La terapia è tollerabilità: il segreto del
trattamento a lungo termine
Marco Borderi
U.O. Malattie Infettive
Bologna
20 Aprile 2012
1
Efficacia->Adesione->Tollerabilità
1. Il primo requisito dell’HAART è che sia efficace
2. Per l’efficacia è fondamentale l’adesione alla terapia
3. Per l’adesione alla terapia è fondamentale la sua tollerabilità
2
La pressione selettiva farmacologica:
un dilemma tra resistenza e tossicità
3
Il farmaco come meccanismo di sostituzione aminoacidica:
timidina vs. azidotimidina (AZT)
4
La lotta tra farmaco e virus
5
Cumulative probability (x100)
Studio SMART:
rischio di eventi seri con l’interruzione della terapia
Hazard Ratio = 4.19
(95% CI: 1.69–10.4)
P=0.002
Deferred episodic treatment
Continuous treatment
No. at Risk
Months
DC:
228
188
157
125
91
70
56
33
24
20
VS:
249
209
178
144
124
104
79
57
43
35
Adapted from SMART Study Group. J Infect Dis 2008;197:1133–1144.
6
Sintomatico vs. asintomatico:
il problema dell’alfa-privativo
7
Efficacia->Adesione->Tollerabilità
•
La tollerabilità è il vero segreto del trattamento a lungo termine, perché
consente il mantenimento dell’adesione, e quindi dell’efficacia
•
Se vogliamo un trattamento che sia efficace a lungo termine, dobbiamo
inseguire la tollerabilità
8
Predizione, monitoraggio e gestione della tossicità
•
Esistono strumenti per predire chi può essere a rischio di minore
tollerabilità
•
E’ oggi possibile stimare, monitorare e gestire il fenomeno della tossicità
9
Predizione, monitoraggio e gestione della tossicità:
le tre domande fondamentali
1. Ho dei fattori di rischio per una determinata tossicità?
2. Come posso stimare il mio rischio per una determinata tossicità?
3. Cosa posso fare per ridurre il mio rischio per una determinata tossicità?
10
Linee Guida Italiane 2011: i fattori di rischio per danno d’organo
11
Linee Guida Italiane 2011: il rischio di tossicità da antiretrovirali
12
Lipodistrofia
13
Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una lipodistrofia?
•
•
•
•
•
Sesso maschile
Basso nadir dei CD4+
Scarso recupero immunologico
Esposizione cumulativa agli antiretrovirali
La lipoatrofia si associa all’uso degli NRTI, in particolare agli
analoghi timidinici
• La lipoipertrofia si associa ad alto BMI, o ad incremento del BMI
14
Come posso stimare il mio rischio di lipodistrofia?
• Calcolo del BMI (18.5 - 24.9)
http://webtools.multimodo.com/bmi/search.asp?id=Amici_del_Fegato
• Misura della circonferenza della vita (80 cm F, 94 cm M)
• Valutazione obiettiva della ridistribuzione del tessuto adiposo,
possibilmente con questionari
• DXA per valutare la percentuale di tessuto adiposo delle gambe
• TC addome per la misurazione della quantità di grasso sottocutaneo
• Ecografia guance e arti per la misurazione della quantità di grasso
sottocutaneo
15
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di lipoipertrofia?
• Interventi di tipo nutrizionale per la correzione del sovrappeso
• Attività fisica aerobica
• Farmaci: GH, tesamorelin, metformina
16
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di lipoatrofia?
• Switch da d4T o AZT ad ABC o TDF
• Valutare regimi NRTI-sparing
17
18
Tossicità cardiovascolare
19
Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità
cardiovascolare?
•
•
•
•
•
•
•
•
Età>50
Sesso maschile
Familiarità (<55 se M, <65 se F)
Colesterolo totale e HDL
Pressione sanguigna
Fumo
Diabete
Lipodistrofia (soprattutto lipoipertrofia)
20
Come posso stimare il mio rischio di tossicità cardiovascolare?
• Framingham: M>50, F>40
http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/CALCULATOR.asp?usertype=prof
• D:A:D: www.cphiv.dk/tools.aspx
• PROCAM: http://www.chd-taskforce.com/procam_interactive.html
• Reynolds: http://www.reynoldsriskscore.org
• SHAPE: http://www.shapesociety.org/your_levels_of_risk/
• Biomarkers: ipertrigliceridemia, markers di infiammazione (IL-6, proteina Creattiva ad alta sensibilità, VICAM), di coagulazione (D-dimero), omocisteina
• Test diagnostici di danno funzionale (velocità di polso, test endoteliale flusso
mediato, indice pressorio caviglia braccio)
• Test diagnostici di danno strutturale (spessore medio intimale, calcio
coronarico
• ECG
21
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità
cardiovascolare?
• Smettere di fumare
• Attività aerobica: 30 min x 3 volte/settimana
• Sostituzione di PI/r con NNRTI o con PI a minor impatto metabolico
(ATV, DRV) o RAL
• Sostituzione di d4T o AZT o ABC con TDF
• Usare NVP per aumentare l’HDL
• Utilizzare terapia anti-ipertensiva, anticoagulante, antidiabetica o
ipolipemizzante
22
23
Studio SPIRAL: variazione media percentuale RAL vs. PI/r (95% CI)
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
IL
TN -10
Fal
ph
a
IC
AM
VC 1
AM
Ese 1
le
ct
Pin
se
l
Ad ect
in
ip
on
ec
tin
In
su
lin
D
-d
im
er
IL
-6
C
P1
O
PG
M
hs
C
R
P
-60
-70
24
Tossicità renale
25
Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità
renale?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ipertensione
Diabete
Patologia cardiovascolare
Familiarità
Coinfezione epatitica
Utilizzo di farmaci nefrotossici
Etnia africana
Età avanzata
Pregressa infezione opportunistica
Basso nadir di CD4+
Alti livelli di HIV-RNA
26
Come posso stimare il mio rischio di tossicità renale?
•
•
•
•
Raccolta delle urine delle 24 ore
Stimare l’eGFR con CG, MDRD, EPI-CKD: www.nephron.org
Esame del sangue: creatinina, fosforo
Esame delle urine: microalbuminuria, proteinuria, rapporto
proteine/creatinina, microematuria
27
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità renale?
• Controllare la pressione sanguigna
• Valutare uno switch se sono in terapia con TDF+ATV/r o LPV/r e il
GFR si riduce costantemente o è <60 mL/min
• Eseguire una ecografia renale
28
6
4
3
2
1
0
ATV
Other PIs
Never
currently on <12 mths
currently on >36 mths
currently off > 12 mths
Never
currently on
currently off > 12 mths
ATV/r
Never
currently on
currently off > 12 mths
5
LPV/r
Never
currently on <12 mths
currently on >36 mths
currently off > 12 mths
TDF
Never
currently on <12 mths
currently on >36 mths
currently off > 12 mths
Never
currently on <12 mths
currently on >36 mths
currently off > 12 mths
Adjusted* IRR (95% CI)
Studio D:A:D: rischio di eGFR<70 e sua reversione
ABC
* Adjusted for gender, race, HIV risk group, enrolment cohort, Prior AIDS, HBV/HCV status, smoking status, hypertension, diabetes, prior CV
event, baseline eGFR, age (per 10 yrs), CD4 per doubling/nadir, VL and exposure to tdf, ind, lpv/r, atv, atv/r, abc and other PI/r
29
Exposure
Tossicità da ipovitaminosi D
30
Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità da
ipovitaminosi D?
•
•
•
•
•
•
•
Colore scuro della pelle
Basso introito di vitamina D con la dieta
Mancanza di esposizione al sole
Malassorbimento intestinale
Obesità
Insufficienza renale cronica
Esposizione ad alcuni antiretrovirali
31
Come posso stimare il mio rischio di tossicità da ipovitaminosi D?
• Dosare i livelli plasmatici di vitamina D in inverno o in primavera
• Esame del sangue: paratormone, calcio, fosforo, fosfatasi alcalina
32
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità da
ipovitaminosi D?
• Assicurare l’apporto alimentare di calcio
• Supplementazione con Dibase
• Valutare uno switch se c’è ipofosfatemia in corso di terapia con TDF
33
34
Tossicità ossea
35
Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità
ossea?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ipogonadismo
Familiarità per fratture
BMI <19 kg/m2
Ipovitaminosi D
Fumo
Sedentarietà
Pregresse fratture da trauma minimo
Età avanzata
Razza bianca
Sesso femminile
Menopausa e/o amenorrea
Assunzione abitudinaria di > 3 bicchieri/die di alcol
Utilizzo di steroidi per via sistemica per > 3 mesi
36
Come posso stimare il mio rischio di tossicità ossea?
•
•
•
•
•
FRAX® (>40 anni) www.shef.ac.uk/FRAX
Misurare l’altezza
Esami del sangue: vitamina D, fosfatasi alcalina, cross-laps
Rx del rachide
DXA
37
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità ossea?
•
•
•
•
•
•
Attività fisica
Assumere calcio e vitamina D
Prevenire il dimagrimento e il malassorbimento
Non fumare
Ridurre l’introito di alcol
Valutare lo switch da TDF, specie quando usato insieme a PI/r in
soggetti pluritrattati
38
39
Tossicità epatica
40
Ho dei fattori di rischio che mi predispongono ad una tossicità
epatica?
•
•
•
•
•
Transaminasi alterate
Coinfezioni HBV/HCV/HDV
Uso di alcol
Uso di farmaci epatotossici
Epatosteatosi (NAFLD), steatosi associata a HCV (soprattutto
genotipo 3), steatoepatite (NASH)
• Cause non epatiche di rialzo delle transaminasi (malattia celiaca,
miopatia, ipertensione portale)
41
Come posso stimare il mio rischio di tossicità epatica?
• Ecografia epatica
• Esami del sangue: transaminasi, gamma-GT
42
Cosa posso fare per ridurre il mio rischio di tossicità epatica?
• Modificare i fattori predisponenti di NAFLD: iperglicemia,
dislipidemia, ipertensione arteriosa, obesità addominale
• Ridurre l’introito di alcool
• Valutare la terapia per HCV (soprattutto genotipo 3)
• Valutare lo switch da d4T, ddI, NNRTI, specie da nevirapina
43
La tollerabilità nelle nuove strategie
44
Studio PROGRESS: CrCl a 96 settimane
•LPV/r + RAL: (BL = 121.3, W96 = 120.0) Mean Change = -1.43
•LPV/r + TDF/FTC: (BL = 119.4, W96 = 112.0) Mean Change = -7.33
P= 0.035
Soto-Malave R. XV Congreso Panamericano De Infectología • Punta del Este,Uruguay 711 April 2011
45
Studio PROGRESS: BMD a 96 settimane
TULBPE021 - Bone mineral density (BMD) analysis in antiretroviral (ART)-naïve
46
subjects taking LPV/r combined with RAL or TDF/FTC for 96 weeks. R. Qaqish
Studio A4001078: CrCl a 48 settimane
Study week
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Mean change from baseline in
creatinine clearance (mL/min)
0
-2
-4
MVC + ATV/r (N=60)
-6
FTC/TDF + ATV/r (N=61)
-8
-10
-12
-14
Study A4001078. Mills A. TUAB0103
47
Studio MONET: alterazioni renali a 96 settimane
Haematuria grade 1-4:
Triple therapy arm: 12 reports
DRV/r arm: 4 cases
Clumeck N. J Antimicrob Chemother. 2011 Aug;66(8):1878-85
48
49
-0.04
P=0.020
-0.06
P=0.012
-0.08
P<0.001
Mean change (mL/min/1.73m2)
Mean change (mg/dl)
Studio ATLAS: variazioni renali a 24 settimane
+6
P=0.097
+6
P<0.001
+4
P=0.017
De Luca A. ICAR 2011. PP25
50
Studio ATLAS: variazioni della BMD a 48 settimane
De Luca A. ICAR 2011. PP25
51
QUAD: variazioni della BDM a 48 settimane
Spine
2
0
-2.45%
-2
P=0.25
QUAD (n=54)
ATV/r + FTC/TDF (n=66)
-4
-3.46%
-6
BL
24
48
Median BMD change from BL, %
Median BMD change from BL, %
DEXA Analysis Set, n=120
Hip
2
0
-2
-2.87%
P=0.12
-4
QUAD (n=54)
ATV/r + FTC/TDF (n=66)
-6
BL
24
Week
Fracture events, (n)
-3.59%
48
Week
Quad
(n=353)
ATV/r + FTC/TDF
(n=355)
P value
1% (3)
2% (6)
0.51
52
DeJesus E, et al., CROI 2012; Seattle. Poster 627.
52
53
Ringraziamo MSD Italia per il supporto a questa iniziativa
54