“Once development was ended, the fonts of
growth and regeneration of axon and
dendrites dried up irrevocably.
In the adult centers, the nerve paths are
something fixed, and immutable: everything
may die, nothing may be regenerated”
Santiago Ramon y Cajal, 1928
1.
Morte programmata come evento chiave dello
sviluppo del sistema nervoso (“la buona morte”)
2.
Fattori di crescita del tessuto nervoso (nerve
growth factor): prima ipotizzato, quindi isolato
3.
Carenza di fattori trofici come causa di morte
dei neuroni (dalla “buona morte” dello sviluppo alla
“cattiva morte” della demenza di Alzheimer
Embrione di pollo
Espianto di tessuto (scg)
• nata nel 1909 a Torino. Entrata alla scuola medica di Levi all'età di vent'anni, si laurea nel 1936.
Compagni di laboratorio Salvator Luria e Renato Dulbecco
• nel 1938 emigra in Belgio insieme a Giuseppe Levi
• rientra in Italia, e allestisce un laboratorio casalingo (“un ago da cucito come bisturi, l’embrione di
pollo come tool speriementale…. E poi si mangiava!”)
•'43 approda a Firenze, dove vivrà in clandestinità per qualche anno, prestando fra l'altro la sua
collaborazione come medico volontario fra gli Alleati
• ‘45 riceve un'offerta difficilmente rifiutabile da Victor Hamburger, Dipartimento di Zoologia
della Washington University (St. Louis, Missouri).
• Ii suoi primi studi (risaliamo agli anni 1938-1944) sono dedicati ai meccanismi di formazione del
sistema nervoso dei vertebrati. Vi soncorrono le profonde conoscenze di embriologia di Hamburger
e le profonde conoscenze sul sistema nervoso di RLM
• nel 1951-1952 scopre il fattore di crescita nervoso noto come NGF, che gioca un ruolo essenziale
nella crescita e differenziazione delle cellule nervose sensoriali e simpatiche
• nel 1986 le viene conferito il Premio Nobel per la Medicina (con Stanley Cohen). Nella motivazione
del Premio si legge: "La scoperta del NGF all'inizio degli anni ‘50 è un esempio affascinante di come
un osservatore acuto possa estrarre ipotesi valide da un apparente caos. In precedenza i
neurobiologi non avevano idea di quali processi intervenissero nella corretta innervazione degli
organi e tessuti dell'organismo"
1940: lavoro di Hamburger sullo sviluppo del sistema nervoso di pollo:
In animali sottoposti ad amputazione degli abbozzi di ala a 3 giorni non
si osservano motoneuroni
Hamburger:
I neuroni non riescono a formarsi
RLM + Levi (1943):
I neuroni si formano e poi muoiono
(time-course experiment)
1945: Hamburger invita RLM nel suo laboratorio
1947: definitiva dimostrazione della morte cellulare nello sviluppo
del sistema nervoso (oggi “apoptosi”)
“muoiono i neuroni programmati per raggiungere un certo bersaglio,
quando questo viene eliminato. Quindi il bersaglio rilascia qualche
sostanza che determina la sopravvivenza”
Sviluppo e apoptosi, la formazione degli arti
1948: Bueker innesta S180 in embrioni di pollo. L’innesto veniva
raggiunto da un gran numero di fibre nervose emergenti dai gangli
vicini all’innesto
RLM ripete l’esperimento, descrivendolo
molto più dettagliatamente
Beuker:
I neuroni hanno più tessuto su cui
espandersi
RLM:
Il tumore rilascia un fattore che
aumenta l’estensione neuritica
1951: comunicazione alla NY Ac Science: S180 su membrana
corioallantoidea (nessun contatto tumore-gangli)
Rio de Janeiro: exp in vivo
1953: ritorna a San Louis e inizia a lavorare con il biochimica S.Cohen
1954: il veleno dei serpenti è 1000x più potente di S180, quindi fonte più
ricca
1958: gh salivari di topo: viene estratto NGF
1959: Ab anti-NGF
publication’s record
1500
NGF
trkA
receptor
1000
number
“widening”
NGF
500
insulin (x10)
June
NGF
receptors
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
1954
1951
0
Nobel price
La sopravvivenza dei neuroni è legata alla loro corretta
funzione “informazionale”
Normal anatomical
relationships among
presynaptic and sympathetic
neurons and a target tissue;
the latter provides necessary
tropohic factors (e.g., NGF).
Nerve growth factor is a retrograde
survival factor. NGF (red dots) is
bound by receptors on the blue cell
and is retrogradely transported down
its axon to the cell body where it
affects cell growth, differentiation,
and transcription of other genes.
After binding, the receptor/ligand
complex is internalized in a vesicle
within the axon terminal. These
endocytic vesicles are transported on
microtubules to the cell body where
NGF disassociates from its receptor
and can affect transcriptional
machinery and cellular differentiation.
The cellular actions of growth factors
(NGF, BDNF, NT-3, NT-4) are
mediated by specific cell surface
receptors. The high affinity NGF
receptor is a tyrosine kinase that
confers the biological activity of NGF
to cells by acting through downstream
signalling processes that eventually
involve alterations in gene
transcription (NGF-mediated
activation of trkA and Ras induces
neuronal differentiation and neurite
extension)
Demenza di Alzheimer: una malattia “extracellulare”