understanding of its pathophysiology, some patients do not respond to the commonly used-serotonergic drugs.
In this paper, the most recent works on the alternative treatments of OCD will be
reviewed, together with the positive and negative predictors of response, in order to
tailor the approach to resistant OCD patients.
Key words: OCD, commonly used-serotonergic drugs, alternative treatments, predictors of response.
85
Indirizzo per la corrispondenza: Donatella Marazziti, Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa, Via Roma, 67, Pisa.
NÓOς
86
TERAPIE ALTERNATIVE NEL DISTURBO
OSSESSIVO-COMPULSIVO RESISTENTE
D. MARAZZITI - G. CONSOLI
B. DELL’OSSO - M. CATENA
INTRODUZIONE
Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e la clomipramina, un
antidepressivo triciclico (TCA), sono considerati da oltre dieci anni il trattamento
di prima scelta del disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), tuttavia una percentuale oscillante tra il 30 e il 60% dei pazienti affetti da questa patologia e trattati con
questi farmaci mostra uno scarso o nessun miglioramento dei sintomi1-4. Per questo motivo sono state proposte varie strategie alternative ai trattamenti in monoterapia con SSRI o clomipramina: associazione tra questi ultimi, dosaggi maggiori
rispetto a quelli riportati nelle linee-guida, somministrazioni per via alternativa,
associazioni con farmaci di diversa categoria (SSRI, inibitori del reuptake della
noradrenalina - SNRI, neurolettici tipici e atipici, antiepilettici), procedure minimamente invasive, quali la stimolazione del nervo vago e la stimolazione magnetica transcranica, o più invasive, quali la stimolazione cerebrale profonda e interventi di resezione chirurgica del sistema nervoso centrale (SNC)5-8. Le basi neurobiologiche delle eterogenee strategie di associazione farmacologica e di incremento della posologia coinvolgono comunque un potenziamento dell’attività del
sistema serotoninergico o una riduzione di quello dopaminergico.
In caso di scarsa o assente risposta a un SSRI, la sostituzione di quest’ultimo
con la clomipramina o viceversa ha mostrato una percentuale di risposta al
trattamento più alta (33-40%) rispetto a quella ottenuta con la sostituzione di
un SSRI con un altro SSRI (0-20%)9, anche se è stato dimostrato che un’elevata percentuale di pazienti resistenti ad almeno 2 trial con SSRI o clomipramina ha risposto al trattamento con citalopram o sertralina10,14.
Un’ulteriore categoria di farmaci antidepressivi, che può essere considerata
una valida alternativa in monoterapia agli SSRI, è rappresentata dagli SNRI ed
in particolare la venlafaxina. La sua efficacia è stata dimostrata sovrapponibile
a quella degli SSRI in diversi case report11 e successivi studi più controllati12.
Anche l’utilizzo di vie alternative di somministrazione costituisce una valida
strategia terapeutica nel trattamento del DOC resistente. Clomipramina e
citalopram, somministrati per via endovenosa, sono risultati infatti efficaci
nel trattamento di quei pazienti che non hanno risposto a questi farmaci
assunti per via orale13.
Per ovviare alla latenza di risposta degli SSRI, stimata tra le 8 e le 12 settimane, in uno studio a singolo cieco sono stati valutati efficacia e tollerabilità di un
rapido e di un lento regime di titolazione della sertralina, 150 mg/die raggiunti
al quinto o al dodicesimo giorno, con risultati migliori alla quarta e sesta settimana di trattamento a favore del primo regime14. Più di recente15, la somministrazione di clomipramina ad alte dosi fin dall’inizio (150 mg il primo giorno e
200 mg il secondo giorno, con incremento successivo fino al dosaggio massimo di 250 mg/die) è risultata favorire un più rapido e significativo miglioramento della sintomatologia. Già in uno studio precedente16 era stato dimostrato come una dose di carico di citalopram somministrato per via endovenosa in
due giorni consecutivi provocava un miglioramento sintomatologico più rapido
rispetto ad un graduale aumento della posologia sempre per via endovenosa.
Per quanto riguarda le associazioni farmacologiche tra antidepressivi, studi condotti in aperto riportano dati incoraggianti relativamente alle associazioni tra clo-
2:2007; 85-102
NÓOς
LA CURA DEL PAZIENTE
OSSESSIVO: LE PSICOTERAPIE
E ALTRI INTERVENTI
mipramina e un SSRI17-19. In particolare, in uno studio randomizzato, condotto in
aperto, 9 pazienti resistenti sia a clomipramina sia a fluoxetina hanno successivamente risposto all’associazione tra clomipramina (150 mg/die) e citalopram (40
mg/die)20. Particolare attenzione va, comunque, prestata in pazienti di età superiore a 40 anni o nei casi di sospetta patologia cardiovascolare con monitoraggio dell’ECG e dei livelli plasmatici di clomipramina e del suo metabolita, la desmetilclomipramina. I valori ematici minimi efficaci di clomipramina sono considerati
pari o superiori a 200 ng/ml ed è consigliabile mantenere quelli complessivi del
suo metabolita inferiori a 450 ng/ml per evitare l’insorgenza di tossicità cardiaca e
a carico del SNC21,22. Una migliore risposta al trattamento e minori effetti collaterali sono stati dimostrati con 50 mg/die di sertralina in associazione a 150 mg/die
di clomipramina rispetto a quanto ottenuto con un aumento del dosaggio di clomipramina in monoterapia da 150 mg/die a 250 mg/die in pazienti che mostravano
una scarsa risposta al trattamento con clomipramina a 150 mg/die per 6 mesi23.
In uno studio in doppio cieco contro placebo viene riportata una maggiore
efficacia dell’associazione citalopram-mirtazapina rispetto a quella riscontrata con citalopram in monoterapia13. È stato inoltre pubblicato un caso di
DOC resistente che ha risposto all’associazione di citalopram e reboxetina24.
Pochi, invece, i dati disponibili per le associazioni con due SSRI22.
I dati riguardanti le associazioni con neurolettici, sia tipici sia atipici, sembrano più convincenti: McDougle25, in uno studio a doppio cieco vs placebo,
ha dimostrato l’efficacia di aloperidolo 6,2 mg/die in associazione alla fluvoxamina nei pazienti che non rispondevano a quest’ultima in monoterapia.
Tra gli atipici sono risultati efficaci, in aggiunta agli SSRI, il risperidone26,27,
anche in presenza di tic o in comorbilità con disturbo di personalità schizotipico28,29, e la quetiapina30-35. Risultati promettenti nel trattamento del DOC
sono stati recentemente evidenziati con l’utilizzo di aripiprazolo (10-30
mg/die) in monoterapia in uno studio36 condotto in aperto per un periodo di
trattamento di 8 settimane: 3 soggetti su 7 hanno mostrato una riduzione di
almeno il 30% del punteggio totale alla Yale-Brown Obsessive Compulsive
Scale (Y-BOCS). Dati contrastanti riguardano l’uso di olanzapina, che è
risultata efficace in aggiunta a paroxetina37 e a fluvoxamina38 e inefficace in
aggiunta a fluoxetina39, così come quello di clozapina40.
Ampiamente valutato l’impiego di stabilizzanti del tono dell’umore nel trattamento del DOC resistente. Tra questi il topiramato (antiepilettico con proprietà
glutammatergiche) si è dimostrato efficace in associazione agli SSRI41 e in particolare a paroxetina42. In uno studio retrospettivo41, 11 pazienti su 16 (69%)
hanno risposto all’associazione con topiramato riportando un punteggio alla Clinical Global Impression (CGI) moderatamente migliorato o molto migliorato.
Altri farmaci proposti nel trattamento del DOC resistente sono il riluzolo,
antagonista glutammatergico43, la morfina, in un’unica somministrazione
orale settimanale44, e la memantina45, ma si tratta perlopiù di case report. Per
quanto riguarda il pindololo, i dati disponibili sono molto contrastanti, essendo risultato sia inefficace46 sia efficace47,48. È stato inoltre ipotizzato che sia
necessario un dosaggio di pindololo di almeno 10 mg/die per bloccare adeguatamente i recettori presinaptici 5-HT1A ed aumentare di conseguenza la
neurotrasmissione serotonergica che potrebbe essere terapeutica nel DOC49.
87
NÓOς
TERAPIE ALTERNATIVE NEL DISTURBO
OSSESSIVO-COMPULSIVO RESISTENTE
D. MARAZZITI - G. CONSOLI
B. DELL’OSSO - M. CATENA
TRATTAMENTI NON FARMACOLOGICI NEL DOC:
LA BRAIN STIMULATION
Nell’ambito della brain stimulation rientrano la stimolazione del nervo vago
Vagal Nerve Stimulation (VNS) – su cui non sono disponibili dati in pazienti
con DOC – la stimolazione magnetica transcranica (Transcranial Magnetic Stimulation, TMS), la stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation,
DBS) e la terapia elettroconvulsivante (Electro-Convulsant Therapy, ECT).
Nessuna delle tecniche menzionate ha ricevuto l’approvazione dalla Food and
Drug Administration (FDA), né dall’EMEA per il trattamento del DOC e tali
tecniche sono, pertanto, da considerarsi allo stato attuale sperimentali.
La stimolazione transcranica magnetica
La TMS è una tecnica non invasiva che trasmette impulsi magnetici alla corteccia cerebrale per mezzo di un coil applicato direttamente sul capo del paziente.
Contrariamente all’ECT, i campi magnetici passano attraverso lo scalpo e la
scatola cranica senza subire alcuna impedenza, come avviene con la diretta
applicazione della corrente50. Ciò significa che una minor quantità di corrente elettrica viene trasmessa al cervello nella TMS rispetto all’ECT, e che la
TMS può stimolare aree della corteccia cerebrale in maniera più selettiva e
con meno effetti collaterali. Quando la TMS viene applicata in treni d’impulsi, come di solito nella pratica clinica, viene indicata come TMS ripetitiva o
rTMS. I protocolli relativi all’impiego della TMS sono generalmente divisi
in due tipi di procedure a seconda della frequenza di stimolazione adoperata:
TMS a bassa frequenza (< 1 Hz) e TMS ad alta frequenza (fino a 20 Hz).
Allo stato attuale sono stati pubblicati solamente 4 lavori che abbiano preso
in considerazione l’utilizzo della TMS nel DOC51-54. Tali studi sono riassunti
nella tabella I. Dall’analisi di questi lavori non è possibile trarre prove certe
dell’efficacia della TMS nel DOC in quanto non tutti gli studi hanno utilizzato un gruppo di controllo, le aree trattate sono differenti (corteccia prefrontale dorsolaterale di sinistra e di destra, area supplementare motoria), così
come differenti sono i parametri di stimolazione utilizzati (frequenza, intensità e numero di stimoli)55. Ciò che è possibile affermare, anche in virtù di
una più ampia letteratura nell’ambito dell’impiego di TMS nella depressione,
è che la stimolazione viene ben tollerata dai pazienti, non trattandosi di una
tecnica invasiva né dolorosa. È dunque ragionevole ipotizzare un crescente
impiego della TMS nel DOC e nelle sue forme resistenti.
La stimolazione cerebrale profonda
La DBS presuppone una procedura chirurgica in cui vengono impiantati, in
anestesia generale, degli elettrodi all’interno di alcune regioni cerebrali (generalmente a livello dei lembi anteriori della capsula interna). Gli elettrodi deputati alla stimolazione diretta di tali aree sono connessi per mezzo di un cavo di
connessione a un generatore d’impulsi che viene tipicamente posizionato sot88
LUNGHEZZA RISULTATI E
DEL TRIAL CONCLUSIONI
Alonso
et al. 2001
DB; RA; PC;
Pz
ambulatoriali
18 pz con diagnosi
di DOC (DSM-IV) e
nessun altro disturbo di asse I;
nessun drop-out
18 sessioni di 18 sessioni di
TMS attiva a
TMS inattiva
bassa frequenza
sulla CPDL di
destra
6 settimane,
3 sessioni a
settimana
La stimolazione con
TMS in bassa
frequenza della CPDL
destra non ha
mostrato miglioramenti significativi
nella sintomatologia
OC (Y-BOCS) rispetto alla terapia inattiva. Nessun effetto
collaterale rilevante
riportato
Sachdev
et al. 2001
SB; AC; RA;
Pz
ambulatoriali
12 pz con diagnosi
di DOC resistente al
trattamento, il 75%
dei quali con DM in
comorbilità; nessun
drop-out
10 sessioni di
TMS attiva ad
alta frequenza
sulla CPDL di
destra
10 sessioni di
TMS attiva ad
alta frequenza
sulla CPDL di
destra
2 settimane
Significativa riduzione della sintomatologia OC nei due gruppi senza una significativa differenza tra
questi. Tre pazienti
hanno riportato cefalea. Non è stato utilizzato un gruppo di
controllo
Greenberg
et al. 1997
AC; PC ;
Pz
ambulatoriali
12 pz con diagnosi
di DOC resistente al
trattamento, 6 dei
quali con DM in
comorbilità; nessun
drop-out
1 sessione di
TMS ad alta frequenza sulla
CPDL di destra e
1 sessione a
destra
1 sessione di
TMS nella regione centro-occipitale
Valutazioni
fatte durante la
stimolazione,
30 minuti e 8
ore al
termine della
stessa
Studio challenge con
TMS in cui i sintomi
compulsivi si sono
ridotti durante tutte
le stimolazioni con
TMS a destra ma non
con TMS a sinistra
ed in regione centrooccipitale.
Sintomi ossessivi
invariati dopo ogni
tipo di stimolazione.
Mantovani
et al. 2005
UB; UC;
Pz.
ambulatoriali
10 pz con diagnosi
di DOC (5 con DOC,
3 con sindrome di
Tourette e 2 con
entrambe le
condizioni)
10 sessioni di
TMS attiva a
bassa
frequenza
sull’area
supplementare
motoria
Non è stato
utilizzato un
gruppo di
controllo
2 settimane
Miglioramento significativo della sintomatologia OC e del
quadro generale
(CGI) alla fine del
trattamento, mantenuti fino a 3 mesi di
follow-up.
2:2007; 85-102
REFERENZA DISEGNO
CARATTERISTICHE GRUPPO IN
GRUPPO DI
DELLO STUDIO DEL CAMPIONE TRATTAMENTO CONTROLLO
NÓOς
Tabella I. Studi con stimolazione magnetica transcranica (TMS) in pazienti con disturbo
ossessivo-compulsivo (DOC).
LA CURA DEL PAZIENTE
OSSESSIVO: LE PSICOTERAPIE
E ALTRI INTERVENTI
tocute a livello dell’area pettorale. Di recente, la DBS ha ricevuto l’approvazione dalla FDA per il trattamento dei disturbi motori intrattabili (tremore56-58
e morbo di Parkinson59). La precisa localizzazione anatomica degli elettrodi
Pz= pazienti; RA= studio randomizzato; DB= doppio cieco; SB= cieco; UB= studio in aperto; PC= studio controllato con
placebo; UC= studio non controllato; OC= ossessivo-compulsiva; Y-BOCS= scala Yale-Brown per la misurazione dei
sintomi ossessivo-compulsivi; DM= depressione maggiore; CPDL= corteccia prefrontale dorso-laterale; CGI= Clinical
Global Impression.
89
TERAPIE ALTERNATIVE NEL DISTURBO
OSSESSIVO-COMPULSIVO RESISTENTE
D. MARAZZITI - G. CONSOLI
B. DELL’OSSO - M. CATENA
NÓOς
viene ottenuta con metodiche stereotattiche d’imaging tramite l’impiego
della risonanza magnetica e della tomografia computerizzata. L’impianto
cerebrale degli elettrodi non è volto a provocare una lesione tessutale. La
stessa stimolazione può essere modificata o interrotta nel caso di effetti collaterali. La procedura è infatti reversibile dal momento che gli strumenti che
vengono impiantati possono essere rimossi. Ad alte frequenze (> 100 Hz), la
DBS inibisce la trasmissione neuronale e mostra un effetto di blocco nelle
aree stimolate mimando l’effetto della lesione tessutale60. Il suo razionale nel
DOC è dunque quello di andare a bloccare i circuiti iperattivi a livello dei
gangli della base analogamente a quanto avviene negli interventi neurochirurgici. La reversibilità della procedura, tuttavia, risulta in una minore quantità di effetti collaterali rispetto ai tradizionali interventi neurochirurgici ablativi (capsulotomia, cingolotomia, termocoagulazione, gammaknife radiosurgery)55 tradizionalmente utilizzati nel trattamento del DOC resistente. È tuttavia opportuno sottolineare come la DBS comporti una serie di rischi legati
all’intervento chirurgico, comprendenti sanguinamento, infezioni e possibili
crisi convulsive55.
In seguito ai primi case report indicativi di una potenziale efficacia terapeutica della DBS in pazienti con DOC, sono stati portati a termine due piccoli
studi in doppio cieco che hanno evidenziato una percentuale d’efficacia per
la DBS analoga a quanto riportato con altre tecniche neurochirurgiche ablative, con un verosimile minor carico di effetti collaterali per la DBS in virtù
della reversibilità e della modificabilità dei parametri di stimolazione di quest’ultima. Gli studi menzionati61-67 sono esaminati nella tabella II insieme ad
altri case report pubblicati sull’argomento. Dall’analisi dei risultati, è possibile rilevare come la DBS abbia mostrato un’efficacia analoga ai trattamenti
neurochirurgici e possa verosimilmente essere considerata una valida alternativa a questi ultimi. La DBS è una tecnica che deve essere presa in considerazione solamente per pazienti con un livello di resistenza ai trattamenti
standard inequivocabile ed una compromissione sostanziale delle attività
socio-lavorative. Pur trattandosi di una tecnica chirurgica, considerata la possibilità di condurre studi controllati unitamente alla reversibilità e alla modificabilità dei parametri di stimolazione, è lecito ipotizzare un futuro sviluppo
della DBS in ambito clinico.
Terapia elettroconvulsivante
La ECT, introdotta in psichiatria più di 70 anni fa, rimane una terapia estremamente efficace in alcune forme depressive e, tuttavia, il suo utilizzo nel
DOC è stato piuttosto limitato. Dall’analisi degli studi68-73 con ECT nel
DOC (tabella III), si evidenzia come la presenza di comorbilità depressiva o
psicotica nell’ambito dei pazienti descritti, unitamente alla mancanza di un
gruppo di controllo, rappresentino elementi che portano a ridimensionare
l’efficacia di questo approccio ai pazienti con DOC resistente. Appare più
verosimile ipotizzare come l’ECT sia stata in grado di migliorare le condizioni generali dei pazienti intervenendo sugli aspetti di comorbilità.
Una recente evoluzione dell’ECT, ideata al fine di ridurne gli effetti collate90
Nuttin et al.
1999, 2003
e
Gabriels
et al. 2003
DB; PC;
Crossover
Pz
ricoverati
6 soggetti con
diagnosi di DOC
(DSM-IV)
resistente al
trattamento e
marcata
compromissione
socio-lavorativa
Impianto di
elettrodi
quadripolari
bilateralmente a
livello dei lembi
anteriori della
capsula interna
Stimolatori
inattivi
Fino a
21 mesi
Durante la fase attiva di stimolazione 3 su 4 pz hanno mostrato
un miglioramento sostanziale
della sintomatologia OC con una
riduzione del 35% alla Y-BOCS
rispetto ai punteggi pretrattamento. Gli effetti collatreali riportati
includevano disturbi della memoria e astenia. Successivamente
altri 2 pz hanno completato il trial
con risultati in linea con i primi 4
soggetti. Numero esiguo di
pazienti valutati in DB a supporto
dell’efficacia della DBS nel DOC
resitente al trattamento
Abelson
et al. 2005
DB; PC;
Pz
ricoverati
6 soggetti con
diagnosi di DOC
(DSM-IV) resistente al trattamento e marcata
compromissione
socio-lavorativa
Impianto di
elettrodi
quadripolari
bilateralmente a
livello dei lembi
anteriori della
capsula interna
Stimolatori
inattivi
Fase
in DB:
4 periodi
consecutivi di
3 settimane
(disegno
on-off)
seguiti da
una fase
in aperto
Durante la fase in DB, 1 pz su 4
ha mostrato un miglioramento
alla Y-BOCS > 35%. Durante la
fase in aperto 2 pz hanno evidenziato lo stesso livello miglioramento. Un pz ha mostrato un’elevazione dell’umore in risposta alla
stimolazione. Gli effetti collaterali,
consistenti in nausea e diarrea
sono stati perlopiù temporanei
Aouizerate
et al. 2004
UB; UC;
Pz
ricoverato
1 pz con DOC
resistente al
trattamento e
marcata
compromissione
socio-lavorativa
Impianto di
elettrodi
quadripoari,
2 a livello del
nucleo accumbens
e 2 a livello del
nucleo caudato
ventrale
Fino a 15
mesi
Miglioramento sostanziale dei sintomi OC a 12 mesi di stimolazione
(Y-BOCS < 16) oltre ad un miglioramento della sintomatologia
ansioso-depressiva occorsa nei 3
mesi successvi alla stimolazione. I
tests neuropsicologici non hanno
evidenziato alcun deficit nel periodo di trattamento
Anderson
et al. 2003
UB; UC;
Pz
ricoverato
1 pz con DOC
resistente
al trattamento
e marcata
compromissione
socio-lavorativa
Impianto di elettrodi
quadripolari
bilateralmente a
livello dei lembi
anteriori della
capsula interna
Fino a 10
mesi
Miglioramento sostanziale della
sintomatologia OC. Dopo 10 mesi
di trattamento, il pz è potuto tornare a lavorare e le compulsioni
erano del tutto scomparse
Fontaine
et al. 2004
UB; UC;
Pz
ricoverato
1 pz con DOC
resistente al
trattamento e
morbo di Parkinson e marcata
compromissione
socio-lavorativa
Elettrodi impiantati
bilateralmente
a livello del nucleo
subtalamico
12 mesi
Il miglioramento della sintomatologia OC iniziato già con la prima
settimana di trattamento è stato
evidente dopo 6 mesi con il raggiungimento della piena remissione ed è stato mantenuto a un anno
dal termine del trattamento
2:2007; 85-102
GRUPPO IN
GRUPPO DI LUNGHEZZA RISULTATI E
TRATTAMENTO CONTROLLO DEL TRIAL CONCLUSIONI
NÓOς
REFERENZA DISEGNO CARATTERIDELLO
STICHE DEL
STUDIO CAMPIONE
LA CURA DEL PAZIENTE
OSSESSIVO: LE PSICOTERAPIE
E ALTRI INTERVENTI
Tabella II. Studi con deep brain stimulation (DBS) in pazienti con disturbo ossessivocompulsivo (DOC).
Pz= pazienti; RA= studio randomizzato; DB= doppio cieco; SB= cieco; UB= studio in aperto; PC= studio controllato con
placebo; UC= studio non controllato; OC= ossessivo-compulsiva; Y-BOCS= scala Yale-Brown per la misurazione dei
sintomi ossessivo-compulsivi
91
NÓOς
TERAPIE ALTERNATIVE NEL DISTURBO
OSSESSIVO-COMPULSIVO RESISTENTE
D. MARAZZITI - G. CONSOLI
B. DELL’OSSO - M. CATENA
Tabella III. Studi con terapia elettroconvulsivante (ECT) in pazienti con disturbo
ossessivo-compulsivo (DOC).
REFERENZA DISEGNO CARATTERIDELLO
STICHE DEL
STUDIO CAMPIONE
GRUPPO IN
TRATTAMENTO
LUNGHEZZA RISULTATI E
DEL TRIAL CONCLUSIONI
Maletzky
et al. 1994
UB;UC;
Pazienti
ricoverati
32 pz con DOC
(DSM-IIIR)
resistente al
trattamento
trattati con ECT
tra il 1979
e il 1991, 19
di questi con
depressione
ECT bilaterale e
frontotemporale
Media di 3,5
sessioni in un
periodo di 2-3
settimane
Miglioramento della sintomatologia OC
evidenziato dopo 5 giorni dalla fine del trattamento e mantenuto a 6 mesi come confermato dale diverse scale di valutazione. 5
pazienti hanno riportato una modesta agitazione al termine del trattamento, trattata
con BDZ efficacemente. Limitazioni metodologiche consistono nel numero limitato
di pazienti, nella natura retrospettiva e non
controllata dello studio e nella presenza di
comorbilità depressiva nel campione
Thomas
et al. 2003
UB;UC;
Pz
ricoverato
1 pazient e con
DOC resistente
al trattamento
e DM con
sintomi psicotici
Una sessione di ECT
unilaterale
frontotemporale
Non
specificato
Dopo una singola sessione di ECT, il pz ha
mostrato una remissione completa, mantenuta a 6 mesi con l’introduzione di venlafaxina a 150 mg/dl. Singolo case report
limitato dalla comrbidità e dalla mancanza
di scale di valutazioni obiettive
Lavin
et al. 1996
UB;UC;
Pz
ricoverato
1 pz con
schizofrenia
e DOC resistente
al trattamento
12 sessioni di ECT
bilaterale
frontotemporale
Non
specificato
Dopo 12 sessioni di ECT, la sintomatologia
OC era marcatamente ridotta e il pz ha
intrapreso trattamento con paroxetina e
aloperidolo. Mantenimento del miglioramento a 6 mesi. Singolo case report limitato dalla comorbilità e dalla mancanza di
scale di valutazioni obiettive
Casey
et al. 1994
UB;UC;
Pz
ricoverata
1 pz anziana
con DOC
resistente al
trattamento e
DM resistente
6 sessioni di ECT
bilaterale,
frontotemporale
ripetute fino ad un
numero complessivo
di 15 nel corso
di un anno
1 anno
Risposta significativa già dopo una singola
sessione di ECT. Tale risposta è stata protratta per i sintomi affettivi e temporanea
per i sintomi OC. L’ECT di mantenimento
successiva ha mostrato un’efficacia prolungata anche sulla sintomatologia OC.
Effetti collaterali consistenti in confusione
e cefalea transitory. Nessun riferimento a
scale di valutazione
Mellman
et al. 1984
UB;UC;
Pz
ricoverato
1 pz con
schizofrenia
e DOC resistente
al trattamento
12 sessioni di
ECT bilaterale
frontotemporale
Notevole miglioramento della sintomatolo4 settimane
di trattamento gia OC dopo tre settimane fino alla completa remissione dopo la nona sessione di
ECT. Mantenimento del miglioramento a
10 mesi. Nessun riferimento a scale di
valutazione
Strassnig
et al. 2004
UB;UC;
Pz
ricoverato
1 pz con DOC
resistente al
trattamento e
Sindrome
di Tourette
ECT unilaterale
(destra) fronto-temporale 9 sessioni
in 3 settimane seguite
da sessioni mensili di
mantenimento
3 settimane
Notevole miglioramento della sintomatologia OC dopo la nona sessione di ECT e
mantenimento di tale condizione a un anno
dal termine del trattamento. Nessun riferimento a scale di valutazione
Pz= pazienti; RA= studio randomizzato; DB= doppio cieco; SB= cieco; UB= studio in aperto; PC= studio controllato con
placebo; UC= studio non controllato; OC= ossessivo-compulsiva; Y-BOCS= scala Yale-Brown per la misurazione dei
sintomi ossessivo-compulsivi; DM= depressione maggiore; BDZ= benzodiazepine.
92
2:2007; 85-102
Vi sono dei fattori che possono contribuire alla resistenza al trattamento e
che vanno necessariamente presi in considerazione per evitare che dei
pazienti siano erroneamente considerati come non responder. Sono da considerare anzitutto particolari condizioni organiche associate al DOC: patologie
vascolari a carico del SNC, patologie neurovegetative quali la Corea di Huntington, l’intossicazione da monossido di carbonio, il DOC post-encefalitico,
traumi cranici, interventi neurochirurgici21. Sintomi ossessivi indotti da
abuso di sostanze o da antipsicotici atipici quali clozapina, olanzapina o
risperidone in pazienti schizofrenici, come già sottolineato prima vanno
tenuti presenti nel contesto adeguato21. Diagnosi differenziale andrà inoltre
posta con sintomi ossessivi relativi a depressione maggiore, dismorfofobia,
anoressia nervosa, sindrome di Tourette.
Un ulteriore errore di valutazione può derivare da un trattamento di durata e
con dosaggi inadeguati, ponendo un’importante distinzione tra i pazienti
definibili come non responder e quelli che non tollerano il trattamento.
Bisogna inoltre considerare l’aderenza al trattamento spesso influenzata dall’insorgenza di effetti collaterali quali sonnolenza o alterazioni della sfera
sessuale, mentre situazioni vitali stressanti possono provocare una riesacerbazione dei sintomi ossessivi22.
Secondo quanto ipotizzato da Greist74 e da Koran et al.75, una certa percentuale di pazienti potrebbe rappresentare dei metabolizzatori rapidi di vari farmaci o avere una barriera emato-encefalica poco permeabile che impedirebbe ai farmaci di raggiungere concentrazioni ematiche “terapeutiche”.
Bisogna tenere conto infine di una serie di elementi individuali del paziente e
caratterizzanti il quadro psicopatologico del paziente stesso quali possibili
predittori di risposta al trattamento. Numerosi lavori riportano una correlazione tra risposta e genere, suggerendo che il sesso femminile sarebbe un fattore positivo di risposta agli SSRI, al contrario di quello maschile1,79-82. Esistono, però, anche dati opposti e contrastanti78,83.
Altri studi hanno identificato nell’età di esordio del DOC un ulteriore fattore
predittivo: un’età più avanzata d’esordio del disturbo, solitamente associata
al genere femminile, sembra un fattore predittivo positivo di risposta83-91.
L’esordio precoce è stato anche correlato alla familiarità positiva per DOC in
uno studio epidemiologico92, suggerendo una relazione positiva tra familiarità e risposta al trattamento.
La possibile correlazione tra dimensioni sintomatologiche e risposta al trattamento potrebbe condurre ad una maggiore specificità del trattamento, caratterizzando la tipologia del paziente per il quale una terapia risulterebbe più
appropriata ed efficace e riducendo così anche la percentuale di fallimento
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RESISTENZA AL TRATTAMENTO O NON RESPONDER?
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E ALTRI INTERVENTI
rali, è la terapia convulsivante magnetica che si avvale della stimolazione
magnetica transcranica ripetitiva per avviare una crisi convulsiva dalla corteccia superficiale55. Trattandosi di una tecnica in pieno sviluppo, non sono
disponibili dati relativi a pazienti con DOC e DOC resistente.
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terapeutico. Molti autori hanno suddiviso i pazienti ossessivi in differenti
sottogruppi sulla base della presenza/assenza di sintomi specifici, con risultati comunque contraddittori93,94. La presenza di compulsioni e di pensiero
magico risulterebbe correlata ad una prognosi peggiore rispetto alla forma
ossessiva pura95-100 e, d’altro canto, la prevalenza di ossessioni rispetto ai
rituali sembra predire una buona risposta al trattamento77. Il sottotipo di
paziente ossessivo collezionista risponderebbe meno alle terapie104,111,112: a
conferma di ciò un recente studio con PET ha evidenziato che questi pazienti
presentano un’alterazione metabolica cerebrale del glucosio diversa rispetto
a pazienti con diversa sintomatologia e ai controlli107.
Un altro metodo è quello di identificare sintomi altamente correlati tra loro e
raggrupparli in un numero minore di domini93,94,101,102. Considerando i tre
maggiori domini raggruppanti le tematiche ossessive: aggressivo/sessuali/religiose, di contaminazione e di simmetria/collezionismo, quest’ultimo risulta
correlato con la presenza in comorbilità di sindrome di Tourette e di disturbo
cronico da tic suggerendo che questo sottogruppo potrebbe beneficiare di terapia neurolettica102. Secondo Denys et al.77 una prognosi peggiore si avrebbe in
presenza di ossessioni di contaminazione e prognosi migliore in presenza di
ossessioni aggressivo/sessuali/religiose77. Considerando invece la suddivisione
nei cinque domini: ordine/simmetria, collezionismo, contaminazione/pulizia,
aggressività/controllo e sesso/religione 94 , la presenza di ossessioni
sessuali/religiose sembra un predittore di scarsa risposta agli SSRI94,104, mentre il dominio ordine/simmetria non risulta correlabile alla risposta al trattamento85. Recentemente105 è stato proposto il trattamento con IMAO per la cura
del dominio ordine/simmetria e delle ossessioni somatiche. La presenza di
ossessioni di simmetria e rituali di ordine e collezionismo è stata messa in relazione a una migliore risposta nei pazienti refrattari trattati con cingulotomia106.
È stata inoltre esaminata l’eventuale associazione tra i domini menzionati
sopra con l’aderenza al trattamento: i pazienti con alto punteggio al dominio
‘collezionismo’ abbandonavano più precocemente i farmaci o mostravano
scarso miglioramento, mentre il più significativo predittore di risposta è risultata essere la gravità di malattia prima del trattamento112. Ancora, è stato suggerito che pazienti con rituali di pulizia potrebbero peggiorare con gli SSRI89,108,
e che le ossessioni somatiche sono più frequenti nei non responder83,109,110.
Una scarsa risposta alla farmacoterapia è stata anche riscontrata nel DOC sia di
breve che di lunga durata. In uno studio longitudinale113 si è notato che il decorso intermittente del disturbo è più frequente durante le prime fasi di malattia,
mentre il decorso cronico subentra più tardivamente: pazienti con decorso intermittente sembrano avere in genere una prognosi migliore114-118. Il decorso episodico, inoltre, è associato al genere femminile, all’età di insorgenza più tardiva
e al disturbo bipolare, dimostrandosi un fattore prognostico favorevole.
In tre studi83,121,122 è stata evidenziata una relazione tra scarsa consapevolezza di malattia e scarsa risposta alla terapia, ma è stato riportato anche il dato
opposto119,120.
La gravità di malattia all’esordio, intesa come gravità del quadro sintomatologico prima della terapia, sembra correlata in modo direttamente proporzionale con la sintomatologia residuale77,82,84,91,118.
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Un fattore che può influenzare negativamente la risposta al trattamento è rappresentato dalla comorbilità con un altro disturbo psichiatrico. McDougle et
al.25 hanno dimostrato che pazienti con DOC in comorbilità con sindrome di
Tourette necessitano di dopamino-antagonisti in associazione agli SSRI,
come già dimostrato in pazienti ossessivi che presentavano una comorbilità
con il disturbo schizotipico di personalità103. La comorbilità con disturbo di
panico può necessitare di un lieve incremento di posologia degli SSRI22. I
dati riguardanti la correlazione tra presenza di depressione maggiore (DM)
in comorbilità al DOC e risposta al trattamento sono discordanti. In alcuni
studi la DM è risultata molto rappresentata in pazienti ossessivi con scarsa
risposta122,123, mentre in altri la DM sembra predire marginalmente un decorso meno grave88. Anche la presenza di disturbi di personalità è stata oggetto
di discussione come probabile indicatore di resistenza al trattamento, con
risultati controversi25,77,79,80,89,124-130.
L’assenza di precedenti trattamenti, l’assenza di gravi sintomi ossessivocompulsivi e punteggi modesti alla Hamilton Depression Rating Scale
(HAM-D) sembrano essere fattori prognostici positivi di risposta alla terapia
farmacologica77. Già precedentemente era stato suggerito che pazienti che
avevano già assunto terapie psicofarmacologiche presentano una ridotta probabilità di rispondere agli SSRI76,82,86,89. Sebbene siano da considerare meccanismi psicologici quali l’aspettativa negativa del paziente verso un nuovo
trattamento farmacologico, la riduzione dell’aderenza allo stesso e i meccanismi neurobiologici quali desensibilizzazione del sistema serotonergico131,
restano ancora da chiarire le cause alla base di tale relazione.
La clomipramina a bassi dosaggi (25 mg) per via endovenosa è stata utilizzata come predittore di risposta alla stessa per via orale132. Un recente trial di
pazienti cui sono stati somministrati 25 mg di clomipramina e.v. dimostra
che quelli che peggiorano due ore dopo la somministrazione di clomipramina
e.v. migliorano meno dopo due settimane di trattamento orale di clomipramina rispetto a quelli che non peggiorano132. L’ormone della crescita rivela
delle anormalità associate al DOC in risposta al dosaggio di stimolo di 25
mg di clomipramina e.v., dando così la possibilità di distinguere i responder
dai non responder dopo otto settimane di trattamento orale con clomipramina, indipendentemente dal tipo di somministrazione della dose iniziale di
clomipramina133. Pazienti precedentemente trattati con sumatriptan, un agonista per il recettore 5-HT1D, sembrano rispondere meglio alla paroxetina134.
CONCLUSIONI
La risposta al trattamento del DOC è attualmente imprevedibile e la maggior
parte dei pazienti ottiene una risposta solo parziale. Questo è dovuto principalmente alle conoscenze ancora incomplete riguardo ai meccanismi che sottendono la fisiopatologia e l’eziologia del disturbo. Le nostre possibilità
d’intervento sono limitate al livello fisiopatologico e il successo terapeutico
non è ancora sicuro. Se è vero che il sistema serotonergico ha un ruolo da protagonista nella fisiopatologia del disturbo ed è il principale bersaglio della
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terapia farmacologica, è comunque poco plausibile che sia l’unico coinvolto.
Diversi studi hanno evidenziato l’esistenza di anomalie di altri sistemi neurotrasmettitoriali, come il noradrenergico e il dopaminergico, e alterazioni di
neuropeptidi come l’ossitocina, o disturbi a carico del sistema immunitario135
e probabilmente dei secondi messaggeri11. Si potrebbe ipotizzare che ad una
tale eterogeneità dei meccanismi fisiopatologici coinvolti possa corrispondere
l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche e della risposta al trattamento. Le
ultime scoperte nella farmacologia degli SSRI hanno, in effetti, evidenziato
che questi farmaci, sebbene condividano proprietà comuni di inibizione del
reuptake della serotonina, interagiscono con altri recettori e sistemi.
Inoltre, per comprendere meglio quali siano i predittori di risposta e sviluppare così strategie terapeutiche più efficaci sarebbe utile poter suddividere i
pazienti in gruppi omogenei sulla base della resistenza al trattamento. Sebbene numerosi studi siano stati indirizzati ad individuare i criteri clinici e non
clinici di risposta agli SSRI, le conclusioni appaiono equivoche e a volte
contraddittorie. Le ragioni di tali divergenze risiedono in diversi fattori tra
cui l’esiguità o la disomogeneità dei campioni selezionati, l’arbitrarietà con
cui è stata definita l’inadeguata risposta al trattamento e/o l’impiego di procedure di analisi statistica inappropriate. Il consorzio internazionale per il
trattamento del DOC resistente (ITROC) ha redatto una scala che definisce
10 livelli di non risposta al trattamento al fine di creare un linguaggio comune per migliorare la comunicazione scientifica136. ITROC ha definito inoltre
in modo specifico dosaggi e durata minima di un trattamento da adottare
prima di poter definire un paziente non-responder. Il DOC richiede un trattamento farmacologico a lungo termine e le attuali linee-guida raccomandano
un periodo di terapia di almeno due mesi per poter valutare il grado di risposta, di conseguenza, per periodi più brevi di trattamento, l’esito deve essere
interpretato con cautela.
Anche in caso di adeguato periodo di trattamento, il tipo e l’entità degli
effetti collaterali sono importanti per ottenere un’adeguata aderenza alla terapia da parte del paziente e così un miglior risultato terapeutico. Se gli SSRI,
a breve termine, sono meglio tollerati rispetto alla clomipramina, nel lungo
termine provocano anch’essi invalidanti effetti collaterali come ad esempio
le disfunzioni sessuali per cui, recentemente si è avuta una rivalutazione di
questo TCA nella terapia del DOC.
In conclusione, per quanto il trattamento del DOC rappresenti uno dei più
importanti successi della psichiatria di questa decade, restano ancora da
risolvere diversi problemi ed in particolare l’integrazione delle più recenti
scoperte scientifiche con la pratica clinica per favorire una gestione del
disturbo più ottimizzata.
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