La contraccezione ormonale nella
terapia dell’endometriosi
Prof. R. Marci
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dpt. Scienze Biomediche e Terapie Avanzate
Università di Ferrara
Endometriosi
Condizione patologica progressiva, spesso debilitante,
caratterizzata dall’impianto in sede ectopica di tessuto
endometriale
Epidemiologia
 Prevalenza nelle donne in età riproduttiva:
3-15%;
 Età media alla diagnosi: 25-30 anni;
 5-20% nelle pazienti con dolore pelvico
cronico; 20-40% nelle pazienti infertili;
 Si manifesta raramente prima del menarca e
tende progressivamente a regredire con la
menopausa
Interessa le donne in età riproduttiva, con un
picco di incidenza tra i 30 ed i 40 anni.
Fattori di rischio:
- nulliparità
- prima gravidanza dopo i 30 anni
- classi sociali più elevate (queste donne si
sottopongono più facilmente ad esami che
consentono la diagnosi di endometriosi)
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SINTOMATOLOGIA
 Dismenorrea tardiva
 Dispareunia profonda
 Algie pelviche intermestruali
 Dischezia
 Sterilità
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 Altri sintomi
A causa di localizzazioni endometriosiche in sedi
particolari:
 Spotting premestruale  endometriosi cervicovaginale
 Ematuria, disuria, tenesmo vescicale 
endometriosi vescicale
 Rettorragie ricorrenti  endometriosi intestinale
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DIAGNOSI
Anamnesi
Esame obiettivo generale e ginecologico
(presenza di tumefazioni, dolorabilità,..)
Ecografia pelvica (cisti di
ecogenicità variabile con setti
e spessa capsula
iperriflettente e a margini
sfumati,..)
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 Laparoscopia
Consente la diagnosi definitiva, permettendo
l’esecuzione di biopsie mirate sulle lesioni
sospette.
Consente la stadiazione, eseguita valutando
le lesioni in sede ovarica, tubarica e
peritoneale.
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 Dosaggio plasmatico del CA 125
Il CA 125 è una proteina antigenica presente sulla
superficie degli epiteli di origine celomatica e
mülleriana (peritoneo, pleura, pericardio,..)ma
prodotto anche dalle cellule endometriosiche.
Il suo dosaggio nel plasma è utile per il monitoraggio
della terapia nelle forme gravi.
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 Altre indagini
RMN
Cistoscopia
Rettocolonscopia
Quando si
sospettano
localizzazioni
vescicali o
intestinali
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TERAPIA
La scelta tra le varie opzioni si basa su:
-
Grado di severità della malattia
Età della paziente
Presenza o meno di sterilità
Eventuale esistenza di altre cause di
sterilità
- Gravità soggettiva dei sintomi
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 Terapia medica
Utile per il controllo della sintomatologia, ma
non per raggiungere la guarigione definitiva
o per migliorare la prognosi riproduttiva.
•
•
•
•
•
•
•
Danazolo
Analoghi del GnRH
Gestrinone
Estroprogestinici
Progestinici
FANS
Farmaci inibitori dell’aromatasi
12
Pain-Medical therapy
(Comparative Trials)
• GnRHa vs. Danazol
• 15 Trials No difference
• GnRHa vs. Progestins
• 2 Trials, No difference
• GnRHa vs. OCP
• 1 Trial, No difference for pelvic pain,
GnRH more effective for
dysmenorrhea and dyspareunia
Established Medical Therapy for
Total Pain
• These drugs are equally effective in reducing
the endometriotic implant mass/severity of the
disease as well as reducing pelvic pain
associated with endometriosis
• Initial treatment the choice should be based
on cost and side effect profile of the drug
• NSAID’s appropriate and successful in many
cases
• GnRH agonists have been proved effective
after the failure of a prior medical hormonal
therapy
OC: razionale
L’endometriosi è una patologia ormonedipendente che risponde alle terapie che
inducono uno stato di ipoestrogenismo
Dysmenorrhea
OCP vs. Placebo
Placebo
OCP
50 mcg monophasic
GPRG 1968
Nakano 1971
Cullberg 1972
Subtotal
80 mcg biphasic
Buttram 1968
Common OR
OR for reduction in dysmenorrhea
Proctor et al 2002
N = 320
OC razionale
• Soppressione dell’ovulazione: minor
rischio di formazione di endometriomi
• Amenorrea: blocco sanguinamento
impianti endometriosici
• Azione anti-infiammatoria
OC: razionale
Terapia sintomatica, non curativa
La sintomatologia si ripresenta
alla sospensione del farmaco
La terapia medica deve
essere concepita con una
durata di anni!!
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:
• Efficacia
• Sicurezza
• Somministrabile per lunghi periodi
• Buona compliance
• Economica
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:
• Efficacia
• Sicurezza
• Somministrabile per lunghi periodi
• Buona compliance
• Economica
Tutte le terapie mediche utilizzate nel
trattamento dell’endometriosi
consentono un buon controllo della
sintomatologia algica
Efficacia della terapia medica nel
dolore associato ad endometriosi
• La soppressione della funzione ovarica per 6 mesi riduce il
dolore associato ad endometriosi
• OC, medrossiprogesterone-acetato, GnRH agonisti,
danazolo hanno uguale efficacia nel trattamento del dolore
associato ad endometriosi
• La LNG IUS riduce il dolore associato ad endometriosi
The ESHRE Guidelines onENdometriosis 2008
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:
• Efficacia
• Sicurezza
• Somministrabile per lunghi periodi
• Buona compliance
• Economica
Gli effetti avversi dei diversi
farmaci fanno la differenza!!
The optimal medical treatment
No menopausal symptoms
No proliferation
Menopausal
Symptoms
Therapeutic
Window
Proliferation of implants
Estradiol level
pg/ml
Terapia medica: effetti avversi
Danazolo:
• Acne
• Seborrea
• Irsutismo
• Vampate
• Atrofia vaginale
• Riduzione della
libido
• Abbassamento del
tono della voce
Gestrinone:
• Dim. HDL, Aum.
LDL
• Aumento di peso
• Irsutismo
• Seborrea
• Acne
GnRH Agonisti:
• Vampate
• Secchezza
vaginale
• Diminuzione della
libido
• Riduzione della
densità ossea
ESTROPROGESTINICI
•
•
•
•
Utilizzo a lungo termine
Ottima compliance
Attività anti-infiammatoria
Somministrazione in continuo
PROGESTINICI
•
•
•
•
Atrofia Endometriale
Modulazione Recettori per
Estrogeni
Modulazione citochinica (TNF-b)
Soppressione della produzione di
metalloproteasi della matrice,
enzimi coinvolti nella crescita ed
impianto di endometrio ectopico
EFFETTI COLLATERALI
• Nausea
• Incremento ponderale
• Ritenzione idrica
• Spotting intermestruale
• Depressione
• Turbe dell’umore
NORETISTERONE ACETATO (NETA)
CIPROTERONE ACETATO
MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO
LEVONORGESTREL
LGN IUS
PRO
Utilizzo a lungo termine
Non necessita di
somministrazioni ripetute
Contraccezione ripetuta
Elevata compliance
Concentrazione elevata a
livello locale
Minor impatto metabolico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
CONTRO
Iniziali disordini mestruali
Tasso di espulsione 5%
Rischio di infezione 1.5%
Incidenza di algie pelviche
crampiformi nelle nullipare
aumentata
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:
• Efficacia
• Sicurezza
• Somministrabile per lunghi periodi
• Buona compliance
• Economica
Danazolo, gestrinone,
GnRH-a limitato a 6
mesi!!
OC e progestinici
possono essere utilizzati
a lungo termine
Terapia medica
Caratteristiche della terapia medica ideale:
• Efficacia
• Sicurezza
• Somministrabile per lunghi periodi
• Buona compliance
• Economica
I OC ed i progestinici sono considerati
grazie a sicurezza ed affidabilità
FIRST LINE THERAPY
CO ED ENDOMETRIOSI
1. Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi
sospetta ma non accertata di endometriosi
2. Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di
endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico
• CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel
trattamento del dolore.
• Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare.
• La terapia deve essere somministrata a lungo termine.
•In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione
prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano
preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la
terapia senza limiti.
•Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre
giovamento dalla assunzione continua.
(The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005;