HPV
Dr. Danilo Tacconi
Malattie Infettive ASL 8 Arezzo
HPV
• E’ il più comune patogeno trasmesso per via
sessuale
• La metà circa delle persone sex attive sono
infettate da HPV
–
–
–
–
–
–
Asintomatici
Transitori
Risolvono senza trattamento
Sviluppo di papillomi genitali
Anormalità citologiche
Neoplasie
HPV
• Appartiene genere Papovaviridae
– Papillomavirus
– Polyomavirus
• Virus a doppia catena DNA circolare
• Assenza di envelope, 72 capsomeri
– >100 genotipi
– 30-40 anogenitali
• Una ventina oncogenici (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
58)
– HPV 16 (54%) HPV 18 (13%) 2/3 dei casi di ca cervice nel
mondo
• Non oncogenici (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54)
– HPV 6 e HPV 11 associati a condilomi genitali esterni
– Specie specifici, sito specifico, epiteliotropici
– Non coltivabile
HPV: trasmissione
•
•
•
•
Contatto con mucose genitali (sex)
Perinatale (verticale)
Autoinoculazione
Contatto con fomiti
INCUBAZIONE: da poche settimane fino a 2 aa
(la più lunga nella forme a trasmissione verticale)
Cumulative Risk of HPV Infection (%)
Cumulative Risk of Cervical HPV Infection
in Female Adolescents With Only 1 Sexual
Partner1
70
60
N=242
50
40
30
20
10
0
0
12
24
36
45
Months Since First Intercourse
Adapted from Collins et al.1
60
Cumulative Risk of HPV Infection (%)
Rischio di acquisizione di HPV dopo 1°
rapporto
Study of Female
College Students2
70
60
N=603
40
20
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Months Since First Intercourse
Adapted from Winer et al.2
1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG. 2002;109:96–98. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA.
Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218–
226. Adapted by permission of Oxford University Press.
HPV
• 50% donne sex attive mostrano sierologia
positiva
• Età fattore predittivo per infezione da HPV
• N. partners sex nel corso della vita
• Frequenza di rapporti sex
• Negli uomini la prevalenza di HPV non si
discosta molto da quella delle donne
Prevalenza per età dell’infezione da HPV
(donne nel mondo)
30
HPV Prevalence
25
20
24,9
17,7
16,3
15
13,2
11,7
10,2
10
8,9
10,2
8,8
8,8
7,5
5
0
<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65+
Age
Prevalenza HPV in donne con
citologia normale (1995-2002)
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Clearance HPV
• Donne 15-25 aa di età
– 80% dei casi infezione HPV è transitoria (1)
– Sviluppo graduale di risposta immunitaria cellmediata (2)
• Studio (3)
– 608 donne di un college di cui 444 infettate
•
•
•
•
70% di nuove infezioni HPV eliminate entro 1 aa
91% di nuove infezioni HPV eliminate entro 2 aa
Durata media dell’infezione 8 mesi
Certi genotipi di HPV 16, 18 persistono di più
1. Meijer CJLM, Helmerhorst TJM, Rozendaal L, van der Linden JC, Voorhorst FJ, Walboomers JMM. Histopathology. 1998;33:83–86.
2. Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:14–19.
3. Ho GYF, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. N Engl J Med. 1998;338:423–428.
Persistenza di HPV
• L’infezione persistente è difficile da valutare
– Rilevazione dello stesso tipo HPV-DNA in 2 o più
controlli a distanza di almeno 4 mesi
– Impossibile distinguere tra 2 episodi infettivi
• La persistenza di genotipi HPV ad alto rischio è
cruciale per lo sviluppo di lesioni precancerose e
cancerose
– La persistenza non è necessaria per la progressione
(rara)
• Altri fattori associati
– Infezione con multipli HPV
– Immunosoppressione
HPV e malattie associate
•
•
•
•
•
•
Verruche cutanee/plantari
Epidermodisplasia verruciforme
Condilomi acuminati (genitali)
Papillomi laringeali e congiuntivali
Carcinoma tonsillare
Neoplasia vaginale, vulvare, anale,
uterina
TIPI DI LESIONI
LESIONI BENIGNE
Verruche volgari
Verruche plantari e palmari
Verruche dei macellai
Verruche piane
Verruche genitali (condilomi acuminati)
SEDE
Papilloma laringeo giovanile
cute, sedi varie
mani, piedi
mani
cute, sedi varie
cervice uterina,
vulva, pene
laringe
LESIONI MALIGNE
Verruche piane
Papulosi
Neoplasia intraepiteliale premaligna
cute
vulva, pene
cervice uterina, pene
Carcinoma
Papilloma/carcinoma
Epidermodisplasia verruciforme
TIPI DI HPV
2,4
1, 2, 4
7
3
6, 11
6, 11
10
16
6, 11, 16, 18,
31, 40, 42, 44
cervice uterina, pene
16, 18
laringe
16
cute, sedi varie
molti tipi,
comprendenti 5,
8, 9, 10, 12, 14,
15, 17,19-29
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HPV e papillomi anogenitali
• HPV 6 e 11 responsabili
più del 90% dei casi
• Prevalenza
– Donne 20-24 aa di età
(6,2/1000 persone anno)
– Uomini 25-29 aa di età
(5/1000 persone anno)
• Evidenti clinicamente
nell’1% delle persone sex
attive in USA
Incidenza condilomatosi genitale
(Regno Unito)
Males
Females
250
5
19
200
150
100
50
20
00
19
98
19
96
19
94
19
92
19
90
19
86
19
88
19
84
19
80
19
82
19
78
19
74
19
76
00
0
.
00
1
/
9
0 1
19
72
Rate per 100,000 population
300
0
.00
0
/10
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Neoplasie nelle donne (Europa)
Incidenza
62,3
BREAST
24,2
COLON/RECTUM
CORPUS UTERI
12,1
CERVIX UTERI
11,9
LUNG
11,3
OVARY
10,8
STOMACH
0
Mortalità
9,5
10 20 30 40 50 60 70
19,7
BREAST
12,8
COLON/RECTUM
LUNG
STOMACH
OVARY
9,8
7,6
6,1
PANCREAS
5,1
CERVIX UTERI
5,0
0
10 20 30 40 50 60 70
GLOBOCAN 2002
HPV e ruolo oncogenico
• > fattore di rischio per cancro ca. cervice
• Studio:
– 932 campioni di donne affette da ca. cervice
(da 22 paesi del mondo)
• HPV-DNA rilevato (con PCR) nel 99,7%
•
•
•
•
HPV16 (50%)
HPV18 (15%)
HPV45 (8%)
HPV31 (5%)
Cofattori
• Patogenicità
– Infezione da multipli HPV e alta viremia
– Coinfezione con HSV
– Vaginiti batteriche
•
•
•
•
•
•
•
•
Fattori immunologici ospite
Abitudini sex
Immunità acquisita a livello mucoso
Parità (ca squamoso)
Fumo di sigaretta
Steroidi
Suscettibilità genetica di Ag istocompatibilità HLA tipo II
Accesso a strutture sanitarie
HPV e ruolo oncogenico
• HPV presenta meccanismi oncogenici diretti
– Integrazione DNA virale (necessaria per la
trasformazione maligna)
– Continua
espressione
di
proteine
HPV
(mantenimento)
• Nelle lesioni benigne o preneoplastiche il
genoma di HPV è in forma circolare non
integrata
• Nelle lesioni cancerose il DNA circolare è
quasi sempre integrato nel genoma cellulare
HPV e ruolo oncogenico
• Le proteine endogene e di HPV alterano il ciclo
cellulare permettendo la carcinogenesi
• L’espressione di alcuni geni precoci (E6/E7) di
HPV ad alto rischio oncogenico è un fattore
essenziale per la trasformazione maligna
• La trasformazione avviene quando le proteine
espresse da tali geni precoci legano i prodotti dei
geni cellulari p53 e pRb-1 soppressori dei tumori
HPV e ruolo oncogenico
Interazione
Geni virali
Geni cellulari
E6
p53c
E7
pRb1
Instabilità genomica con accumulo
di anormalità cromosomiche
seguite da esplosione clonale di
cellule maligne
Sfaldamento della cellula
squamosa e trasmissione
INFEZIONE DELLA CELLULA
DELLO STRATO BASALE
Assemblaggio delle
particelle virali
Oncogenesi
Sintesi di proteine
“LATE” del capside
Trascrizione
Replicazione del
DNA episomiale
Inattivazione dei geni
oncosoppressori
Espansione laterale
Integrazione
INVASIONE DELLA
MEMBRANA BASALE
Diagnosi
• Per rilevare la presenza di HPV nelle
lesioni
–
–
–
–
Citomorfologia
Microscopia elettronica
Immunocitochimica
Rilevazione genomi virali
• PCR con tipizzazione
• Ibridizzazione in situ
– Sierologia (scarso significato clinico)
Prevenzione
•
•
•
•
•
•
Astinenza sex
Monogamia
Uso condom (?)
Vaccino
Screening
Trattamento dei pazienti
Terapia
• Chirurgia
– Diatermo-causticazione
– Vaporizzazione laser
– Conizzazione
• Medica
–
–
–
–
Causticazione chimica
Interferoni
Imiquimod (Aldara)
Cidofovir
Grazie
Prevalenza HPV-DNA cervicale per
età e tipo (Torino 1013 donne)
Tipi alto rischio più frequenti: 16, 66, 45, 31
15
10
HPV+ 8,8%
HPV HR: 7.1%
HPV LR: 1.7%
%
5
0
25-34
35-44
45-54
Et
55-64
>64
Ronco et al, Eur J Cancer 2005