1738 ■ Parte XXI Malattie del sangue
soltanto in caso di malassorbimento o quando la compliance è
scarsa, poiché la terapia orale è altrettanto rapida ed efficace oltre
a essere molto meno costosa e meno tossica. Quando necessario, i
complessi parenterali di ferro saccarato o gluconato presentano un
rischio minore di reazioni serie rispetto al ferro destrano.
In genere, oltre alla terapia marziale è necessaria anche una
consulenza dietologica. Bisognerebbe infatti limitare un’assunzione
eccessiva di latte, in particolare di latte vaccino. La sideropenia nelle
ragazze adolescenti, secondaria a eccessive perdite mestruali, si
tratta con ferro e terapia ormonale (Cap. 110.2). Se l’anemia è lieve,
l’unico esame aggiuntivo consiste nel ripetere l’emocromo quattro
settimane circa dopo l’inizio della terapia. A questo punto, in genere,
l’emoglobina è risalita di almeno 1-2 g/dL e spesso si è normalizzata.
Se l’anemia invece è più severa, la comparsa di una reticolocitosi di
solito entro 48-96 ore dall’inizio del trattamento può dare una conferma precoce della diagnosi. L’emoglobina inizierà ad aumentare
di 0,1-0,4 g/dL al giorno a seconda della gravità dell’anemia. La
terapia marziale andrebbe continuata per otto settimane dalla Normaleizzazione dei valori ematici, in modo da ricostituire le riserve di
ferro. Un attento follow-up è essenziale per garantire una risposta
alla terapia. Quando la risposta dell’anemia alla terapia marziale è
scarsa o addirittura nulla, bisogna fare una serie di considerazioni,
tra cui altre diagnosi oltre la sideropenia (Tab. 449.3).
Poiché nella sideropenia tipica si può prevedere con sicurezza
una risposta ematologica rapida, di rado è necessario trasfondere
sangue. Le trasfusioni dovrebbero essere utilizzate solo in presenza
di un importante insufficienza cardiaca congestizia o di una grave
anemia con evidenza di sostanziali perdite ematiche in corso.
BIBLIOGRAFIA
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Sezione 3
Altre anemie microcitiche
Richard Sills
Le anemie sideroblastiche derivano da patologie acquisite o ereditarie della sintesi dell’eme. Le anemie sono caratterizzate da eritrociti
microcitici ipocromici mescolati a globuli rossi normali: ciò produce
un’immagine di insieme di una popolazione eritrocitaria dimorfica
e l’esame emocromocitometrico completo indica un’ampiezza di
distribuzione dei globuli rossi estremamente elevata. La concentrazione di ferro sierico è generalmente elevata e la saturazione
della transferrina con ferro è aumentata.
In tutti i casi di anemia sideroblastica, a prescindere dalla causa
specifica, la sintesi difettosa dell’eme conduce alla ritenzione del
ferro all’interno dei mitocondri. Da un punto di vista morfologico, questo è visibile negli eritroblasti nucleati midollari con
granuli di ferro (aggregati di ferro nei mitocondri) che presentano una distribuzione perinucleare. Queste cellule inusuali, note
come sideroblasti ad anello (si veda Fig. 450.1 sul sito internet
www.expertconsult.com ), si ritrovano solo negli stati patologici
e si distinguono dai sideroblasti (precursori eritrocitari che contengono diffusi granuli citoplasmatici di ferritina) nel midollo di
soggetti normali.
Le anemie sideroblastiche più comunemente si presentano nell’età adulta e queste patologie acquisite possono essere idiopatiche
o secondarie a farmaci, ad alcool oppure a patologie mielodisplastiche. Nel bambino sono osservabili alcune anemie sideroblastiche.
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ANEMIE EMOLITICHE
Capitolo 451
Definizione e classificazione
delle anemie emolitiche
George B. Segel
L’emolisi è definita come la distruzione precoce degli eritrociti.
L’anemia si verifica quando la velocità di distruzione supera la
capacità del midollo di produrre globuli rossi. Il normale tempo di
sopravvivenza dei globuli rossi è di 110-120 giorni (emivita, 55-60
giorni) e ogni giorno viene rimosso e sostituito circa lo 0,85% dei
globuli rossi senescenti. Durante l’emolisi la sopravvivenza degli
eritrociti si riduce, la conta eritrocitaria diminuisce, l’eritropoietina
aumenta e la stimolazione dell’attività midollare porta a una maggiore produzione di globuli rossi, con il conseguente aumento della
percentuale di reticolociti nel sangue. Pertanto, in presenza di una
conta reticolocitaria elevata si dovrebbe sospettare l’emolisi come
causa di anemia. La conta reticolocitaria può inoltre essere elevata
in risposta a una perdita acuta di sangue o per un breve periodo in
seguito a terapia di ripristino per carenza di ferro, di vitamina B12 o
di folato. Il midollo può aumentare la sua produzione di 2-3 volte
in fase acuta, con un massimo di 6-8 volte se l’emolisi è cronica. La
percentuale dei reticolociti può essere corretta per misurare l’entità
della produzione midollare in risposta all’emolisi come segue:
osservato × __
1
_________________
Indice reticolocitario = % reticolociti × Ematocrito
Ematocrito normale C0105.indd 1738
Capitolo 450
dove è un fattore di maturazione da 1 a 3 correlato alla gravità dell’anemia (si veda Fig. 451.1 sul sito internet www.expertconsult.com).
L’indice reticolocitario normale è 1,0; quindi l’indice misura l’incremento nell’eritropoiesi (ad es. di 2 volte, 3 volte).
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Capitolo 452
Sferocitosi ereditaria
George B. Segel
La sferocitosi ereditaria (SE) è una causa comune di emolisi e anemia
emolitica, con un ampio spettro di gravità e con una prevalenza di
circa 1:5.000 nelle persone di provenienza nordeuropea, ed è la
forma più comune di anomalia ereditaria della membrana dei globuli
rossi. Gli individui affetti possono essere asintomatici, senza anemia
o con una minima emolisi, oppure possono presentare una grave anemia emolitica. La SE è stata descritta nella maggior parte dei gruppi
etnici, ma è più comune tra le persone di origine nordeuropea.
EZIOLOGIA
La SE è generalmente trasmessa con carattere autosomico dominante
e meno frequentemente come una patologia autosomica recessiva.
Almeno il 25% dei pazienti non presenta un’anamnesi familiare di
9/30/12 6:18:11 AM
Capitolo 452 Sferocitosi ereditaria ■ 1739
SE. Di questi, la maggior parte possiede nuove mutazioni e alcuni
casi conseguono a un’ereditarietà recessiva o rappresentano una non
paternità. Il difetto molecolare più comune è costituito da anomalie a
carico della spectrina o dell’anchirina, che sono le principali componenti del citoscheletro responsabili del mantenimento della forma del
globulo rosso. Un difetto recessivo è stato descritto nell’-spectrina;
difetti dominanti sono stati descritti nella -spectrina e nella proteina 3; difetti dominanti e recessivi sono stati descritti nell’anchirina
(Tab. 452.1). Un deficit di spectrina, proteina 3 o anchirina produce
un accoppiamento difettoso nelle interazioni “verticali” dello scheletro
con doppio strato lipidico e la perdita di microvescicole di membrana
(Figg. 452.1 e 452.2). La perdita di un’area di superficie di membrana
senza una perdita proporzionale di volume cellulare causa la sfericità
dei globuli rossi e un associato aumento di permeabilità ai cationi,
di trasporto di cationi, di utilizzo dell’adenosina trifosfato e della
glicolisi. La ridotta deformabilità dei globuli rossi influenza il loro
passaggio dai cordoni ai sinusoidi splenici e gli eritrociti sferici vengono prematuramente distrutti nella milza. La splenectomia aumenta
notevolmente la durata di vita dei globuli rossi e guarisce l’anemia.
Glicoforina B
Glicoforina A
Tabella 452.1 MUTAZIONI GENETICHE COMUNI NELLA SFEROCITOSI
EREDITARIA
GRAVITÀ
Anchirina-1
Da lieve a
moderata
Da lieve a
moderata
Da lieve a
moderata
Elevata
Da lieve a
moderata
Banda 3
-spectrina
-spectrina
Proteina 4.2
GENE
PAZIENTI CON
SFEROCITOSI
EREDITARIA (%)
EREDITARIETÀ
ANK1
50-67
AE1 (SLC4A1)
15-20
SPTB
15-20
Dominante e
recessiva
Perlopiù
dominante
Dominante
SPTA1
EPB42
<5
<5
Recessiva
Recessiva
Lieve: emoglobin normale, reticolociti <6%; moderata: emoglobina >8 g/dL, reticolociti >6%;
elevata: emoglobina <6 g/dL, reticolociti >10%.
Glicoforina A
Banda 3
Banda 3
PROTEINA
Glicoforina C/D
Banda 3
Banda 3
Rh RhAG
LW
p55
CD47
Anchirina-1
Dematina
4.2
4.1R
Actina
-spectrina
Adducina
4.1R
-spectrina
Tropomiosina
Tropomodulina
Deficit di spectrina,
anchirina o proteina 4.2
Figura 452.1 Sezione trasversale semplificata
della membrana dei globuli rossi (eritrociti).
Il doppio strato lipidico forma l’equatore
della sezione trasversale con le sue estremità
polari (cerchi piccoli ) girati verso l’esterno.
4.1 R, proteina; 4.2, proteina 4.2; LW, glicoproteina
Landsteiner-Wiener; Rh, polipeptide Rhesus;
RhAG, glicoproteina assciata a R. (Da Perrotta
S, Gallagher PG, Mohandas N: Hereditary
spherocytosis, Lancet 372:1411–1426, 2008.)
pH basso
Contatto macrofagico
elevato
Rilascio di microvescicole
Eritrostasi
Rapporto
superficie-volume ridotto
Bassa
concentrazione
di glucosio
Elevata
concentrazione
di ossidanti
Emolisi
Deformabilità Intrappolamento Condizionamento Ulteriore
perdita
cellulare ridotta
splenico
splenico
di membrana
Rilascio di microvescicole
Deficit di banda 3
Doppio strato lipidico
Spectrina
Anchirina
Banda 3
C0105.indd 1739
Coda della curva
di fragilità osmotica
Figura 452.2 Effetti fisiopatologici
della sferocitosi ereditaria. (Da Perrotta S,
Gallagher PG, Mohandas N: Hereditary
spherocytosis, Lancet 372:1411–1426, 2008.)
9/30/12 6:18:21 AM
1740 ■ Parte XXI Malattie del sangue
MANIFESTAZIONI CLINICHE
La SE può essere una causa di malattia emolitica nel neonato e si può
presentare con un’anemia e un’iperbilirubinemia sufficientemente
gravi da richiedere la fototerapia o l’exsanguinotrasfusione. L’emolisi
può essere più evidente nel neonato perché l’emoglobina F lega in
modo debole il 2,3-difosfoglicerato e gli aumentati livelli di 2,3-difosfoglicerato libero destabilizzano le interazioni tra spectrina, actina e
proteina 4.1 nella membrana del globulo rosso (si veda Fig. 452.1).
La gravità dei sintomi nei lattanti e nei bambini è variabile.
Alcuni pazienti rimangono asintomatici fino all’età adulta, mentre
altri possono manifestare un’anemia grave, con pallore, ittero,
affaticamento e intolleranza all’esercizio fisico. I casi gravi possono
essere caratterizzati dall’aumento dello spessore della diploe cranica
e degli spazi midollari di altre ossa, anche se in misura minore
rispetto alla talassemia major. Dopo l’infanzia, la milza in genere
aumenta il suo volume e calcoli biliari pigmentati (bilirubina) possono formarsi già a 4-5 anni di età. Almeno il 50% dei pazienti non
splenectomizzati forma calcoli, anche se talvolta asintomatici.
A causa dell’elevato ricambio dei globuli rossi e dell’aumentata
attività eritroide midollare, i bambini con sferocitosi ereditaria sono
esposti a crisi aplastiche, innanzitutto in conseguenza dell’infezione
da parvovirus B19 e delle crisi ipoplastiche in associazione a varie
altre infezioni (Fig. 452.3). L’insufficienza eritroide midollare può
portare rapidamente a una grave anemia (ematocrito <10%),
insufficienza cardiaca ad alta gittata, ipossia, collasso cardiovascolare e morte. Anche la conta dei globuli bianchi e delle piastrine
può subire un rapido calo (si veda Fig. 452.3).
Tra le complicanze a lungo termine vi sono gotta, miopatia e
degenerazioni spinocerebellari.
ll volume corpuscolare medio è normale, mentre la concentrazione
media di emoglobina corpuscolare è spesso aumentata (36-38 g/
dL di globuli rossi). I globuli rossi allo striscio di sangue variano
per dimensioni e presentano reticolociti policromatofili e sferociti
(Fig. 452.4). Gli sferociti hanno un diametro più piccolo e appaiono ipercromici allo striscio di sangue in conseguenza dell’elevata
concentrazione di emoglobina. Il pallore centrale è meno cospicuo
che negli eritrociti normali. Gli sferociti possono essere le cellule
predominanti oppure essere relativamente rari, a seconda della
gravità della malattia, ma in genere, quando è presente un’anemia
emolitica, rappresentano oltre il 15-20% delle cellule. L’iperplasia
eritroide è evidente all’aspirato o alla biopsia midollare. L’espansione midollare può essere evidente all’esame radiografico di routine.
Altre evidenze di emolisi possono includere la diminuzione dell’aptoglobina e la presenza di calcoli riscontrabili all’ecografia.
La diagnosi di SE è in genere stabilita clinicamente attraverso lo
striscio di sangue, che mostra molti sferociti e reticolociti, l’anamnesi familiare e la splenomegalia. La presenza degli sferociti nel sangue
periferico può essere confermata dal test che misura la fragilità
osmotica (Fig. 452.5). I globuli rossi vengono incubati in diluizioni
progressive di una soluzione fisiologica tamponata isosmotica.
L’esposizione a soluzioni saline ipotoniche causa il rigonfiamento
dei globuli rossi e gli sferociti vanno incontro a lisi più rapidamente
rispetto alle cellule biconcave in soluzioni ipotoniche. Questa caratteristica è accentuata deprivando le cellule di glucosio durante
REPERTI DI LABORATORIO
A
B
C
D
E
F
Emoglobina
Reticolociti
WBC 10-3
Piastrine 10-3
I segni di emolisi comprendono la reticolocitosi e l’iperbilirubinemia
indiretta. Il livello di emoglobina in genere è pari a 6-10 g/dL, ma
può anche rientrare nel range normale. La percentuale dei reticolociti
spesso è aumentata al 6-20% con un valore medio di circa il 10%.
30
10
Emoglobina
400 20
20
Piastrine
5
200 10 10
Reticolociti
Globuli
bianchi
0 0
0 0
0
4
8
12
16
20
24
28
Giorni dopo l’esordio della crisi
Figura 452.3 Crisi aplastica indotta da parvovirus. Viene mostrata la progressione
dei cambiamenti nella conta dei globuli rossi per un paziente con sferocitosi ereditaria
e infezione da parvovirus. Si noti che la caduta della reticolocitosi è associata a un
rapido calo dei livelli di emoglobina. Vi è un interessamento anche dei globuli bianchi e
delle piastrine. (Modificata da Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, et al, editors: Hematology
of infancy and childhood, ed 6, Philadelphia, 2003, WB Saunders.)
C0105.indd 1740
Figura 452.4 Morfologia dei globuli rossi anomali. A. Sferocitosi ereditaria.
B. Ellissocitosi ereditaria. C. Piropoichilocitosi ereditaria. D. Stomatocitosi ereditaria.
E. Acantocitosi. F. Emolisi da frammentazione.
9/30/12 6:18:26 AM
Capitolo 454 Stomatocitosi ereditaria ■ 1741
TRATTAMENTO
Cellule SE incubate
100
Cellule
SE non incubate
% emolisi
80
60
Non incubate
normali (range)
40
Incubate
normali (range)
20
0
0,2
0,4
0,6
% NaCl
0,8
1,0
Figura 452.5 Fragilità osmotica dei globuli rossi normali e dei globuli rossi di un paziente
con sferocitosi ereditaria (SE). Viene mostrata l’accentuazione della sensibilità osmotica,
in particolare delle cellule SE, dopo incubazione per una notte senza glucosio. (Da Reich PR,
editor: Hematology: pathophysiologic basis for clinical practice, ed 2, Boston, 1984, Little,
Brown, per gentile concessione.)
la notte a 37 °C, un test noto come test della resistenza osmotica
dopo incubazione. Purtroppo questo test non è specifico per la
sferocitosi ereditaria e può risultare anomalo anche nelle forme
autoimmuni o in altre tipologie di anemia. Un test normale può
inoltre essere riscontrato in circa il 10-20% dei pazienti. Altri test,
come il test di crioemolisi, l’ectacitometria a gradiente osmotico, il
test alla eocina-5-maleimide, possono essere più sensibili ma non
sono ancora disponibili. La dimostrazione di una popolazione di
globuli rossi iperdensi tramite uno strumento a laser o un contatore
Coulter può essere una prova diagnostica più idonea.
La proteina anomala specifica può essere identificata nell’80%
di questi pazienti attraverso l’analisi delle proteine di membrana
dei globuli rossi utilizzando l’elettroforesi a gel e la quantizzazione
densitometrica. Le anomalie proteiche sono più evidenti in pazienti
che sono stati sottoposti a splenectomia. Studi per definire i difetti
sottostanti nel citoscheletro possono richiedere la valutazione della
sintesi proteica, della stabilità, dell’assemblaggio e del legame alle altre proteine di membrana. Anche la diagnosi molecolare è possibile.
La maggior parte dei pazienti presenta mutazioni private familiari
specifiche che possono essere identificate grazie all’analisi del DNA.
Mutazioni ex novo nel gene della -spectrina e dell’anchirina sono
state descritte nel 50% dei pazienti con genitori non affetti.
Poiché gli sferociti nella SE vengono distrutti quasi esclusivamente
nella milza, la splenectomia elimina la maggior parte delle emolisi
associate a questa patologia. Dopo la splenectomia, la fragilità
osmotica in genere migliora per le condizioni spleniche e la minore
perdita di membrana dei globuli rossi; l’anemia, la reticolocitosi
e l’iperbilirubinemia si risolvono in seguito. Se tutti i pazienti con
sferocitosi ereditaria debbano andare incontro a splenectomia è
ancora controverso. Alcuni autori sconsigliano la splenectomia per
pazienti i cui valori di emoglobina sono superiori a 10 g/dL e per
quelli la cui percentuale di reticolociti è <10%. L’acido folico, 1 mg
al giorno, dovrebbe essere somministrato per prevenire il deficit e
la conseguente diminuita eritropoiesi. Per i pazienti con anemia più
grave e con reticolocitosi, per quelli con crisi ipoplastiche o aplastiche, scarsa crescita o cardiomegalia è raccomandata la splenectomia
dopo l’età di 5-6 anni, in modo da evitare il rischio aumentato di
sepsi postsplenectomia nei bambini più piccoli. La splenectomia per
via laparoscopica riduce i tempi di ospedalizzazione e ha sostituito
la splenectomia a cielo aperto per molti pazienti.
Vaccini (coniugati e/o capsulati) per gli organismi capsulati, come lo pneumococco, il meningococco e l’Haemophilus influenzae di
tipo b, dovrebbero essere somministrati prima della splenectomia,
e la penicillina V orale in via profilattica (età <5 anni, 125 mg due
volte al giorno; età 5 anni fino all’età adulta, 250 mg due volte al
giorno) dovrebbe essere somministrata in seguito. Una trombocitosi
postsplenectomia è comunemente osservata, ma non necessita di
un trattamento, e di solito si risolve spontaneamente. Anche una
splenectomia parziale (quasi totale) può essere utile nei bambini
più piccoli di 5 anni e può produrre un qualche aumento nell’emoglobina nonché una riduzione della conta reticolocitaria, con un
potenziale mantenimento della funzione fagocitica e immunitaria.
BIBLIOGRAFIA
Per la bibliografia completa, consultare il sito internet www.expertconsult.com.
Capitolo 453
Ellissocitosi ereditaria
George B. Segel
L’ellissocitosi ereditaria è una patologia meno comune della sferocitosi e varia notevolmente in termini di gravità. In forma lieve essa non
produce sintomi, mentre le forme più gravi possono causare poichilocitosi neonatale (variazioni di forma) ed emolisi, anemia emolitica
cronica o sporadica oppure piropoichilocitosi ereditaria (Hereditary
PyroPoikilocitosis, HPP), una patologia grave con microsferocitosi
e poichilocitosi. L’ellissocitosi ereditaria è rara nelle popolazioni
occidentali, mentre è più comune nell’Africa occidentale.
Per il testo completo del capitolo, consultare il sito internet
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DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Le principali alternative quando allo striscio si osserva un gran numero di sferociti sono l’emolisi isoimmune e l’emolisi autoimmune.
La malattia emolitica isoimmune del neonato, causata in particolare
da incompatibilità ABO, simula la SE. La scoperta di autoanticorpi
sui globuli rossi del neonato utilizzando il test di Coombs diretto
dovrebbe stabilire la diagnosi di emolisi autoimmune. Le anemie
emolitiche autoimmuni sono pure caratterizzate da sferociti e si
possono riscontrare evidenze di valori precedentemente normali per
emoglobina, ematocrito e conta reticolocitaria. Tra le cause rare di
sferocitosi vi sono il danno termico, la setticemia da clostridi con esotossinemia e la malattia di Wilson, ognuna delle quali può presentarsi
come un’anemia emolitica transitoria (si veda Tab. 451.1).
C0105.indd 1741
Capitolo 454
Stomatocitosi ereditaria
George B. Segel e Lisa R. Hackney
La stomatocitosi ereditaria comprende un gruppo di rare anemie
emolitiche a ereditarietà dominante con alterazioni morfologiche
caratteristiche dei globuli rossi e un’aumentata permeabilità degli eritrociti ai cationi. I globuli rossi sono a forma di tazza che
crea un’area di pallore centrale a forma di bocca (stoma) al posto
9/30/12 6:18:28 AM
1742 ■ Parte XXI Malattie del sangue
della consueta area circolare di pallore centrale. La stomatocitosi
ereditaria viene classificata in base allo stato di idratazione dei
globuli rossi. Le due varianti principali sono quella sovraidratata
(idrocitosi) e quella deidratata (xerocitosi).
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Capitolo 455
Altri difetti di membrana
George B. Segel
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
Eziologia
L’emoglobinuria parossistica notturna (Paroxysmal Nocturnal
Hemoglobinuria, PNH) riflette un’anomalia delle cellule staminali
midollari che colpisce tutte le linee cellulari del sangue. La malattia non è ereditaria, ma è una patologia acquisita dell’emopoiesi
caratterizzata da un difetto nelle proteine della membrana cellulare,
che rende i globuli rossi e altre cellule suscettibili al danno provocato da normali proteine del complemento del plasma (si veda
Fig. 455.1 sul sito internet www.expertconsult.com). Le proteine
di membrana deficitarie sono il fattore proinvecchiamento, la
proteina legante il C8 e altre proteine che normalmente impediscono la lisi del complemento a diversi livelli. Il difetto sottostante
coinvolge il glicolipide di ancoraggio che mantiene queste proteine
protettive sulla superficie cellulare. Nei pazienti con PNH sono
state identificate diverse mutazioni nel gene PIGA, che è coinvolto
nella biosintesi del glicosilfosfatidilinositolo. In un singolo paziente
si verifica spesso più di una mutazione nel gene PIGA, suggerendo
una multiclonalità. Inoltre, le cellule con carenza di glicosilfosfatidilinositolo si trovano con bassa frequenza in persone normali,
e ciò indica che il danno alle cellule staminali midollari offre un
vantaggio selettivo alla progenie dei cloni PNH nella genesi di
questa patologia.
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Capitolo 456
Emoglobinopatie
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
MALATTIE DELL’EMOGLOBINA
L’emoglobina è un tetramero costituito da due paia di catene
globiniche. Le anomalie di queste proteine si chiamano emoglobinopatie.
Esistono circa 800 varianti di emoglobina. La classificazione
clinica più comune e utile delle emoglobinopatie si basa sulla
nomenclatura associata alle alterazioni della catena globinica
interessata. Sono due i gruppi di geni emoglobinici coinvolti nella
produzione dell’emoglobina e sono localizzati rispettivamente
all’estremità del braccio corto del cromosoma 16 e del cromosoma
11. Il loro controllo è complesso e comprende a monte una regione
di controllo del locus in ciascun cromosoma e un sito di controllo
sul cromosoma X. Sul cromosoma 16 ci sono tre geni all’interno
C0105.indd 1742
del cluster del gene , nello specifico zeta (), alfa 1 (1) e alfa 2
(2), mentre sul cromosoma 11 ci sono cinque geni all’interno del
cluster del gene beta, più precisamente epsilon (ε), 2 geni gamma
(), un gene delta () e un gene beta ().
L’ordine dell’espressione genica all’interno di ogni gruppo segue
grosso modo l’ordine di espressione durante il periodo embrionale,
fetale ed eventualmente infantile. Dopo otto settimane di vita
gestazionale si formano le emoglobine embrionali Gower-1 (2ε2),
Gower-2 (2ε2) e Portland (22). A nove settimane di vita gestazionale, l’emoglobina principale è l’Hb F (22). L’Hb A (22)
compare verso il primo mese di vita fetale ma non diventa la forma
di emoglobina dominante fin dopo la nascita, quando i livelli di Hb
F iniziano a diminuire. L’Hb A2 (22) è un’emoglobina minore che
compare poco prima della nascita per poi rimanere a bassi livelli.
L’assetto finale dell’emoglobina che si ottiene nell’infanzia non è
compiuto fino ad almeno i primi sei mesi di vita e alle volte anche
più tardi. Il quadro emoglobinico normale è ≥95% Hb A, ≤3,5
Hb A2 e <2,5% Hb F.
456.1
Emoglobinopatia a cellule falciformi
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
L’emoglobina S (Hb S) è il risultato della sostituzione di un singolo
paio di basi, timina per adenina, al sesto codone del gene globinico. Questo cambiamento codifica valina al posto di glutammina
nella posizione 6 della molecola globinica. L’anemia a cellule
falciformi, omozigosi Hb S, si verifica quando entrambi i geni globinici presentano la mutazione delle cellule falciformi. L’emoglobinopatia a cellule falciformi non si riferisce solo ai pazienti
con anemia a cellule falciformi, ma anche ai casi eterozigoti in cui
una mutazione del gene globinico comprende la mutazione
a cellule falciformi mentre il secondo allele globinico include
una mutazione genica diversa da quella a cellule falciformi, come
le mutazioni associate a Hb C, Hb S -talassemia, Hb D e Hb
O Arab. Nell’anemia falciforme, l’Hb S in genere rappresenta
il 90% dell emoglobina totale, mentre nell’emoglobinopatia a
cellule falciformi l’Hb S è >50% dell’emoglobina totale. Negli Stati
Uniti, l’emoglobinopatia a cellule falciformi è la malattia genetica
identificata con maggior frequenza attraverso il programma di
screening neonatale obbligatorio e con un’incidenza di 1:2.647 nascite supera l’ipotiroidismo primario congenito (1:3.000), la fibrosi
cistica (1:3.900) e l’iperfenilalaninemia clinicamente significativa
(1:14.000). Per quanto riguarda invece il discorso delle razze,
negli Stati Uniti l’emoglobinopatia a cellule falciformi si presenta
tra gli afroamericani con un’incidenza pari a 1:396 nascite e tra
gli ispanici con un’incidenza di 1:36.000 nati. I bambini affetti da
emoglobinopatia a cellule falciformi devono essere seguiti da esperti
nella cura di questa malattia, in particolare da ematologi pediatrici.
Nel corso degli ultimi trent’anni, le cure mediche coordinate, con
strategie basate sull’evidenza elaborate da esperti di emoglobinopatia
a cellule falciformi, insieme a una corretta informazione dei familiari
sulle complicanze più comuni hanno ridotto in misura significativa
la mortalità e la morbilità di questa patologia. Le cure mediche prestate da un ematologo pediatrico si traducono anche in una minor
frequenza di visite presso i reparti di emergenza e in una minor durata
delle ospedalizzazioni rispetto a pazienti che nell’ultimo anno non
sono stati visitati da un ematologo.
MANIFESTAZIONI CLINICHE E TRATTAMENTO
DELL’ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI
I bambini con anemia a cellule falciformi presentano un’anomala
funzionalità immunitaria e già a partire dal sesto mese di vita
possono avere asplenia funzionale. In questi pazienti, la sepsi
batterica è una delle principali cause di mortalità e morbilità.
Dall’età di 5 anni, la maggior parte dei bambini affetti da anemia
a cellule falciformi presenta asplenia funzionale. I bambini con
anemia falciforme hanno un fattore di rischio aggiuntivo, ovvero la
9/30/12 6:18:35 AM
Capitolo 456 Emoglobinopatie ■ 1743
carenza di opsonine sieriche della via alternativa del complemento
contro i pneumococchi. Indipendentemente dall’età, tutti i pazienti
con anemia a cellule falciformi presentano un rischio maggiore di
infezione e morte da infezione batterica, in particolare organismi
capsulati come lo Streptococcus pneumoniae e l’Haemophilus
influenzae di tipo b. Ai bambini con anemia a cellule falciformi
bisognerebbe somministrare penicillina VK orale a scopo profilattico almeno fino ai 5 anni (125 mg 2 volte al giorno fino ai 3
anni di età e poi 250 mg sempre 2 volte al giorno). Non esistono
linee guida definite per la profilassi con penicillina oltre i 5 anni
di età, così alcuni medici continuano a prescriverla mentre altri
ne raccomandano la sospensione. La possibilità di continuare la
profilassi con penicillina dovrebbe essere presa in considerazione in
quei bambini con più di 5 anni e precedente diagnosi di infezione
pneumococcica a causa del maggiore rischio di ricorrenza dell’infezione. Un’alternativa alla penicillina per i bambini allergici è
rappresentata dall’eritromicina etilsuccinato che va somministrata
in una dose di 10 mg/kg 2 volte al giorno. Oltre alla profilassi
con penicillina, si consigliano caldamente anche le vaccinazioni
di routine dell’infanzia e la somministrazione annuale del vaccino
antinfluenzale.
Il parvovirus umano B19 rappresenta una minaccia particolare
per i pazienti con anemia a cellule falciformi, poiché queste infezioni riducono la produzione di reticolociti. Si dovrebbe quindi
supporre che qualunque bambino con reticolocitopenia abbia il
parvovirus B19, almeno fino a prova contraria. L’infezione acuta
con parvovirus B19 è associata ad aplasia eritroide (episodio aplastico), febbre, dolore, sequestro splenico, sindrome toracica acuta
(Acute Chest Syndrome, ACS), glomerulonefrite e ictus.
Febbre e batteriemia
La febbre in un bambino con anemia a cellule falciformi è un’emergenza che richiede un’immediata visita medica e la somministrazione di antibiotici per via del maggior rischio di infezione batterica e
dell’elevato tasso di mortalità conseguente all’infezione. Sono state
elaborate diverse strategie di intervento clinico per i bambini con
febbre; tali strategie vanno dal ricovero di tutti i pazienti febbrili
per sottoporli a terapia antimicrobica endovena, alla somministrazione ambulatoriale di cefalosporina di terza generazione in
pazienti senza nessuno dei fattori di rischio definiti in precedenza
per batteriemia occulta (Tab. 456.1). Considerando che il tempo
medio per la positivizzazione di un’emocoltura con un patogeno
batterico è <20 ore in bambini affetti da anemia falciforme, un
ricovero di 24 ore è la strategia più prudente per pazienti e famiglie
senza telefono o mezzi di trasporto o con una situazione di followup inadeguata. Il trattamento ambulatoriale andrebbe preso in
considerazione soltanto per i soggetti con il rischio di batteriemia
più basso, e la terapia va valutata con molta attenzione.
I bambini con emoglobinopatia a cellule falciformi curati con
ceftriaxone possono sviluppare un’emolisi immune grave, rapida e
potenzialmente letale; i rischi concreti legati al trattamento ambulatoriale devono essere controbilanciati con i benefici attesi. A prescindere dalla strategia terapeutica clinica, tutti i pazienti con qualsiasi tipo
di emoglobinopatia falciforme e febbre andrebbero visitati e trattati
immediatamente per batteriemia occulta con antibiotici endovena
e intramuscolo. Quelli poco collaborativi, con risorse finanziarie
limitate o con i fattori di rischio definiti per batteriemia, andrebbero
ricoverati per almeno 24 ore. Per i pazienti con emocoltura positiva,
bisognerebbe considerare una terapia patogeno-specifica. Nel caso in
cui si verificasse una batteriemia da Salmonella spp. o Staphylococcus
aureus, bisognerebbe valutare con molta attenzione la possibilità di
osteomielite attraverso una scintigrafia ossea considerato il rischio
maggiore di osteomielite nei bambini con anemia a cellule falciformi
rispetto alla popolazione generale.
Dattilite
La dattilite, chiamata spesso anche sindrome mano-piede, sovente è
la prima manifestazione dolorosa nei bambini con anemia a cellule
falciformi e colpisce il 50% dei bambini a partire dal secondo anno
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Tabella 456.1 FATTORI CLINICI ASSOCIATI ALL’AUMENTATO RISCHIO
DI BATTERIEMIA CHE RICHIEDE IL RICOVERO OSPEDALIERO DI BAMBINI
FEBBRILI CON EMOGLOBINOPATIA FALCIFORME
Aspetto seriamente malato
Ipotensione: pressione sanguigna sistolica <70 mmHg a un anno di età
o <70 mmHg + 2 × l’età in anni per i bambini più grandi
Scarsa perfusione: tempo di riempimento capillare >4 s
Temperatura >40,0 °C
Una conta corretta dei globuli bianchi >30.000/mm3 o <500/mm3
Conta piastrinica <100.000/mm3
Anamnesi di sepsi pneumococcica
Dolore intenso
Disidratazione: scarso turgore della pelle, membrane mucose secche, storia
di scarsa assunzione di liquidi oppure ridotta quantità di urine
Infiltrato di un segmento o di una porzione più grande del polmone
Livello di emoglobina <5,0 g/dL
BP, pressione sanguigna.
Da Williams JA, Flynn PM, Harris S et al.: A randomized study of outpatient treatment with
ceftriaxone for selected febrile children with sickle cell disease, N Engl J Med 329:472-476, 1993.
di vita (Fig. 456.1). Spesso la dattilite si manifesta con gonfiore
simmetrico o unilaterale delle mani e/o dei piedi. Una dattilite unilaterale può essere scambiata per osteomielite, quindi è importante
fare una valutazione accurata in modo da distinguerle, perché la
terapia è molto diversa. La dattilite richiede un trattamento per
alleviare il dolore con farmaci come paracetamolo con codeina,
mentre l’osteomielite richiede almeno 4-6 settimane di antibiotici
somministrati per via endovenosa.
Sequestro splenico
Il sequestro splenico acuto è una complicanza potenzialmente letale
che colpisce soprattutto i lattanti e può manifestarsi precocemente
già a cinque settimane di vita. Il 30% circa dei bambini con anemia a cellule falciformi manifesta un episodio grave di sequestro
splenico con una percentuale significativa di mortalità.
Un’informazione preventiva adeguata dovrebbe insegnare ai genitori e a chi fornisce assistenza primaria come palpare la milza per
vedere se si sta ingrossando. L’eziologia del sequestro splenico non
è nota. Dal punto di vista clinico, il sequestro splenico è associato
a congestione della milza con successivo aumento del volume
splenico, evidenza di ipovolemia e calo dell’emoglobina ≥2 g/dL
dal livello basale del paziente; possono essere presenti reticolocitosi
e piastrinopenia. Questi eventi possono essere accompagnati da
infezioni delle alte vie respiratorie, batteriemia o infezione virale.
La terapia prevede un intervento precoce con mantenimento della
stabilità emodinamica attraverso l’uso di soluzione fisiologica o
trasfusioni di sangue. Se è necessario del sangue, solitamente si
trasfondo 5 mL/kg di globuli rossi (RBC) concentrati. Episodi
ripetuti di sequestro splenico sono comuni e si verificano nel 50%
circa dei pazienti. La maggior parte delle recidive capita entro
sei mesi dall’evento precedente. Praticare una splenectomia profilattica dopo che si è risolto l’episodio acuto, è l’unica strategia
efficace per prevenire futuri eventi potenzialmente letali. Anche
se la trasfusione di sangue è stata utilizzata per prevenire episodi
ricorrenti, l’evidenza suggerisce che questa strategia non riduce il
rischio di recidive del sequestro splenico rispetto alla terapia non
trasfusionale.
Dolore
L’aspetto clinico principale dell’anemia a cellule falciformi è il
dolore. Non è possibile descrivere a parole l’immagine di un bambino sofferente a causa dell’anemia a cellule falciformi. Il dolore
è caratterizzato da malessere continuo che può interessare ogni
parte del corpo, ma più in particolare torace, addome o arti. Questi
episodi di dolore spesso sono improvvisi, obbligano a interrompere
9/30/12 6:18:42 AM
1744 ■ Parte XXI Malattie del sangue
A
B
le normali attività quotidiane e sono fonte di angoscia per i bambini
e i loro genitori. L’unica misura per l’intensità del dolore è il paziente
stesso. I sanitari che lavorano con bambini affetti da anemia a cellule
falciformi, dovrebbero elaborare una scala del dolore coerente
e validata, come la scala con faccine di Wong-Baker che serve a
determinare l’entità del dolore. Anche se le scale del dolore si sono
dimostrate utili per alcuni bambini, altri richiedono criteri prestabiliti per determinare quando iniziare la terapia con oppioidi e
quando ridurla. Ad esempio, il fatto di dormire durante la notte può
costituire un’indicazione per ridurre del 20% la dose di antidolorifico il mattino seguente. Nella maggior parte dei casi, gli episodi di
dolore nei pazienti con anemia a cellule falciformi vengono trattati
a domicilio con misure di supporto quali coperte termiche, tecniche
di rilassamento, massaggi e farmaci antidolorifici. Un paziente con
anemia falciforme ha all’incirca un episodio di dolore all’anno che
necessita di controllo medico.
Non si conosce l’eziologia esatta del dolore, tuttavia la patogenesi inizia quando il flusso ematico nel microcircolo è interrotto
dalle cellule falciformi con conseguente ischemia tissutale. Tra
le cause precipitanti gli episodi di dolore rientrano stress fisico,
infezione, disidratazione, ipossia, acidosi locale o sistemica, esposizione al freddo e lunghe nuotate. Per avere successo, con una
terapia per gli episodi dolorosi, si deve insegnare ai genitori e ai
pazienti a riconoscere i sintomi e la strategia di trattamento ottimale. Data l’assenza di qualsiasi parametro oggettivo e attendibile
a livello clinico o di laboratorio collegato al dolore, il rapporto di
fiducia tra paziente e medico curante è fondamentale per un’efficace
strategia di gestione clinica. La terapia specifica del dolore varia
enormemente ma di solito prevede l’uso precoce, al presentarsi
del dolore, di paracetamolo o di un agente non steroideo, cui fa
seguito l’incremento con paracetamolo e codeina o un oppioide
orale a breve o lunga durata di azione.
Alcuni pazienti hanno bisogno di essere ricoverati in ospedale
per la somministrazione endovena di morfina o suoi derivati.
L’aumento o la riduzione progressivi nell’uso di farmaci per controllare il dolore corrisponde grosso modo alle otto fasi di una
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Figura 456.1 Radiografie di un neonato con anemia
falciforme e dattilite acuta. A. Le ossa hanno un aspetto
normale nel momento in cui si manifesta l’episodio. B. Due
settimane dopo sono evidenti alterazioni distruttive e reazione
periostale.
cronologia di dolore e benessere (Tab. 456.2). La durata media
dell’ospedalizzazione per i bambini ricoverati con dolore è di 4,4
giorni. L’American Pain Society ha pubblicato linee guide cliniche
per il trattamento del dolore acuto e cronico in pazienti con emoglobinopatie falciformi di tutti i tipi. Si tratta di raccomandazioni
generali che rappresentano un punto di partenza nella terapia del
dolore (www.ampainsoc.org/pub/sc.htm).
Esistono diversi miti sul trattamento del dolore nell’anemia a
cellule falciformi. L’idea secondo cui gli episodi dolorosi nei bambini andrebbero trattati senza oppioidi è priva di fondamento ed è
causa di inutili dolori per il paziente. Non esiste alcuna prova che la
terapia emotrasfusionale praticata durante un episodio doloroso ne
riduca la durata o l’intensità. Le trasfusioni di sangue andrebbero
eseguite in pazienti con un calo dell’emoglobina che si traduce in
compromissione emodinamica, distress respiratorio o diminuzione
della concentrazione emoglobinica senza alcuna aspettativa di
raggiungere un livello minimo di sicurezza, come accade quando
il bambino presenta emoglobina e conta reticolocitaria in caduta
con un’infezione da parvovirus B19. L’idratazione endovena non
migliora né previene il dolore ed è indicata quando il paziente non
è in grado di bere a causa di un dolore grave o è disidratato. La
dipendenza da oppioidi nei bambini con anemia falciforme è rara
e non può costituire un pretesto per negare la terapia del dolore.
Tuttavia, i pazienti con episodi multipli di dolore che richiedono un
ricovero ospedaliero nel corso dell’anno o con episodi dolorosi che
necessitano di un ricovero ospedaliero per più di sette giorni, andrebbero valutati per accertare l’eventuale presenza di comorbilità
e di fattori psicosociali di stress che potrebbero contribuire alla
frequenza o alla durata del dolore.
L’idrossiurea, un agente mielosoppressore, è l’unico farmaco di
provata efficacia nel ridurre la frequenza degli episodi dolorosi.
L’efficacia dell’idrossiurea è stata dimostrata attraverso uno studio
clinico condotto su adulti con anemia a cellule falciformi e ≥3
episodi di dolore all’anno. Si è così scoperto che l’idrossiurea può
dimezzare gli episodi di dolore e ridurre del 50% circa la frequenza
degli episodi di ACS e le trasfusioni di sangue. Nei bambini affetti
9/30/12 6:18:42 AM
Capitolo 456 Emoglobinopatie ■ 1745
Tabella 456.2 RIASSUNTO DELLA CRONOLOGIA DEL DOLORE NEI BAMBINI CON EMOGLOBINOPATIA FALCIFORME
FASE
CARATTERISTICHE DEL DOLORE
1 (punto di
partenza)
2 (prima del dolore)
Assenza di dolore da occlusione vascolare: può esserci dolore per le
complicanze come quello legato alla necrosi avascolare dell’anca
Assenza di dolore da occlusione vascolare: può esserci dolore
per le complicanze; possono presentarsi segni prodromici
di un imminente episodio di occlusione vascolare, ad esempio
“occhi gialli” e/o stanchezza
Compaiono i primi segni di dolore da occlusione vascolare, di solito
in forma lieve
L’intensità del dolore aumenta da lieve a moderata
Alcuni bambini saltano questo livello o passano rapidamente
dalla fase 3 alla fase 5
3 (punto di inizio
del dolore)
4 (accentuazione
del dolore)
MISURE DI COMFORT SUGGERITE UTILIZZATE
5 (picco del dolore)
Il dolore cresce a livelli alto moderati o severi e poi si stabilizza;
il dolore può rimanere intenso per lunghi periodi di tempo
L’aspetto, il comportamento e l’umore del bambino cambiano molto
rispetto al normale
6 (punto di inizio
dell’attenuazione
del dolore)
7 (diminuzione
costante del
dolore)
8 (risoluzione
del dolore)
Alla fine il dolore inizia a diminuire d’intensità dal picco doloroso
Il dolore diminuisce più rapidamente diventando più tollerabile
per il bambino
Il bambino e la famiglia sono più rilassati
L’intensità del dolore è tollerabile e le dimissioni sono ormai
imminenti
Il bambino appare e si comporta come fa d’abitudine
Migliora l’umore
Nessuna misura di comfort adottata
Nessuna misura di comfort adottata; chi assiste il bambino può spronarlo
ad assumere più liquidi per prevenire l’evento doloroso
Spesso si somministrano blandi analgesici orali; aumenta l’assunzione
di liquidi; il bambino di solito continua con le sue normali attività
Si somministrano analgesici orali più forti; spesso si praticano massaggi,
terapia del calore o altre misure; di solito il bambino va a scuola finché
il dolore non diventa più intenso, poi rimane a casa e riduce le attività;
di solito sta a letto; la famiglia cerca soluzioni per alleviare il dolore
Si somministrano a domicilio analgesici orali al bisogno; si ricorre a un
insieme di misure di comfort; i familiari vorrebbero evitare di andare
in ospedale; se il dolore diventa insopportabile per il bambino, i genitori
lo portano al pronto soccorso
Dopo che il bambino è entrato in ospedale, i familiari si affidano alle misure di
comfort adottate dai sanitari e aspettano di vedere l’effetto degli analgesici
I familiari che si prendono cura del bambino sono spesso esausti per le tante
giornate trascorse senza riposo oppure riposandosi molto poco
I familiari ricominciano a prendersi cura del bambino ma non con la stessa
intensità mostrata nelle fasi 4 e 5
I sanitari iniziano a disabituare il bambino agli analgesici somministrati endovena;
si somministrano oppioidi orali; si iniziano a pianificare le dimissioni
I bambini possono essere dimessi ancor prima che il dolore sia cessato del tutto
Si possono somministrare analgesici orali
Adattata da Beyer JE, Simmons LE, Woods GM, et al.: A chronology of pain and comfort in children with sickle cell disease, Arch Pediatr Adolesc Med 153:913-920, 1999.
da anemia a cellule falciformi è stato condotto un solo studio di
sicurezza sulla fattibilità della terapia con idrossiurea. Questo
studio ha dimostrato che l’idrossiurea è sicura e al tempo stesso
ben tollerata nei bambini con più di 5 anni. Nel corso dello studio
non si sono verificati eventi clinici avversi; le tossicità primarie si
sono limitate alla mielosoppressione cessata poi con la sospensione
del farmaco.
Considerati il profilo di sicurezza a breve termine nei bambini
e l’efficacia provata negli adulti, l’idrossiurea viene utilizzata normalmente nei bambini con episodi multipli di dolore. Non è stata
stabilita la tossicità a lungo termine dell’idrossiurea nei bambini,
ma tutte le evidenze a oggi disponibili suggeriscono che i benefici
superano di gran lunga i rischi. Per queste e altre ragioni ancora, i
bambini con più di 5 anni trattati con idrossiurea hanno bisogno
di genitori ben informati e di cure mediche prestate da ematologi
pediatrici o ancor meglio da un medico esperto in chemioterapia.
La dose iniziale tipica di idrossiurea è di 15-20 mg/kg al giorno, con
un progressivo aumento del dosaggio pari a 2,5-5,0 mg/kg ogni 8
settimane, se non si verificano tossicità, fino a un massimo di 35 mg/
kg per dose. Per raggiungere l’effetto terapeutico dell’idrossiurea ci
possono volere anche dei mesi. Il monitoraggio dei bambini trattati
con idrossiurea è molto impegnativo e prevede visite iniziali ogni
due settimane per controllare l’eventuale tossicità ematologica
all’aumento delle dosi e poi ogni mese una volta individuata la
dose terapeutica. Un monitoraggio stretto del paziente richiede
impegno da parte del paziente stesso e dei genitori e attenzione da
parte del medico nel tenere sotto controllo la tossicità.
Priapismo
Si definisce priapismo l’erezione involontaria del pene che dura
più di 30 minuti; si tratta di un problema comune nei pazienti con
anemia falciforme. La persistenza di erezione dolorosa per diverse
ore suggerisce il priapismo. All’esame obiettivo, il pene è eretto. La
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porzione ventrale e il glande del pene di solito non sono interessati,
ma qualora lo fossero, bisognerebbe consultare un urologo perché
difficilmente il problema si risolve in modo spontaneo. Il priapismo
può manifestarsi con due modalità, intermittente e refrattario, ed
entrambe le forme si verificano nei pazienti dalla fanciullezza fino
all’età adulta. Non esistono definizioni formali per questi termini,
ma in generale il priapismo intermittente è descritto come acuzie
a risoluzione spontanea e intermittenti con diversi episodi in un
determinato periodo di tempo. Il priapismo refrattario, invece, è
definito come priapismo prolungato che persiste per più ore.
Il 20% circa dei pazienti di età compresa tra 5 e 20 anni afferma
di aver avuto almeno un episodio di priapismo. La maggior parte
degli episodi si verifica tra le 3 e le 9 del mattino. L’età media per
il primo episodio è di 12 anni e il numero medio di eventi per
paziente è circa 16, con una durata media di due ore circa. La
probabilità attuariale per un paziente di sperimentare il priapismo
è pari al 90% circa a partire dai 20 anni di età.
Non si sa ancora quale sia il trattamento ottimale per il priapismo, tuttavia si può distinguere tra strategie con terapia acuta e
preventiva. Per il trattamento acuto di solito si utilizza una terapia
di supporto come semicupio o antidolorifici. Il priapismo che dura
più di quattro ore va trattato con aspirazione del sangue dai corpi
cavernosi e successiva irrigazione mediante adrenalina diluita per
produrre una detumescenza immediata e prolungata. Per iniziare
questa procedura, è necessario un consulto urologico e indicazioni
appropriate da parte di un ematologo. Per il trattamento acuto del
priapismo è stata proposta la terapia con trasfusione di sangue
(sia semplice sia exsanguino). L’evidenza tuttavia suggerisce che
l’exsanguinotrasfusione non è efficace nell’ottenere la detumescenza.
L’idrossiurea sembra promettere bene per la prevenzione del
priapismo ricorrente; l’uso dell’etilefrina, un’amina simpatomimetica con effetto adrenergico 1 e 1, sembra sicuro e promettente
9/30/12 6:18:43 AM
1746 ■ Parte XXI Malattie del sangue
A
B
Figura 456.2 RM T2-pesata e angiografia
a risonanza magnetica (MRA) del cervello.
A. La RM T2-pesata mostra un infarto pregresso
dei territori dell’arteria cerebrale anteriore sinistra
e dell’arteria cerebrale media. B. La MRA mostra
l’occlusione del sifone dell’arteria carotide interna
di sinistra, distale rispetto all’origine dell’arteria
oftalmica.
nella prevenzione secondaria del priapismo. Non sono noti gli
effetti a lungo termine degli episodi di priapismo ricorrente o
prolungato nei bambini prepubere. Infertilità e impotenza sono
conseguenze possibili negli adulti.
Complicanze neurologiche
Le complicanze neurologiche associate all’anemia falciforme sono
varie e complesse. L’11-20% circa dei bambini con anemia a cellule
falciformi avrà, rispettivamente, ictus manifesti e silenti prima del
18° anno di vita (Figg. 456.2 e 456.3). Un ictus manifesto viene
definito come deficit neurologico focale che dura più di 24 ore.
Questa definizione tuttavia è sorpassata, poiché molti pazienti con
anemia a cellule falciformi verranno trattati con emotrasfusioni
che possono accelerare il ripristino delle condizioni basali. Una
definizione più funzionale è la presenza di deficit neurologico focale
che dura per più di 24 ore e/o un segnale di accresciuta intensità
rilevato mediante una RM del cervello T2-pesata, che indica un
infarto cerebrale corrispondente al deficit neurologico focale. La
definizione di infarto cerebrale silente è l’assenza di deficit neurologico focale che dura più di 24 ore in presenza di una lesione
rilevata con una RM T2-pesata che indica un infarto cerebrale.
Già all’età di un anno può manifestarsi evidenza di un ictus. Altre
complicanze neurologiche comprendono cefalee collegate o non
collegate all’anemia a cellule falciformi, convulsioni, trombosi
venosa cerebrale e sindrome della leucoencefalopatia posteriore
reversibile (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS). Anche i bambini con altre forme di emoglobinopatie
falciformi come Hb SC o Hb S-talassemia+ possono avere infarti
cerebrali evidenti o silenti.
Per i pazienti che si presentano con un deficit neurologico focale
acuto si consiglia un’immediata valutazione neurologica pediatrica. Sono inoltre necessarie la somministrazione di ossigeno per
mantenere saturazioni >96% e una trasfusione di sangue semplice
entro un’ora dall’insorgenza dell’evento allo scopo di aumentare l’emoglobina fino a un massimo di 10 g/dL. Superare questo
livello potrebbe limitare l’afflusso di ossigeno al cervello perché
l’iperviscosità del sangue può diminuire la cessione di ossigeno. In
seguito, andrebbe presa in considerazione una terapia immediata
con l’exsanguinotrasfusione, sia manualmente sia con aferesi dei
globuli rossi, per ridurre la percentuale di Hb S almeno a <50%
e, idealmente, a <30%. Appena possibile bisognerebbe eseguire
una TC per escludere un’eventuale emorragia cerebrale e, se di-
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Figura 456.3 Sequenza RM veloce liquido-attenuata di recupero/inversione (FLAIR)
del cervello che mostra un infarto cerebrale della zona marginale dell’emisfero destro
in un bambino con anemia a cellule falciformi. (Da Switzer JA, Hess DC, Nichols F, et al.:
Pathophysiology and treatment of stoke in sickle-cell disease: present and future, Lancet
Neurol 5:501–512, 2006.)
sponibile, anche una RM del cervello con immagini pesate in
diffusione per distinguere tra infarti ischemici e RPLS. Anche una
venografia ottenuta con RM è utile per valutare la possibilità di
trombosi venosa cerebrale.
La presentazione clinica della RPLS o della trombosi venosa centrale può assomigliare a quella di un ictus. La diagnosi della RPLS
o della trombosi venosa cerebrale richiede una tipologia di terapia
9/30/12 6:18:46 AM
Capitolo 456 Emoglobinopatie ■ 1747
differente rispetto a quella dell’ictus. Per la RPLS e la trombosi
venosa cerebrale non è ancora stato definito il trattamento ideale almeno nei pazienti con emoglobinopatia falciforme, per cui
bisogna sempre consultare sia un neurologo sia un ematologo
pediatrico.
Si può attuare la prevenzione primaria dell’ictus attraverso un
Doppler transcranico (TransCranial Doppler, TCD) che valuta la
velocità del sangue nella porzione terminale della carotide interna
e nella porzione prossimale dell’arteria cerebrale media. I bambini
con anemia a cellule falciformi e una velocità di flusso ematico
media massima calcolata su intervalli temporali (Time-Averaged
Mean Maximum, TAMM) ≥200 cm/s hanno un rischio elevato
di andare incontro a un evento cerebrovascolare. Questo valore
rappresenta la soglia di trasfusione e per mantenere i livelli di
Hb S <30% si instaura una terapia cronica con trasfusioni di
sangue. Questa strategia porta a una riduzione dell’85% della
frequenza di ictus manifesti. Una volta iniziata la terapia trasfusionale, ci si aspetta che i pazienti la continuino indefinitamente.
Non è stata definita un’età ottimale per iniziare e terminare la
misurazione TCD nei bambini con anemia falciforme; molti
ematologi iniziano lo screening con TCD a 2 anni di età, quando
la maggior parte dei pazienti non ha più bisogno di sedazione.
Una misurazione TAMM <200 cm/s ma ≥180 cm/s rappresenta
un valore soglia condizionale. In questo gruppo di pazienti, si
consiglia di ripetere la misurazione dopo un po’ di mesi per
via dell’elevata frequenza di conversione a una velocità TCD
>200 cm/s. Non si sa ancora quale sia l’intervallo ottimale per le
misurazioni TCD, tuttavia la maggior parte degli esperti consiglia
di effettuarle ogni 12-18 mesi a partire da 2 anni e fino a 16 anni
di età. Non è stato riscontrato alcun beneficio nei pazienti >16
anni dalla misurazione TCD. Poiché la terapia con trasfusioni
di sangue e la patologia acuta possono alterare le misurazioni
TCD, lo screening dei pazienti di solito viene eseguito quando
la loro emoglobina è vicina al livello di base e quando non sono
in acuzie di malattia.
Esistono due metodi diversi per misurare la velocità TCD, la
tecnica con imaging e quella senza. La tecnica senza imaging è stata
adottata nello studio TCD sponsorizzato dai National Institutes of
Health; nella pratica però la tecnica con imaging è quella più utilizzata dai radiologi pediatrici. Se confrontate tra loro, la tecnica con
imaging rileva valori del 10-15% inferiori rispetto a quelli rilevati
senza imaging. La tecnica con imaging utilizza la media calcolata su
intervalli temporali della velocità massima (Time-Averaged Mean
of the Maximum Velocity, TAMX) e si ritiene che questa misura sia
l’equivalente del calcolo senza imaging della TAMM. Per i centri
che ricorrono al metodo con imaging per valutare la velocità TCD,
è opportuno un abbassamento della soglia di trasfusione. L’entità
di questo abbassamento non è ancora chiara, tuttavia per la tecnica
con imaging sembrerebbe ragionevole una soglia trasfusionale con
un valore TAMX pari a 185 cm/s e una soglia condizionale con un
valore TAMX di 165 cm/s.
L’approccio primario nella prevenzione secondaria degli ictus è
la terapia con trasfusioni di sangue mirata a mantenere la concentrazione massima di Hb S <30% nei primi due anni di vita dopo
ogni nuovo episodio di ictus e in seguito <50%. Nonostante una
regolare terapia trasfusionale, il 20% circa dei pazienti andrà
incontro a un secondo ictus mentre il 30% di questo gruppo ne
avrà un terzo. Il principale effetto tossico della terapia con trasfusioni di sangue è legato all’eccessivo accumulo di ferro che può
tradursi in danno di organo e in morte prematura. Un’unità di
sangue contiene circa 200 mg di ferro. Negli Stati Uniti, si trovano
in commercio due agenti chelanti che possono essere utilizzati
per il sovraccarico di ferro trasfusionale. La deferoxamina viene
somministrata sottocute 5 notti su 7 a settimana, 10 ore per notte,
mentre il deferasirox è una compressa effervescente da sciogliere in
un liquido e assumere per bocca quotidianamente. Il deferasirox,
l’agente chelante più nuovo che può essere somministrato solamente per via orale, è stato approvato dalla FDA nel 2005 per l’uso in
pazienti di età ≥2 anni.
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Depositi eccessivi di ferro
È difficile misurare i depositi eccessivi di ferro nei bambini che
ricevono regolarmente trasfusioni di sangue. Lo standard di riferimento è la biopsia epatica, una procedura invasiva che espone il
bambino al rischio di anestesia generale, emorragia e dolore. La
sola biopsia epatica non valuta in modo accurato il ferro corporeo
totale, poiché la quantità di ferro depositato nel fegato non è distribuita in maniera omogenea e il grado di accumulo varia nei
vari organi interessati; ad esempio, la quantità di ferro epatico
non è la stessa di quella presente nei tessuti cardiaci. Il metodo più
utilizzato e meno invasivo per stimare il ferro corporeo totale sono
i livelli sierici di ferritina; le misurazioni della ferritina, tuttavia,
hanno limiti significativi, perché i suoi livelli aumentano durante
l’infiammazione acuta e sono scarsamente correlati con l’eccessivo
deposito di ferro in organi specifici dopo due anni di regolare
terapia con trasfusioni di sangue. La RM del fegato rappresenta
un’alternativa valida alla biopsia ed è più accurata della ferritina
sierica per misurare il contenuto di ferro nel cuore e nel fegato, i
due organi maggiormente colpiti, associati all’aumento dei depositi
totali di ferro nell’organismo. Per valutare i livelli di ferro nel cuore
e nel fegato si utilizzano le sequenze RM T2* e RM R2 e R2*.
Esistono tre metodi per la terapia trasfusionale con sangue: eritrocitoferesi, exsanguinotrasfusione manuale (flebotomia di una
quantità predefinita di sangue del paziente seguita dalla rapida
somministrazione di globuli rossi concentrati da donatore) e la trasfusione semplice. L’eritrocitoferesi è il metodo preferito perché al
termine della procedura si ha un bilancio netto di ferro minimo. La
semplice terapia trasfusionale è il metodo meno usato poiché comporta il più alto bilancio positivo netto di ferro dopo la procedura.
Pur essendo il metodo preferito, l’eritrocitoferesi viene praticato con
minor frequenza per le capacità tecniche richieste, per la necessità di
accedere a una vena grossa e di avere a disposizione un macchinario
per aferesi.
Per i pazienti che non vogliono o non possono continuare la
terapia con trasfusioni di sangue finalizzata a prevenire altri ictus,
il trattamento con idrossiurea può essere un’alternativa valida.
Al momento è in corso un trial clinico per valutare tossicità ed
efficacia dell’idrossiurea come opzione nella prevenzione secondaria degli ictus. In alternativa, il trapianto di cellule staminali
emopoietiche HLA-compatibili, da un fratello come donatore è un
approccio ragionevole nei pazienti con ictus, anche se sono pochi i
bambini ad avere un donatore compatibile. Il trapianto di cellule
staminali emopoietiche da donatori non correlati è materia di uno
studio clinico ancora in corso, per cui è ancora troppo presto per
fare considerazioni in merito.
Pneumopatia
La pneumopatia in bambini con anemia a cellule falciformi è
il secondo motivo più comune di ricovero ospedaliero nonché
una frequente causa di morte. L’ACS si riferisce a un insieme di
reperti che includono una nuova radiopacità sulla radiografia del
torace, febbre, distress respiratorio e frequenti dolori al torace che
possono anche interessare solo la schiena e/o l’addome (Fig. 456.4).
Persino in assenza di sintomi respiratori, tutti i pazienti con febbre
dovrebbero eseguire una radiografia del torace per riconoscere
l’ACS poiché il solo esame obiettivo non basta per identificare
i pazienti con una nuova radiopacità, inoltre il riconoscimento
precoce di una sindrome acuta modifica la strategia clinica. Gli
aspetti radiografici dell’ACS sono di vario tipo e possono comprendere il coinvolgimento di un singolo lobo (in particolare il lobo
inferiore sinistro) o di più lobi (quasi sempre i due lobi inferiori)
e versamenti pleurici (unilaterali e bilaterali).
Considerata la sovrapposizione clinica tra ACS e comuni complicanze polmonari come bronchiolite, asma e polmonite, sono
state impiegate tante strategie terapeutiche diverse (Tab. 456.3).
La somministrazione di ossigeno e la terapia con trasfusioni di
sangue, normale o exsanguinotrasfusione (manuale o automatizzata) sono gli interventi più utilizzati per trattare l’ACS. Quando
la saturazione in aria supera il 90%, si dovrebbe somministrare
9/30/12 6:18:47 AM
1748 ■ Parte XXI Malattie del sangue
A
Figura 456.4 Probabile infarto polmonare
in un paziente di 15 anni con anemia a cellule
falciformi. A. Radiografia frontale che mostra un
addensamento e un piccolo versamento pleurico
posteriormente, nel lobo inferiore destro. B.
Una radiografia eseguita <24 ore mostra un
addensamento massivo dei lobi medio e inferiore
di destra, con versamento. Non è stato possibile
coltivare organismi. La diagnosi di probabile
infarto polmonare è stata formulata clinicamente.
(Per gentile concessione del Dr. Thomas L. Slovis,
Children’s Hospital of Michigan, Detroit,
MI. Da Kuhn JP, Slovis TL, Haller JO: Caffey’s
pediatric diagnostic imaging, vol 1, ed 10,
Philadelphia, 2004, Mosby, p. 1087.)
B
Tabella 456.3 STRATEGIE GLOBALI PER GESTIRE LA SINDROME
TORACICA ACUTA
PREVENZIONE
Spirometria stimolante e deambulazione periodica nei pazienti ricoverati per crisi
vaso-occlusive, chirurgia o episodi di febbre
Monitoraggio attento per ogni bambino o adulto ospedalizzato per
emoglobinopatia falciforme (monitoraggio ossimetrico al polso e frequenti
valutazioni respiratorie)
Evitare l’iperidratazione
Informazione dettagliata e assistenza ottimale per i pazienti con anemia a cellule
falciformi e asma
ESAMI DIAGNOSTICI E MONITORAGGIO DI LABORATORIO
Emocolture
Prelievi nasofaringei per colture virali (virus respiratorio sinciziale, influenza)
Esami ematologici quotidiani ed esami chimici appropriati
Ossimetria continua al polso
Radiografie toraciche
TRATTAMENTO
Emotrasfusione (semplice o exsanguino)
Integrazione di O2 se si verifica una caduta del 4% oltre il basale dell’ossimetria
al polso o con valori <90%
Antibiotici empirici (cefalosporina e macrolide)
Terapia respiratoria continua (spirometria stimolante e fisioterapia toracica al bisogno)
Broncodilatatori e steroidi per i pazienti asmatici
Controllo ottimale del dolore e gestione dei liquidi
nessun caso la somministrazione di oppioidi andrebbe limitata allo
scopo di prevenire l’ACS. Nei pazienti con dolore toracico, l’uso
regolare di uno spirometro con incentivazione con 10-12 respiri
ogni due ore può ridurre in misura significativa la frequenza di
episodi successivi di dolore toracico acuto. Anche gli emboli di
grasso sono stati individuati come possibile causa dell’ACS; si
pensa che provengano dal midollo osseo infartuato e che possano
essere potenzialmente letali se rilasciati nei polmoni in gran quantità. Per via della sovrapposizione clinica tra polmonite e ACS, ogni
episodio andrebbe trattato subito con una terapia antimicrobica
che comprende almeno un macrolide e una cefalosporina di terza
generazione per trattare i patogeni più comunemente associati
all’ACS, in particolare Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma
pneumoniae e Chlamydia spp. Una diagnosi precedente di asma
dovrebbe suggerire una terapia con steroidi e broncodilatatori,
anche quando il paziente non presenta sibili o fischi. Bastano anche sintomi respiratori minori per iniziare una simile terapia in un
paziente affetto solo da asma. La presenza di ACS non controindica
il trattamento raccomandato per un paziente asmatico con sintomi
che suggeriscono un’esacerbazione dell’asma.
La diagnosi di ipertensione polmonare è stata riconosciuta come
un importante fattore di rischio di morte in adulti con anemia a
cellule falciformi. La storia naturale dell’ipertensione polmonare
in bambini con anemia falciforme non è nota, quindi non è ancora
stata identificata la strategia diagnostica e terapeutica ottimale per
l’ipertensione polmonare.
Nefropatia
ossigeno supplementare. Più complesso invece è decidere quando
trasfondere sangue e quando ricorrere a una trasfusione semplice oppure exsanguino. Di solito si decide di trasfondere sangue
quando si verifica almeno una delle seguenti condizioni cliniche:
calo della saturazione di ossigeno, aumento del lavoro respiratorio,
cambiamento rapido dello sforzo respiratorio con o senza peggioramento della radiografia toracica oppure una precedente storia di
ACS grave che ha richiesto il ricovero in unità di cura intensiva.
La maggior parte dei pazienti con ACS non presenta una causa
identificabile. L’eziologia più conosciuta è l’infezione, ma solo il
30% circa degli episodi di ACS evidenzia positività della coltura
dell’espettorato o del bronco alveolare. La patologia più comune
che precede l’ACS è un episodio di dolore che richiede una terapia
con oppioidi. Il tipo di oppioidi (la morfina è più rischiosa della
nalbufina idroclorato) così come la metodologia di somministrazione dell’oppioide (quella orale presenta un rischio più elevato
rispetto a quella endovenosa) influiscono sul rischio di ACS. In
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La nefropatia nei pazienti con anemia a cellule falciformi è una
condizione importante di comorbilità che può portare a morte prematura. Sono stati identificati sette tipi di malattie renali associate
all’anemia falciforme: ematuria macroscopica, necrosi papillare,
sindrome nefrosica, infarto renale, ipostenuria, pielonefrite e carcinoma midollare renale. La presentazione di queste patologie è
varia ma può includere ematuria, proteinuria, insufficienza renale, difetti di concentrazione o ipertensione. Il trattamento della
proteinuria asintomatica con inibitori dell’enzima di conversione
dell’angiotensina (ACE) può ridurre il grado di insufficienza renale.
Sospettare un carcinoma midollare renale, una neoplasia epiteliale
maligna e aggressiva, è importante perché la maggior parte dei
pazienti si presenta con la malattia già avanzata e disseminata che
risponde poco alla chemioterapia e alla radioterapia. Il paziente
più giovane affetto da carcinoma midollare di cui si ha notizia era
un bambino afroamericano di sei anni con trait falciforme, che
presentava ematuria macroscopica.
9/30/12 6:18:47 AM
Capitolo 456 Emoglobinopatie ■ 1749
Complicanze cognitive e psicologiche
Come per qualsiasi bambino con malattia cronica, la conservazione di un buono stato di salute deve prevedere una valutazione
psicologica e sociologica. Di fondamentale importanza per un
trattamento ottimale sono la valutazione continua del nucleo
familiare e l’identificazione delle risorse disponibili per far fronte
a una malattia cronica. I bambini con anemia a cellule falciformi
inoltre corrono il rischio di non avere successo a livello scolastico
e solo pochi riescono a conseguire una laurea (il 20% circa). Uno
dei motivi che spiegano il basso tasso di laureati è il fatto che il
30% circa dei bambini con anemia falciforme ha avuto un infarto
cerebrale, sia silente sia manifesto. I bambini con infarti cerebrali
hanno bisogno di una costante valutazione delle capacità cognitive
e delle prestazioni scolastiche, in modo da focalizzare le risorse
formative al conseguimento di un’istruzione ottimale. Gruppi di
supporto e la frequentazione di attività di gruppo come campi
per bambini con anemia a cellule falciformi possono aiutare a
migliorare l’autostima e a stabilire rapporti con i coetanei.
Altre complicanze
Oltre alle disfunzioni organiche, i pazienti con anemia a cellule
falciformi possono presentare altre complicanze specifiche. Alcune
di queste sono la retinopatia da cellule falciformi, il ritardo puberale,
la necrosi avascolare della testa del femore e dell’omero nonché le ulcere alle gambe. Non è stato ancora definito un trattamento ottimale
per ciascuna di queste patologie e la terapia individuale richiede un
consulto con specialisti di queste malattie, un ematologo e il medico
di base. La preparazione all’intervento chirurgico nei bambini con
emoglobinopatie a cellule falciformi prevede uno sforzo coordinato
tra ematologo, chirurgo e medico di famiglia. ACS e dolore sono le
due complicanze postoperatorie più comuni e l’ACS rappresenta un
fattore di rischio importante di morte postoperatoria.
Prima dell’intervento chirurgico, sarebbe opportuno praticare una
trasfusione di sangue nei bambini con anemia falciforme finalizzata
ad aumentare il livello preoperatorio di emoglobina a 10 g/dL; a ogni
modo, per avere beneficio da una trasfusione di sangue semplice non
è necessario raggiungere un livello minimo di 10 g/dL. Quando si
prepara un bambino con anemia falciforme a un intervento chirurgico praticando una trasfusione semplice, bisogna fare attenzione a
non alzare il livello di emoglobina oltre i 10,5 g/dL per via del rischio
di sindrome da iperviscosità. Nei bambini con anemia falciforme,
l’exsanguinotrasfusione prima di un intervento chirurgico non reca
benefici maggiori rispetto a una trasfusione semplice e comporta
un rischio molto più elevato di alloimmunizzazione da RBC. Nei
bambini con malattia da Hb SC o altre sindromi falciformi con
livelli di emoglobina >10,0 g/dL, bisogna decidere caso per caso se
praticare un’exsanguinotrasfusione poiché una trasfusione semplice
potrebbe aumentare l’emoglobina a un livello inaccettabile.
DIAGNOSI
Negli Stati Uniti, ogni Stato ha messo in campo un programma obbligatorio di screening neonatale per l’emoglobinopatia a cellule falciformi. Questi programmi identificano i neonati malati, forniscono
una diagnosi rapida e consigli preventivi per i genitori e permettono
di iniziare a usare la penicillina prima del quarto mese di vita.
Le procedure più utilizzate nella diagnosi neonatale comprendono la focalizzazione isoelettrica su strato sottile e la cromatografia
liquida ad alta prestazione (High-Performance Liquid Chromatography, HPLC). Si consiglia una procedura a due fasi, in cui tutti
i pazienti con screening iniziale anomalo vengono riesaminati in
occasione della prima visita clinica e dopo i sei mesi di età, per determinare il fenotipo emoglobinico finale. Si raccomandano anche
un emocromo completo e un’analisi dell’emoglobina per entrambi
i genitori al fine di confermare la diagnosi e offrire l’opportunità
di un consulto genetico. La Tabella 456.4 mette in correlazione
il fenotipo emoglobinico iniziale alla nascita con il tipo di emoglobinopatia, il range di emoglobina basale e la necessità di un
intervento da parte di un ematologo.
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Tabella 456.4 RISULTATI DIVERSI NELLO SCREENING NEONATALE
PER EMOGLOBINOPATIA A CELLULE FALCIFORMI CON EMOGLOBINA
BASALE
RISULTATI DELLO
SCREENING NEONATALE:
EMOGLOBINOPATIA A
CELLULE FALCIFORMI*
FS
FSC
FSA
FS altre
AFS
POSSIBILE
FENOTIPO
DELL’EMOGLOBINA†
SCD-SS
SCD-S 0 tal
SCD-S + tal
SCD-S − tal
S HPFH
SCD-SC
SCD-S 0 tal
SCD-SD, SOArab,
SCHarlem, S Lepare
SCD-SS
SCD-S + tal
SCD-S 0 tal‡
RANGE BASALE
DELL’EMOGLOBINA
ESPERIENZA
IN TERAPIA
EMATOLOGICA
NECESSARIA
6-11 g/dL
6-10 g/dL
9-12 g/dL
10-12 g/dL
12-14 g/dL
10-15 g/dL
6-10 g/dL
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
6-10 g/dL
6-9 g/dL
7-13 g/dL
variabile
Sì
Sì
Sì
A, emoglobina normale; C, emoglobina C; F, emoglobina fetale; HPFH, persistenza ereditaria
dell’emoglobina fetale; O, emoglobina O; S, emoglobina falciforme; SC, emoglobinopatia falciforme
eterozigote; SCD, emoglobinopatia a cellule falciformi; SS, emoglobinopatia falciforme omozigote.
*Le emoglobine sono indicate in ordine di quantità.
†
Richiede un’analisi di conferma dell’emoglobina dopo almeno sei mesi di vita e, se possibile,
l’analisi emoglobinica di entrambi i genitori per una diagnosi accurata del fenotipo emoglobinico.
‡
Impossibile stabilire la diagnosi perché il neonato ha ricevuto una trasfusione di sangue prima
dell’esame.
I programmi di screening neonatale segnalano per prima l’emoglobina presente in maggior quantità, seguita dalle altre emoglobine
in quantità decrescenti. Nei neonati con un risultato dell’analisi
emoglobinica compatibile con FS, il quadro indica Hb SS, ereditarietà nella persistenza di emoglobina fetale oppure Hb S -talassemia zero. In un neonato con analisi emoglobinica compatibile
con FSA, il quadro supporta la diagnosi di Hb S -talassemia+.
La diagnosi di Hb S -talassemia+ è confermata se almeno il 50%
dell’emoglobina è Hb S, se l’HbA è presente e se la quantità dell’Hb
A2 è elevata (tipicamente >3,5%), anche se l’Hb A2 non è elevata
nel periodo neonatale. In neonati con un’analisi emoglobinica
compatibile con FSC, il quadro supporta una diagnosi di Hb SC.
Nei neonati con un’analisi emoglobinica compatibile con FAS, il
quadro supporta una diagnosi di Hb AS (trait falciforme).
Un neonato con analisi emoglobinica di AFS può essere stato
trasfuso con globuli rossi prima di sottoporsi al test di laboratorio,
perché la quantità di Hb A è superiore a quella di Hb F, oppure c’è
stato un errore. Il paziente può avere sia emoglobinopatia a cellule
falciformi sia il trait falciforme, quindi bisognerebbe iniziare la
profilassi con penicillina fino a quando non si potrà stabilire una
diagnosi definitiva. Considerate le implicazioni connesse alla diagnosi di emoglobinopatia a cellule falciformi e di trait falciforme
in un neonato, non è per nulla eccessivo sottolineare quanto sia
importante ripetere l’analisi emoglobinica del paziente, ottenere
un’analisi dell’emoglobina e CBC per valutare lo striscio e i parametri RBC dei genitori per un consulto genetico. Nei programmi
statali di screening neonatale possono verificarsi errori non voluti.
Uno degli errori che capitano con maggior frequenza nei programmi di screening neonatale per le emoglobinopatie è quello
riguardante neonati con fenotipo iniziale di Hb FS ma il cui vero
fenotipo finale include Hb S -talassemia+.
ALTRE SINDROMI FALCIFORMI
Oltre all’Hb SS, le sindromi falciformi più comuni sono Hb SC, Hb
S/-talassemia zero e Hb S/-talassemia+. Le altre sindromi – Hb SD,
Hb SO Arab, persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale (Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin, HPFH) e altre varianti – sono
molto meno comuni. I pazienti con Hb S/-talassemia zero hanno
9/30/12 6:18:48 AM
1750 ■ Parte XXI Malattie del sangue
un decorso clinico simile a quelli dei soggetti con Hb SS. L’Hb SC
non polimerizza come l’Hb SS, ma i cristalli di Hb C interagiscono
con il trasporto ionico di membrana, disidratando i globuli rossi e
inducendo la falcizzazione. I bambini con malattia da Hb SC possono
presentare gli stessi sintomi e le stesse complicanze di quelli con
malattia grave da Hb SS, anche se la frequenza è minore. I bambini
con Hb SC hanno anche un’incidenza più alta di retinopatia, ipersplenismo cronico, sequestro splenico e carcinoma midollare renale.
La storia naturale delle altre sindromi falciformi è variabile e difficile
da prevedere per via della mancanza di una valutazione sistemica.
Non esiste un modello valido per predire il decorso clinico del
singolo paziente con emoglobinopatia falciforme. Un paziente con
Hb SC può avere un decorso clinico più severo rispetto a uno con
Hb SS. La gestione di una disfunzione organica terminale nei bambini con sindromi falciformi implica gli stessi principi generali di
quella dei pazienti con anemia a cellule falciformi, ogni situazione
tuttavia richiede una condotta caso per caso e un consulto con un
ematologo pediatrico.
BIBLIOGRAFIA
Per la bibliografia completa, consultare il sito internet www.expertconsult.com.
456.2
Trait falciforme (emoglobina AS)
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
La prevalenza del trait falciforme varia molto a livello mondiale;
negli Stati Uniti l’incidenza è del 7-10% tra gli afroamericani. Poiché
tutti i programmi statali per il controllo neonatale prevedono lo
screening dell’emoglobinopatia falciforme, la condizione di paziente
con trait falciforme viene identificata prima attraverso lo screening
neonatale, consentendo così di informare immediatamente genitori e
sanitari. La ricerca del trait falciforme dall’infanzia all’età adulta non
è stato utile per per il paziente, i familiari e gli operatori sanitari.
Il numero di geni presenti per l’-talassemia influisce sulla
quantità di Hb S che nella maggior parte delle persone con trait
falciforme (Hb AS) è <50%. La durata di vita per le persone con
trait falciforme è normale e le complicanze gravi sono molto rare.
Il CBC rientra nel range normale. L’analisi dell’emoglobina è diagnostica e rivela una predominanza di Hb A, tipicamente >50% e
Hb S <50%. Le complicanze del trait falciforme includono morte
improvvisa durante uno sforzo fisico intenso, infarti splenici a
elevate altitudini, ematuria, ipostenuria, batteriuria e suscettibilità
al danno oculare con formazione di un ifema (Tab. 456.5). Anche
il carcinoma midollare renale è associato al trait falciforme e si
manifesta soprattutto nei bambini e nei giovani adulti.
In generale, i bambini con trait falciforme non dovrebbero
essere limitati nelle loro attività. Sono stati segnalati casi di morte
improvvisa di persone con trait falciforme mentre praticavano
attività fisiche in condizioni estreme. Non è chiaro se si tratti di
un’associazione causale. Tutti i pazienti con trait falciforme che
svolgono attività fisiche intense dovrebbero essere molto ben
idratati e riposarsi in modo adeguato durante l’esercizio fisico. La
presenza del trait falciforme non dovrebbe mai essere un pretesto
per escludere una persona dalla partecipazione ad attività sportive,
semmai dovrebbe servire per ricordare come un controllo prudente
sia necessario per assicurare un’idratazione adeguata e prevenire
l’esaurimento da calore o da esercizio estremo. Queste condizioni
valgono per tutti gli atleti impegnati in un allenamento intenso e
non andrebbero limitate alle persone con trait falciforme.
La National Association of Athletic Trainers (NATA) ha elaborato raccomandazioni specifiche per l’allenamento di atleti con
trait falciforme in cui si spiega come riconoscere rapidamente
e trattare la falcizzazione da sforzo o il collasso che si verifica
quando i globuli rossi falcizzati occludono i vasi provocando una
rabdomiolisi ischemica (Tab. 456.6). Un elemento importante
nello screening degli atleti è fare in modo che l’adolescente venga
a conoscenza della sua condizione di portatore del trait falciforme
prima di diventare adulto.
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Tabella 456.5 COMPLICANZE ASSOCIATE AL TRAIT FALCIFORME
ASSOCIAZIONI DEFINITE
Cancro midollare renale
Ematuria
Necrosi papillare renale
Ipostenuria
Infarto splenico
Rabdomiolisi da sforzo
Morte improvvisa da sforzo
Protezione contro la malaria falciparum severa
ASSOCIAZIONI PROBABILI
Ifema complicato
Episodi tromboembolici venosi
Perdita/morte fetale
Basso peso alla nascita
ASSOCIAZIONI POSSIBILI
Sindrome toracica acuta
Batteriuria asintomatica nella gravidanza
Retinopatia proliferativa
ASSOCIAZIONI IMPROBABILI O NON PROVATE
Ictus
Colelitiasi
Priapismo
Ulcere alle gambe
Necrosi avascolare della testa del femore
Da Tsaras G, Owusu-Ansah A, Boateng O, et al.: Complications associated with sickle cell trait:
a brief narrative review, Am J Med 122:507-512, 2009.
456.3
Altre emoglobinopatie
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
EMOGLOBINA C
La mutazione per l’emoglobina C avviene nello stesso sito dell’emoglobina S con la lisina che invece della valina sostituisce la
glutammina. Negli USA, l’Hb AC si presenta in 1:50 mentre l’Hb
CC in 1:5.000 afroamericani. L’Hb AC è asintomatica, mentre
l’Hb CC può dare una lieve anemia, splenomegalia e colelitiasi;
sono stati segnalati casi rari di rottura spontanea della milza. Non
si verifica falcizzazione. Di solito questa condizione viene diagnosticata attraverso i programmi per lo screening neonatale. L’Hb C
cristallizza rompendo la membrana dei globuli rossi.
EMOGLOBINA E
L’Hb E è la seconda mutazione della globina più comune al
mondo. In California, l’Hb E-talassemia viene riscontrata quasi
esclusivamente in persone del Sud-Est asiatico, con una prevalenza
di 1:2.600 nascite.
EMOGLOBINA D
Esistono almeno 16 varianti di Hb D. L’Hb D-Punjab (Los Angeles)
è un’emoglobina rara, presente nell’1-3% degli indiani occidentali
e in alcuni europei con origini asiatico-indiane e produce i sintomi
dell’emoglobinopatia falciforme se presente insieme all’Hb S. L’eterozigosi Hb D è clinicamente silente. L’omozigosi Hb DD provoca
un’anemia da lieve a moderata con splenomegalia.
456.4
Disfunzioni da emoglobine instabili
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
Sono state identificate almeno 200 emoglobine instabili rare, la più
comune delle quali è l’Hb Köln. La maggior parte dei pazienti sembra presentare mutazioni de novo piuttosto che anomalie ereditarie
9/30/12 6:18:51 AM
Capitolo 456 Emoglobinopatie ■ 1751
Tabella 456.6 LINEE GUIDA DELLA NATIONAL ATHLETIC TRAINER’S ASSOCIATION PER ATLETI CON TRAIT FALCIFORME
RACCOMANDAZIONI GENERALI PER ATLETI CON IL TRAIT FALCIFORME
Non ci sono controindicazioni alla partecipazione ad attività sportive per gli atleti
con trait falciforme.
Durante un esercizio fisico intenso, i globuli rossi possono falcizzare, bloccando i vasi
sanguigni e creando un rischio serio per gli atleti con trait falciforme.
Screening e semplici precauzioni possono prevenire le morti e aiutare gli atleti
con trait falciforme ad avere successo nelle loro attività sportive.
Durante l’esame obiettivo eseguito prima di un’attività sportiva, bisognerebbe
consultare i risultati dello screening neonatale.
In mancanza di risultati dello screening neonatale, le istituzioni dovrebbero valutare
con molta attenzione la possibilità di effettuare uno screening allo scopo di fornire
informazioni cliniche importanti e una formazione mirata che potrebbe contribuire
a salvare vite.
Indipendentemente dallo screening, le istituzioni dovrebbero informare lo staff,
gli allenatori e gli atleti circa la natura potenzialmente letale di questa condizione.
Informazione e precauzioni funzionano al meglio se orientate verso gli atleti
che ne hanno più bisogno; pertanto, nel decidere se effettuare uno screening,
le istituzioni dovrebbero considerare attentamente questo fattore. Detto questo,
le argomentazioni a favore dello screening sono forti.
SINTOMNI DEL COLLASSO DA FALCIZZAZIONE * VS CRAMPI DA CALORE
Collasso da falcizzazione
Crampi da calore
Assenza di prodromi
Il dolore è meno lancinante
Gli atleti con trait falciforme crollano a
terra per debolezza muscolare
Gli atleti con trait falciforme stanno
distesi fermi, senza urlare per il
dolore, con muscoli che appaiano
assolutamente normali
Se presi in tempo, gli atleti con
trait falciforme recuperano più
rapidamente
Prodromi di fitte muscolari
Il dolore è più lancinante
Gli atleti si fermano per via dei muscoli
“immobilizzati”
Gli atleti si contorcono e urlano per
il dolore, con la muscolatura visibilmente
contratta e dura come un sasso
Persino se trattati, i crampi da calore
si risolvono lentamente
PREVENZIONE DEL COLLASSO DA FALCIZZAZIONE*
Aumentare lentamente il carico degli allenamenti con progressioni cadenzate,
avendo cura di fermarsi e recuperare a sufficienza tra una ripetizione e l’altra.
Invitare gli atleti a partecipare a programmi precampionato per la resistenza
e il condizionamento al fine di migliorarne la condizione per i test prestazionali
che dovrebbero essere specifici per ogni disciplina sportiva. Bisognerebbe
impedire agli atleti con trait falciforme di partecipare a test prestazionali
come corsa di un miglio, serial sprint ecc., poiché diversi atleti sono morti
partecipando a questi test.
Cessare l’attività quando si manifestano i sintomi: crampi muscolari, dolore, gonfiore,
debolezza, indolenzimento, incapacità di trattenere il respiro o stanchezza
Se gli atleti con trait falciforme riescono a trovare il loro ritmo, sembrano cavarsela
bene.
Tutti gli atleti dovrebbero partecipare a un programma periodizzato della durata di un
anno per allenare la resistenza e per il condizionamento; tale programma dovrà
tenere conto delle singole esigenze, degli obiettivi, delle capacità e dei requisiti
specifici di ogni attività sportiva. Gli atleti con trait falciforme che ripetono più volte
scatti veloci e/o intervallano un allenamento che porta alla formazione di alti livelli
di acido lattico, dovrebbero riposarsi a lungo tra una ripetizione e l’altra poiché
questo genere di condizionamento rappresenta un rischio elevato.
Stress da calore ambientale, disidratazione, asma, malattia e altitudine sono tutti
elementi che predispongono l’atleta con trait falciforme alla comparsa di una crisi
da sforzo.
• Adeguare i cicli di attività/riposo tenendo conto dello stress da calore ambientale
• Sottolineare l’importanza di un’adeguata idratazione
• Controllare l’asma
• Nessun allenamento se un atleta con trait falciforme è ammalato
• Monitorare con molta attenzione un atleta con trait falciforme che non è abituato
all’altitudine. Cambiare l’allenamento e tenere a portata di mano ossigeno durante
le competizioni.
Impegnarsi a creare un ambiente in cui gli atleti con trait falciforme sono stimolati a
segnalare qualsiasi sintomo immediatamente; qualunque segno o sintomo come
stanchezza, difficoltà respiratoria, dolore alle gambe o alla parte bassa della
schiena oppure crampi alle gambe o alla parte bassa della schiena in un atleta
con trait falciforme dovrebbe far pensare a una falcizzazione.
TRATTAMENTO DEL COLLASSO DA FALCIZZAZIONE*
Controllare i segni vitali.
Somministrare ossigeno ad alto flusso, 15 L/min (se disponibile), con una maschera
facciale no-rebreather.
Se necessario, raffreddare l’atleta.
Se l’atleta perde forza o quando i segni vitali peggiorano, chiamare il 118, applicare
un defibrillatore esterno automatico, iniziare un’infusione endovena e portare
subito l’atleta in ospedale.
Avvertire i medici di aspettarsi una rabdomiolisi esplosiva e gravi complicanze
metaboliche.
Prepararsi in modo proattivo con un piano di intervento d’emergenza
e un equipaggiamento d’emergenza adatto per tutti i tipi di attività
e per le competizioni.
*Il collasso da falcizzazione o falcizzazione da sforzo si verifica quando i globuli rossi falcizzati si accumulano nel flusso sanguigno durante uno sforzo fisico intenso e causano una rabdomiolisi
ischemica, provocando conseguenze metaboliche gravi.
dell’emoglobina. Le emoglobine instabili meglio studiate sono
quelle la cui mutazione causa un legame instabile all’eme che può
portare alla denaturazione della molecola dell’emoglobina. L’emoglobina denaturata può essere individuata come corpi di Heinz
durante un’emolisi grave o dopo una splenectomia. A differenza
dei corpi di Heinz visibili dopo un’esposizione a una sostanza
tossica, nelle emoglobine instabili i corpi di Heinz sono presenti in
reticolociti e nei globuli rossi più vecchi (Fig. 456.5). Gli eterozigoti
sono asintomatici.
All’inizio dell’infanzia, i bambini con mutazioni omozigoti dei
geni possono manifestare anemia e splenomegalia o un’anemia
emolitica inspiegabile. Con alcune emoglobine instabili, l’emolisi
aumenta durante malattie febbrili e con l’assunzione di farmaci
ossidanti (in modo analogo al deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi [G6PD]). Se la milza funziona, lo striscio ematico può
sembrare pressoché normale o avere solo un’ipocromasia e una
punteggiatura basofila. Si può fare una diagnosi dimostrando la
presenza dei corpi di Heinz, l’instabilità dell’emoglobina o un’elettroforesi anomala (anche se alcune emoglobine instabili hanno una
motilità normale e non vengono rilevate dall’elettroforesi).
C0105.indd 1751
Il trattamento è di supporto. In casi gravi, durante episodi di
emolisi, può essere necessario praticare una trasfusione. Bisogna
evitare farmaci ossidanti e integrare la dieta con i folati. Prima di
eseguire una splenectomia bisognerebbe valutare con attenzione le
sue complicanze tra cui sepsi batterica e la possibilità di sviluppare
ipertensione polmonare.
Emoglobine anomale con aumentata
affinità per l’ossigeno
456.5
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
Sono state caratterizzate più di 110 emoglobine ad alta affinità.
Queste mutazioni interessano la configurazione dell’emoglobina
durante la fase di ossigenazione e deossigenazione. Passando dallo
stato ossigenato a quello ridotto, la struttura dell’emoglobina cambia. Lo stato ridotto si chiama stato T (tensione) ed è stabilizzato
dal 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Quando è completamente ossigenata, l’emoglobina assume lo stato R (rilassato). Non sono note
9/30/12 6:18:51 AM
1752 ■ Parte XXI Malattie del sangue
A
B
C
D
E
F
Figura 456.5 Morfologia dei globuli rossi associata alle emoglobinopatie. A. Anemia a cellule falciformi (Hb SS): cellule bersaglio e cellule fisse (falcizzate in modo irreversibile).
B. Trait falciforme (Hb AS): morfologia normale dei globuli rossi. C. Emoglobina CC: cellule bersaglio e sferociti occasionali. D. Anemia congenita a corpi di Heinz (emoglobina instabile): globuli
rossi colorati con colorante sopravitale (blu brillante di cresile) rivelano inclusioni intracellulari. E. 0-talassemia omozigote: ipocromia severa con globuli rossi deformati e normoblasti.
F. Malattia da emoglobina H (-talassemia): anisopoichilocitosi con cellule bersaglio. (Per gentile concessione del Dr. John Bolles, The ASH Collection, University of Washington, Seattle.)
456.6
delle sette hanno un residuo di tirosina che si lega in modo covalente
al ferro dell’eme e lo stabilizza nella forma ossidata. Queste emoglobine instabili provocano anemia emolitica, che è più pronunciata
nelle forme . Dal punto di vista clinico, questi bambini sono cianotici dalla nascita senza altri segni o sintomi di malattia se la tirosina
si trova nella catena (Hb M Boston, Hb M Iwate). I neonati con
mutazioni della catena diventano cianotici più avanti nell’infanzia
a causa del cambio dell’emoglobina fetale. Le emoglobine anomale
sono autosomiche dominanti e vengono diagnosticate attraverso
l’analisi emoglobinica effettuata con l’uso di tecniche speciali e
dell’HPLC. Non esiste un trattamento specifico. I bambini con la
forma non dovrebbero assumere farmaci ossidanti.
Le emoglobine a bassa affinità sono associate a un minor grado
di cianosi rispetto alle emoglobine M. Le sostituzioni di aminoacidi
destabilizzano l’ossiemoglobina e portano a una ridotta saturazione dell’ossigeno. Quelle meglio caratterizzate sono Hb Kansas e
Hb Beth Israel.
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
456.7
le esatte interazioni molecolari tra questi due stati. Le emoglobine
ad alta affinità presentano mutazioni che stabilizzano lo stato R
oppure destabilizzano lo stato T. Le interazioni tra queste due forme
sono complesse e non si conoscono ancora i meccanismi d’azione
delle mutazioni. Nella maggior parte dei casi, le emoglobine ad alta
affinità possono essere identificate attraverso l’analisi emoglobinica:
il 20% circa deve essere caratterizzato in condizioni controllate
di misurazioni della P50, che sono di 9-21 mmHg (normale: 2329 mmHg). Il calo della P50 fa sì che la maggior parte di queste
emoglobine produca una poliglobulia con livelli di emoglobina pari
a 17-20 g/dL. I livelli di eritropoietina e 2,3-DPG sono normali. Di
solito i pazienti non presentano sintomi e non necessitano di salasso. Se si fa un salasso, potrebbero esserci problemi nella cessione
d’ossigeno per via della diminuzione dell’emoglobina.
Emoglobine anomale
che causano cianosi
Le emoglobine anomale che causano cianosi sono rare. Il gruppo
maggiore è quello costituito dalle sette emoglobine M. Le varianti di
emoglobina M hanno mutazioni sia nella catena sia nella catena
, confinate nel complesso dell’eme della molecola emoglobinica. Sei
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Metemoglobinemia ereditaria
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
La molecola di ferro dell’emoglobina di solito è allo stato ferroso
(Fe2+), che è essenziale per la sua funzione di trasporto dell’ossigeno. In condizioni fisiologiche si verifica una cessione lenta e
9/30/12 6:18:55 AM
Capitolo 456 Emoglobinopatie ■ 1753
Tabella 456.7 EZIOLOGIE NOTE DI METEMOGLOBINEMIA ACQUISITA
FARMACI
Benzocaina
Clorochina
Dapsone
Anestetico topico EMLA (miscela eutettica di anestetici locali) (lidocaina 2,5%
e prilocaina 2,5%)
Flutamide
Lidocaina
Metoclopramide
Nitrati
Ossido nitrico
Nitroglicerina
Nitroprussiato
Ossido nitroso
Fenazopiridina
Prilocaina
Primachina
Riluzolo
Nitrato d’argento
Nitrato di sodio
Sulfonamidi
CONDIZIONI MEDICHE
Infezione gastrointestinale pediatrica, sepsi
Overdose da farmaci contenenti nitrato di amile (“popper”)
Episodio doloroso correlato a emoglobinopatia falciforme
MISCELLANEA
Coloranti all’anilina
Inalazione di esalazioni (gas di scarico delle automobili, legno e plastica bruciati)
Erbicidi
Sostanze chimiche di uso industriale: nitrobenzene, nitroetano (contenuto nello
smalto per unghie, resine, adesivi in gomma)
Pesticidi
Benzina arricchita di ottani
Da Ash-Bernal R, Wise R, Wright SM: Acquired methemoglobinemia, Medicine 83:265-273, 2004.
costante di elettroni all’ossigeno rilasciato e la forma ferrica (Fe3+)
si combina con l’acqua producendo metemoglobina (MetHb). Il
citocromo 5b è il meccanismo intracellulare predominante nella
riduzione della MetHb. Questo meccanismo è cento volte più
efficace della produzione di MetHb, e solo l’1% dell’emoglobina
normalmente si trova allo stato ferrico.
In seguito all’esposizione a sostanze tossiche o all’assenza di
vie riduttive come nel deficit di NADH citocromo b5 reduttasi, la
MetHb può aumentare nei globuli rossi. La metemoglobinemia causata da sostanze tossiche è molto più comune della forma ereditaria
(Tab. 456.7). I neonati sono particolarmente vulnerabili all’ossidazione dell’emoglobina poiché i loro globuli rossi contengono la metà
della citocromo b5 reduttasi presente negli adulti; l’emoglobina
fetale è più suscettibile all’ossidazione rispetto all’emoglobina A
e il trait gastrointestinale dei neonati, più alcalino, favorisce la
crescita di batteri Gram-negativi che producono nitriti. Quando
i livelli di MetHb sono >1,5 g/24 ore, la cianosi è visibile (15%
MetHb); un livello del 70% di MetHb è letale. Di solito il livello
viene indicato come percentuale dell’emoglobina normale, così che
il livello tossico risulta minore con livelli di emoglobina più bassi. La
metemoglobinemia è stata descritta in neonati che avevano ingerito
cibo e acqua a elevato contenuto di nitrati, che erano stati esposti a
dentifrici a base di anilina o ad altre sostanze chimiche e in alcuni
neonati con gastroenterite grave e acidosi. La metemoglobina può
conferire al sangue una colorazione marrone (Fig. 456.6).
METEMOGLOBINEMIA EREDITARIA
CON CARENZA DI NADH CITOCROMO B5 REDUTTASI
La metemoglobinemia ereditaria con carenza di NADH citocromo
b5 reduttasi è un gruppo di disfunzioni rare, classificate in quattro
tipologie. Nel tipo I, il più comune, la carenza di attività NADH
citocromo b5 è presente solamente nei globuli rossi. Nel tipo II, la
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Figura 456.6 Sangue arterioso normale vs sangue di un paziente con metemoglobinemia.
Sangue intero arterioso con l’1% di metemoglobina (a sinistra) vs sangue intero arterioso
con il 72% di metemoglobina (a destra). Si noti il caratteristico colore marrone cioccolato
del campione di sangue con un livello elevato di metemoglobina. Entrambi i campioni sono
stati esposti per un breve lasso di tempo a ossigeno al 100% e successivamente agitati.
Quest’analisi veloce è un buon test di base per la metemoglobinemia. Il campione di sinistra
diventa rosso brillante, mentre quello di destra rimane di colore marrone cioccolato. Metodi:
sono stati prelevati campioni di sangue intero nello stesso momento dalla stessa persona.
La concentrazione misurata dell’emoglobina era di 11,7 g/dL. Concentrazione calcolata
della metemoglobina: 11,7 g/dL × 0,01 = 0,117 g/dL (a sinistra) e 11,7 g/dL
× 0,72 = 8,42 g/dL (a destra). È stato preparato in vitro un livello elevato di metemoglobina
aggiungendo 0,1 mL di una soluzione di nitrato di sodio 0,144 molare (a destra) e, come
controllo, sono stati aggiunti 0,1 mL di soluzione fisiologica normale (a sinistra). Sono
state prese misure co-ossimetre di entrambi i campioni poco dopo il prelievo di sangue e
20 min dopo l’aggiunta della soluzione di nitrato di sodio. Prima della seconda misurazione,
entrambi i campioni di sangue sono stati esposti a ossigeno al 100%. (Protocollo basato sulla
comunicazione personale con il Dr. Ali Mansouri, dicembre 2002.)
carenza enzimatica è presente in tutti i tessuti e quindi ha sintomi
più significativi che iniziano nell’infanzia con encefalopatia, ritardo
mentale, spasticità, microcefalia e ritardi di crescita. Nel tipo III, il
deficit è presente in leucociti, piastrine e globuli rossi, mentre nel
tipo IV è ristretto al solo citocromo b5 dei globuli rossi.
Dal punto di vista clinico, la cianosi varia di intensità con le stagioni
e la dieta. La metemoglobina può conferire al sangue una colorazione
marrone (si veda Fig. 456.6). Anche il periodo in cui si manifesta la
cianosi varia; in alcuni pazienti compare già alla nascita mentre in altri
nell’adolescenza. Anche se il 50% dell’emoglobina totale in circolo
può essere metemoglobina non funzionale, in questi pazienti il distress
cardiorespiratorio è minimo o nullo, se non durante lo sforzo fisico.
Il trattamento orale quotidiano con acido ascorbico (200-500 mg/
die diviso in più somministrazioni) riduce gradualmente la metemoglobina di circa il 10% circa del totale e allevia la cianosi almeno
fino a quando si continua con la terapia. Elevate dosi continue di
acido ascorbico sono state associate a iperossaluria e alla formazione
di calcoli renali. L’acido ascorbico non va usato per trattare la metemoglobinemia tossica. Se disponibile immediatamente, converrebbe
contattare un centro antiveleni per verificare le strategie terapeutiche
più aggiornate. Per trattare la metemoglobinemia tossica si usa il
blu di metilene somministrato per via endovenosa (iniziando con
1-2 mg/kg). Come terapia di mantenimento si può somministrare
una dose orale (100-300 mg per os al giorno).
Il blu di metilene non va utilizzato nei pazienti con carenza
di G6PD. Questo trattamento non è efficace e può causare una
grave emolisi da ossidazione. Se il blu di metilene viene somministrato a un paziente con carenza di G6PD, non si verificherà alcun
cambiamento nel suo stato clinico. Quando arriva il momento di
somministrare il trattamento, in genere non si sa che il paziente è
carente di G6PD, per questo bisognerebbe raccogliere con cura la
sua anamnesi. Se la storia è negativa per quanto riguarda la presenza di sintomi da deficit di G6PD, si deve iniziare la terapia con
cautela, valutando quasi subito se c’è stato un miglioramento.
BIBLIOGRAFIA
Per la bibliografia completa, consultare il sito internet www.expertconsult.com.
9/30/12 6:18:56 AM
1754 ■ Parte XXI Malattie del sangue
Sindromi da persistenza ereditaria
dell’emoglobina fetale
456.8
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
Le sindromi da persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale (Syndromes of Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin, HPFH) sono una
forma di talassemia; le mutazioni sono associate a una diminuzione
nella produzione di una o di entrambe le globine e . C’è uno
squilibrio nel rapporto di sintesi :non- (Cap. 456.9) tipico della
talassemia. Sono state descritte più di venti varianti di HPFH, tra
cui delezionali, 0 (neri, ghanesi, italiani), non delezionali (tunisini,
giapponesi, australiani), collegate al gruppo dei geni della -globina
(britannici, italiani-cinesi, neri) o non collegate al gruppo dei geni della -globina. Le forme 0 presentano delezioni dell’intera sequenza
genica della - e della -globina, mentre la forma più comune negli
Stati Uniti è la variante nera (HPFH 1). In seguito alle delezioni dei
geni e , si produce solo la -globina e si forma l’Hb F. Nella forma
omozigote, non ci sono manifestazioni di talassemia. C’è soltanto
Hb F con una lievissima anemia e una leggera microcitosi. Quando
ereditata con altre emoglobine varianti, l’Hb F si alza fino a un range
del 20-30%, quando ereditata con Hb S, si verifica un miglioramento
dell’emoglobinopatia falciforme con meno complicanze.
456.9
Sindromi talassemiche
Michael R. DeBaun, Melissa Frei-Jones e Elliott Vichinsky
Il termine talassemia si riferisce a disordini genetici nella produzione della catena globinica. Nei soggetti con -talassemia, vi è una
completa mancanza di produzione della -globina (-talassemia
major) o una parziale riduzione nella produzione della -globina
(-talassemia minor). Nell’-talassemia, vi è assenza o riduzione
parziale nella produzione dell’-globina. La patologia più importante nella talassemia è determinata dalla quantità di globina
prodotta, mentre la patologia principale nell’emoglobinopatia
falciforme è legata alla qualità della globina prodotta.
EPIDEMIOLOGIA
Si contano >200 mutazioni per la -talassemia, ma moltissime
sono rare. Sono all’incirca 20 gli alleli comuni che costituiscono
l’80% delle talassemie conosciute nel mondo, il 3% della popolazione mondiale porta geni per la -talassemia mentre nel Sud-Est
asiatico il 5-10% della popolazione ha geni per l’-talassemia. In
una particolare regione ci sono pochissimi alleli comuni. Negli Stati
Uniti, sono circa 2.000 le persone con la -talassemia.
FISIOPATOLOGIA
Due caratteristiche correlate contribuiscono alle sequele della
-talassemia: una produzione inadeguata del gene -globina
che si traduce in livelli ridotti dell’emoglobina normale (Hb A) e
una produzione sbilanciata delle catene - e -globiniche. Nella
Tabella 456.8. sono elencate alcune caratteristiche della talassemia.
Nel midollo osseo, le mutazioni talassemiche compromettono la
maturazione degli eritrociti con conseguente eritropoiesi inefficace;
il midollo è iperattivo, ma ci sono relativamente pochi reticolociti
e una grave anemia. Nella -talassemia, si verifica un eccesso di
catene -globiniche rispetto alle catene - e -globiniche, e si formano tetrameri di -globina (4). Queste inclusioni interagiscono
con la membrana del globulo rosso accorciandone la sopravvivenza
Tabella 456.8 LE TALASSEMIE
TALASSEMIA
-TALASSEMIA
Delezione di 1 gene
Trait da delezione di 2 geni
Delezione di 3 geni emoglobina H
GENOTIPO GLOBINICO
CARATTERISTICHE
ESPRESSIONE
ANALISI DELL’EMOGLOBINA
-,/,
-,/-, -, -/,
-,-/-,
Normale
Microcitosi, lieve ipocromia
Microcitosi, ipocromica
Delezione di 2 geni + Constant
Spring
Delezione di 4 geni
-,-/,Constant Spring
Microcitosi, ipocromica
-,-/-,-
Anisocitosi, poichilocitosi
Normale
Normale, lieve anemia
Lieve anemia, trasfusioni non
necessarie
Anemia da moderata a severa,
trasfusione, splenectomia.
Idrope fetale
Non delezionale
-TALASSEMIA
0 o + eterozigote: trait
0-talassemia
,/,variante
Microcitosi, lieve anemia
Normale
0/A, +/A
0/0, +/0, E/0
Normale
Dipendenza da trasfusione
+-talassemia grave
+/+
Silente
+/+
Dominante (rara)
+/A
Ipocromica, microcitosi
B0/A
-talassemia
()0-talassemia
()+-talassemia Lepore
Lepore
-talassemia
A/A
()0/A
Lepore/A
Lepore/Lepore
(A)0/A
Microcitosi variabile
Microcitosi, globuli rossi
nucleati
Microcitosi, globuli rossi
nucleati
Microcitosi
Anemia da lieve a moderata
Microcitosi, globuli rossi
anomali
Normale
Ipocromica
Microcitosi
Microcitica, ipocromica
Microcitosi, microcitica,
ipocromica
Microcitosi
Dipendenza da trasfusione/talassemia
intermedia
Normale con sola microcitosi
A2 2-5%, F 10-30%
Anemia moderatamente severa,
splenomegalia
Normale
Anemia lieve
Anemia lieve
Talassemia intermedia
Anemia moderata, splenomegalia,
omozigote: talassemia intermedia
Insignificante a meno che omozigote
A2 assente
F 5-20%
Lepore 8-20%
F 80%, Lepore 20%
F e A2 diminuite rispetto a
-talassemia
F diminuita
Microcitica
Normale
Anemia lieve
Normale
F 100% omozigoti
F 20-40%
-talassemia
(AG)0/A
PERSISTENZA EREDITARIA DELL’EMOGLOBINA FETALE
Delezionale
A/A
Non delezionale
A/A
C0105.indd 1754
Neonato: Bart 1-2%
Neonato: Bart: 5-10%
Neonato: Bart: 20-30%
2-3% Constant Spring, 10-15%
emoglobina H
Neonato: 89-90% Bart con Gower 1
e 2 e Portland
1-2% emoglobina variante
A2 elevata, aumento variabile della F
F 98% e A2 2%
E 30-40%
F 70-95%, A2 2%, A in tracce
A2 3,3-3,5%
F e A2 elevate
9/30/12 6:18:58 AM
Capitolo 456 Emoglobinopatie ■ 1755
e portando ad anemia e a un incremento nella produzione eritroide.
Le catene -globiniche vengono prodotte in maggior quantità,
con conseguente aumento dell’Hb F (22). Anche le catene globiniche sono prodotte in quantità aumentate, portando così a
un incremento dell’Hb A2 (22) nella -talassemia.
Nell’ -talassemia ci sono relativamente meno catene -globiniche
con un eccesso di catene - e -globiniche. Queste catene in eccesso
formano l’emoglobina di Bart (4) durante la vita fetale e l’Hb H
(4) dopo la nascita. Questi tetrameri anomali non sono letali ma
portano a emolisi extravascolare. Prima della nascita, un feto con
-talassemia può diventare sintomatico perché l’Hb F ha bisogno di una produzione sufficiente del gene -globinico, mentre
dopo la nascita i neonati con -talassemia diventano sintomatici perché l’Hb A richiede una produzione sufficiente dei geni
-globinici.
-TALASSEMIA OMOZIGOTE
(TALASSEMIA MAJOR, ANEMIA DI COOLEY)
Manifestazioni cliniche
Se non curati, i bambini con -talassemia di solito sviluppano
sintomi a causa di un’anemia emolitica progressiva, con marcata
debolezza e scompenso cardiaco nel periodo compreso tra il secondo e il sesto mese di vita. A seconda della mutazione e del grado
di produzione dell’emoglobina fetale, nella -talassemia major è
necessario praticare trasfusioni a partire dal secondo mese di vita e
fino al secondo anno di età, e solo raramente oltre questo termine.
La decisione di trasfondere dipende dalla capacità del bambino di
compensare il grado di anemia.
La maggior parte dei lattanti e dei bambini manifesta scompenso cardiaco con un livello di emoglobina pari a 4 g/dL o inferiore.
In genere, stanchezza, scarso appetito e letargia sono aspetti tardivi
di un’anemia grave presente in un lattante o in un bambino ed
erano più comuni prima che le trasfusioni divenissero una terapia
standard. La presentazione classica dei bambini con patologia
grave comprende facies talassemica (iperplasia mascellare, naso
appiattito, bozze frontali), fratture ossee patologiche, marcata
epatosplenomegalia e cachessia; questa presentazione ora si riscontra soprattutto nei Paesi in via di sviluppo. La milza può
ingrossarsi al punto da causare disagio meccanico e ipersplenismo
secondario. Gli aspetti di un’eritropoiesi inefficace comprendono
spazi midollari espansi (con un’espansione importante del midollo
osseo di faccia e cranio che causa la caratteristica facies talassemica), emopoiesi extramidollare e maggiori esigenze metaboliche
(Fig. 456.7). L’epatosplenomegalia può interferire con il supporto
nutrizionale. Pallore, emosiderosi e ittero possono combinarsi
determinando una carnagione di colore marrone-verdastro.
L’anemia cronica causa un aumento nell’assorbimento del ferro
dal tratto gastrointestinale, con tossicità che si traduce in ulteriori complicanze. Molte di queste caratteristiche diventano meno
gravi e meno frequenti grazie alla terapia trasfusionale, tuttavia
l’eccessivo accumulo di ferro associato a sovraccarico di ferro
trasfusionale rappresenta un problema importante nei pazienti
affetti da -talassemia. Molte complicanze della talassemia che
si riscontrano oggi nei Paesi sviluppati sono la conseguenza di
un deposito eccessivo di ferro. La maggior parte di queste complicanze può essere evitata attraverso l’uso regolare di un chelante
del ferro. Anche alla terapia con chelante tuttavia sono associate
alcune complicanze, tra cui perdita dell’udito, neuropatia periferica
e scarsa crescita.
Patologie endocrine e cardiache sono spesso correlate agli eccessivi depositi di ferro nei pazienti con -talassemia major trattati
con trasfusioni croniche. La disfunzione endocrina può includere
ipotiroidismo, insufficienza gonadica, carenza dell’ormone della
crescita, ipoparatiroidismo e diabete mellito. Nei bambini con
talassemia, le complicanze potenzialmente letali legate all’accumulo eccessivo di ferro sono insufficienza cardiaca congestizia e
aritmie cardiache.
C0105.indd 1755
A
B
C
Figura 456.7 Eritropoiesi inefficace in un bambino di tre anni con talassemia major non
trasfuso. A. Allargamento massivo degli spazi diploici del cranio come visualizzato mediante
RM. B. Aspetto radiografico delle trabecole come visualizzato con una radiografia standard.
C. Obliterazione dei seni mascellari con tessuto emopoietico come visualizzato su TC.
Reperti di laboratorio
Il neonato nasce solo con Hb F o, in alcuni casi, con Hb F e Hb E
(eterozigosi per -talassemia zero). Alla fine si manifestano anemia
grave, reticolocitopenia, numerosi eritrociti nucleati, microcitosi e
nello striscio di sangue periferico quasi tutti i globuli rossi hanno
un aspetto anomalo (si veda Fig. 456.5E). Se non si praticano
trasfusioni, il livello di emoglobina scende progressivamente fino
a <5 g/dL. La conta reticolocitaria di solito è inferiore all’8%
e appare impropriamente bassa se confrontata con il grado di
anemia dovuta all’eritropoiesi inefficace. Il livello di bilirubina
non coniugata del siero di solito è alto, ma in uno stadio precoce
gli altri valori ematochimici possono essere normali. Anche se il
bambino non viene trasfuso, alla fine si crea un accumulo di ferro
con ferritina sierica e saturazione della transferrina elevate. Sulle
radiografie si può osservare l’iperplasia del midollo osseo (si veda
Fig. 456.7).
Trattamento
Prima di iniziare con trasfusioni croniche, bisognerebbe confermare
la diagnosi di -talassemia major e informare i genitori riguardo a
questa terapia vita natural durante. Per i genitori, infatti, iniziare
le trasfusioni e la terapia chelante quando loro figlio è ancora
piccolo è una sfida difficile da affrontare. Prima di incominciare la
terapia trasfusionale, bisogna ottenere il fenotipo dei globuli rossi;
per la trasfusione sono necessari prodotti ematici leucodepleti e
con fenotipo compatibile per gli antigeni Rh e Kell. Se il trapianto
di midollo osseo è una via percorribile, il sangue da trasfondere
deve essere privo di cytomegalovirus, a meno che il bambino non
abbia avuto una precedente infezione con questo virus. La terapia
trasfusionale migliora la salute e il senso di benessere generale
oltre a evitare le conseguenze dell’eritropoiesi inefficace. In genere,
un programma trasfusionale prevede trasfusioni mensili con un
9/30/12 6:19:02 AM
1756 ■ Parte XXI Malattie del sangue
livello emoglobinico pretrasfusionale compreso tra 9,5 e 10,5 g/
dL. Nei pazienti cardiopatici possono rivelarsi utili livelli più alti
di emoglobina pretrasfusionale. Alcune banche del sangue prevedono programmi per la donazione che accoppiano donatore
e ricevente, riducendo così l’esposizione ad antigeni dei globuli
rossi multipli.
Un accumulo eccessivo di ferro causato dalle trasfusioni, determina molte delle complicanze associate alla -talassemia major. Per
una terapia ottimale è fondamentale un’accurata valutazione dei
depositi di ferro in eccesso. La ferritina sierica è utile per determinare il bilancio del ferro, ma non per valutare con accuratezza la
quantità delle riserve di ferro. Se il paziente viene curato basandosi
solo sul livello di ferritina sierica, si può avere un trattamento
insufficiente oppure un sovratrattamento di presunti depositi di
ferro in eccesso. Il metodo standard per determinare con precisione
i depositi di ferro di un paziente consiste nel misurare la quantità
di ferro attraverso una biopsia epatica. Ora si ricorre a un software
per RM T2-pesata allo scopo di valutare i depositi di ferro nel
fegato e nel cuore di pazienti con -talassemia major. Una ragione
per preferire la RM T2-pesata rispetto alla biopsia epatica è che le
riserve epatiche di ferro potrebbero non riflettere con accuratezza
i cambiamenti cumulativi del ferro nel cuore. I pazienti possono
avere un sovraccarico di ferro nel cuore, mentre le misurazioni
del ferro epatico rientrano nei limiti di sicurezza. Molti centri per
le talassemie ora monitorano il ferro cardiaco con la tecnica della
risonanza magnetica T2-pesata.
Si può prevenire l’accumulo eccessivo di ferro con l’uso della
deferoxamina o del deferasirox. La deferoxamina chela il ferro e
qualche altro catione bivalente, permettendone così l’escrezione
nelle urine e nelle feci. La deferoxamina viene somministrata
sottocute per 10-12 ore, 5-6 giorni alla settimana. Gli effetti collaterali comprendono ototossicità con perdita di udito per le alte
frequenze, alterazioni retiniche e displasia ossea con accorciamento
del tronco. Più importante del dosaggio quotidiano è la durata
giornaliera del suo uso. Le infusioni a dosi elevate somministrate
in tempi brevi aumentano la tossicità oltre a essere poco efficaci.
Molto probabilmente, il ferro plasmatico non legato alla transferrina (Plasma Non-Transferrin Bound Iron, NTBI) è responsabile per il grave danno associato al ferro. Quando si somministra
deferoxamina infusa, questa si lega al NTBI. Quando invece viene
sospesa, si verificano aumenti reattivi nei livelli di NTBI, con rischio di danno. È stato osservato che nei pazienti con accumulo
eccesivo di ferro nel cuore e conseguente scompenso cardiaco
congestizio sintomatico, l’infusione di deferoxamina per 24 inverte
la miocardiopatia.
Negli Stati Uniti è disponibile in commercio il chelante orale del
ferro deferasirox. Per molti pazienti e le loro famiglie, il deferasirox
ha rimpiazzato la deferoxamina perché questa va somministrata
sottocute per dieci ore, di notte, di solito cinque notti su sette
alla settimana. Anche se la dose ottimale di deferasirox è ben
definita, alcuni soggetti manifestano una risposta alle massime dosi
consentite (30 mg/kg/die) inferiore alle aspettative. Non si conosce
ancora la dose ottimale sopra i 30 mg/kg/die, tuttavia converrebbe
studiarla accuratamente se durante la terapia continua a esserci
evidenza di un bilancio positivo del ferro.
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche ha guarito >1.000
pazienti con -talassemia major. I successi maggiori si sono avuti
in bambini con meno di 15 anni senza eccessivo accumulo di ferro
né epatomegalia, che hanno ricevuto un trapianto allogenico da
un fratello/una sorella HLA compatibile. A tutti i bambini con un
fratello/una sorella HLA compatibile bisognerebbe offrire l’opzione
del trapianto di midollo osseo.
ALTRE SINDROMI -TALASSEMICHE
Le sindromi -talassemiche sono suddivise in sei gruppi: -talassemia,
-talassemie, -talassemie, -talassemie, ε-talassemie e la sindrome HPFH. La maggior parte di queste talassemie è relativamente rara, alcune si manifestano soltanto all’interno di gruppi
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familiari. Da un punto di vista clinico, le -talassemie possono
essere classificate anche come trait talassemico, talassemia minima,
minor, intermedia e major, a seconda del grado di anemia. La
classificazione genetica non definisce necessariamente il fenotipo,
mentre il grado di anemia non sempre predice la classificazione
genetica.
La talassemia intermedia può essere causata da una qualunque
combinazione delle mutazioni -talassemiche (0/+, 0/variante,
E/0), che porteranno a un fenotipo di anemia microcitica con un
livello di emoglobina pari a circa 7 g/dL. Non vi è unanimità di opinioni circa l’opportunità di trasfondere oppure no questi bambini.
Sicuramente svilupperanno un certo grado di iperplasia midollare,
emosiderosi nutrizionale che potrebbe richiedere terapia chelante,
splenomegalia e altre complicanze della -talassemia associate all’eccessivo accumulo di ferro. Nel canale vertebrale può verificarsi
emopoiesi extramidollare che comprime il midollo spinale causando sintomi neurologici; questi rappresentano un’emergenza medica
che necessita di un’immediata terapia radiante locale per arrestare
l’eritropoiesi. La trasfusione allevia le manifestazioni talassemiche;
la decisione di trasfondere va valutata tenendo presente la futura
necessità di una terapia chelante.
La splenectomia può rivelarsi indicata in quei pazienti con
talassemia intermedia che presentano una costante diminuzione
dell’emoglobina e in quei soggetti trasfusi con esigenze crescenti di
trasfusioni. La splenectomia tuttavia può avere serie conseguenze,
tra cui infezione, ipertensione polmonare e trombosi. Prima della
splenectomia bisognerebbe immunizzare completamente tutti i
pazienti contro i batteri capsulati, mentre dopo l’intervento dovrebbero seguire una profilassi penicillinica a lungo termine avendo
anche a disposizione indicazioni appropriate su come curare la
febbre.
Di solito, le talassemie classificate come minima e minor sono
eterozigoti (0/, +/+), con un fenotipo più severo del trait talassemico ma non così severo come la talassemia intermedia. Converrebbe esaminare con attenzione il genotipo di questi bambini e
monitorarli per l’accumulo di ferro. La presenza dell’-talassemia
influisce sulle -talassemie: il trait -talassemico porta a un’anemia
meno grave, mentre la duplicazione dei geni (/) porta a
una talassemia più severa. Spesso, i pazienti appartenenti a questi
gruppi hanno bisogno di trasfusioni nell’adolescenza o da adulti;
alcuni possono essere candidati alla chemioterapia, ad esempio
con idrossiurea.
Nei bambini, il trait talassemico spesso viene diagnosticato
erroneamente come un deficit di ferro, perché entrambi causano
anomalie ematologiche simili al CBC e la carenza di ferro ha una
prevalenza molto superiore. Un breve ciclo a base di ferro e una
rivalutazione è tutto quello che serve per identificare i bambini che
avrebbero bisogno di un’ulteriore valutazione. I bambini con trait
-talassemico presentano una distribuzione dei globuli rossi sempre
ampia e un basso volume corpuscolare medio (MCV). All’analisi
dell’emoglobina hanno Hb F elevata e Hb A2. sintomaticamente elevata. Esistono forme “silenti” del trait -talassemico e se
l’anamnesi familiare è suggestiva potrebbe essere utile effettuare
altre indagini.
-TALASSEMIA
Le stesse spinte evolutive che hanno prodotto la -talassemia e
l’emoglobinopatia a cellule falciformi hanno determinato anche
l’-talassemia. I neonati sono identificati nel periodo neonatale per
l’aumento nella produzione dell’emoglobina di Bart (4) durante
la vita fetale e per la sua presenza alla nascita. Le -talassemie si
manifestano perlopiù nel Sud-Est asiatico. Nell’-talassemia sono
comuni le mutazioni da delezione. Oltre a queste mutazioni, ci
sono anche mutazioni non delezionali del gene -globinico, la più
comune delle quali è la Constant Spring (CS); queste mutazioni
causano un decorso clinico e un’anemia più severi rispetto alle
mutazioni da delezione. Ci sono quattro geni -globinici e quattro
fenotipi delezionali di -talassemia.
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Capitolo 457 Difetti enzimatici ■ 1757
La delezione di un gene -globinico (trait silente) non può essere
identificata attraverso esami ematologici. Nello specifico, non si
notano alterazioni nel volume corpuscolare medio (MCV) e nel
contenuto emoglobinico corpuscolare medio (Mean Corpuscular
Hemoglobin, MCH). Di solito, le persone con questa delezione
vengono individuate dopo la nascita di un figlio con delezione di
due geni o con Hb H (4). Durante il periodo neonatale, si osserva
un’emoglobina di Bart <3%. La delezione di un gene -globinico
è comune tra gli afroamericani.
La delezione di due geni -globinici si traduce nel trait -talassemico. I geni -globinici possono andare persi in una configurazione trans-(−/−) o cis- (,/-SEA). Le mutazioni trans o cis possono
combinarsi con altre mutazioni e portare all’Hb H o all’-talassemia major. In persone provenienti dall’Africa o con discendenza
africana, la delezione più comune del gene -globinico si manifesta
nella configurazione trans, mentre in persone provenienti dall’Asia
o dall’area mediterranea è più frequente la delezione cis.
I trait -talassemici si presentano come un’anemia microcitica che
può essere confusa con un’anemia sideropenica (si veda Fig. 456.5
F). L’analisi dell’emoglobina è normale, a eccezione del periodo neonatale, quando in genere l’emoglobina di Bart è <8% ma >3%. Di
solito si crede che i bambini con una delezione di due geni -globinici
abbiano una carenza di ferro, vista la presenza di MCV e MCH bassi.
L’approccio più semplice per distinguere tra carenza di ferro e trait
-talassemico si basa su una buona anamnesi alimentare. I bambini
affetti da anemia sideropenica spesso seguono una dieta carente di
ferro. In alternativa, un breve ciclo con integrazione di ferro accompagnato dal monitoraggio dei parametri eritrocitari può confermare la
diagnosi di sideropenia oppure potrebbe rendersi necessaria un’analisi
per la ricerca della delezione del gene -globinico.
La delezione di tre geni -globinici porta a diagnosticare la
malattia da Hb H. In California, dove risiede una numerosa popolazione di asiatici, circa 1 neonato su 15.000 ha la malattia da Hb
H. Il modo più semplice per diagnosticare la malattia da Hb H è
nel periodo neonatale, quando sono presenti -tetrameri in eccesso
e l’emoglobina di Bart in genere è >25%. Inoltre, è necessario
ottenere dai genitori ulteriori evidenze a supporto della diagnosi.
Più tardi, nel corso dell’infanzia, si verifica un eccesso di tetrameri
di catene della globina che determina l’Hb H. Una diagnosi
definitiva della malattia da Hb H richiede un’analisi del DNA con
evidenze a supporto. Il blu brillante di cresile può colorare l’Hb H,
ma viene utilizzato di rado per la diagnosi. I pazienti con malattia
da Hb H presentano una marcata microcitosi, anemia, lieve splenomegalia e, alle volte, ittero sclerale o colelitiasi. Di solito non si
ricorre alle trasfusioni come terapia perché il range di emoglobina
è compreso tra 7-11 g/dL, con MCV pari a 51-73 fL.
La delezione di tutti e quattro i geni -globinici provoca una
profonda anemia durante la vita fetale che porta all’idrope fetale;
per la sopravvivenza del feto deve essere presente il gene -globinico. Alla nascita non ci sono emoglobine normali (in primo luogo
emoglobina di Bart, con Hb Gower 1, Gower 2 e Portland). Se il
feto sopravvive, sarebbe opportuna un’immediata trasfusione exsanguino. Questi neonati con -talassemia major dipendono dalle
trasfusioni e la sola cura consiste nel trapianto di cellule staminali
emopoietiche. La presenza di una mutazione -globinica non delezionale con una delezione di due geni si traduce in un’anemia più
grave, una maggiore epatosplenomegalia, più ittero e un decorso
clinico molto più severo di quello causato dalla malattia da Hb H.
La forma più comune è l’Hb H Constant Spring (−/,CS).
Il trattamento delle sindromi -talassemiche da delezione
consiste nell’integrazione di folati, possibile splenectomia (con i
relativi rischi), trasfusioni intermittenti durante anemia severa per
le malattie da Hb H non delezionali, terapia trasfusionale cronica o
trapianto midollare per quelli che sopravvivono all’idrope fetale. A
questi bambini inoltre non bisognerebbe somministrare nemmeno
farmaci ossidanti.
BIBLIOGRAFIA
Per la bibliografia completa, consultare il sito internet www.expertconsult.com.
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Capitolo 457
Difetti enzimatici
457.1
Deficit di piruvato chinasi
George B. Segel
L’anemia emolitica congenita si verifica in soggetti omozigoti o
eterozigoti composti per geni autosomici recessivi che causano o
una riduzione marcata della piruvato chinasi (PK) eritrocitaria o
la produzione di un enzima anomalo con diminuita attività. La
produzione di adenosina trifosfato (ATP) all’interno dei globuli
rossi è compromessa e si riscontra una riduzione dei livelli di ATP,
di piruvato e della forma ossidata del nicotinammide-adeninadinucleotide fosfato (NAD+) (Fig. 457.1). La concentrazione di
2,3-difosfoglicerato è aumentata; questo isomero facilita il rilascio
dell’ossigeno dall’emoglobina, ma riduce le capacità inibitorie
dell’esochinasi e degli enzimi dello shunt degli esoso monofosfati. Inoltre, si verifica un’inspiegata diminuzione nella somma
dei nucleotidi adenina (ATP, adenosina difosfato e adenosina
monofosfato) e piridina (NAD+ e la forma ridotta del NAD), con
ulteriore compromissione della glicolisi. Come conseguenza della
diminuzione dell’ATP, i globuli rossi non riescono a mantenere il
loro contenuto di potassio e di acqua; le cellule diventano rigide e
la loro emivita è considerevolmente ridotta.
EZIOLOGIA
Vi sono due geni per la PK nei mammiferi, ma solo il gene PKLRè
espresso nei globuli rossi. Il gene umano PKLR è localizzato sul
cromosoma 1q21; sono riportate oltre 180 mutazioni in questo gene strutturale, che codifica per una proteina costituita da
574 aminoacidi che produce un tetramero funzionale. Queste
mutazioni comprendono alterazioni missense, del sito di splicing
e di inserzione-delezione. La maggior parte dei pazienti affetti
è eterozigote composto per difetti di 2 diversi geni della PK. Le
molte combinazioni possibili probabilmente sono responsabili della
variabilità della gravità clinica. Le mutazioni 1456 C-T e 1529 G-A
sono le più comuni mutazioni della popolazione bianca.
MANIFESTAZIONI CLINICHE E REPERTI DI LABORATORIO
Le manifestazioni cliniche del deficit di PK vanno da un’anemia
emolitica neonatale grave a un’emolisi lieve e ben compensata,
rilevata per la prima volta nell’età adulta. Ittero grave e anemia
possono verificarsi nel periodo neonatale ed è stato riportato kernittero. L’emolisi nei bambini più grandi e negli adulti varia in
gravità, con valori di emoglobina compresi tra 8 e 12 g/dL associati
a modesto pallore, ittero e splenomegalia. Questi pazienti in genere
non richiedono trasfusioni. Una forma grave di malattia presenta
un’incidenza relativamente alta tra gli Amish degli Stati Uniti centro-occidentali. Un deficit di PK può offrire una protezione contro
la malaria da falciparum; tuttavia, non vi sono dati demografici a
sostegno di questa tesi.
La policromatofilia e la macrocitosi lieve riflettono l’elevata
conta reticolocitaria. Gli sferociti sono poco comuni, ma si possono trovare alcuni picnociti spiculati. La fragilità osmotica senza
incubazione è normale. La diagnosi si basa sulla dimostrazione di
una marcata riduzione dell’attività della PK eritrocitaria o sull’aumento della costante di dissociazione di Michaelis-Menten (Km)
per il suo substrato, il fosfoenolpiruvato (variante elevata di Km).
Altre attività enzimatiche eritrocitarie sono normali o aumentate,
e riflettono la reticolocitosi. Non si notano alterazioni dell’emoglobina. I globuli bianchi presentano un’attività della PK normale
e devono essere rigorosamente esclusi dagli emolisati usati per
9/30/12 6:19:02 AM
1758 ■ Parte XXI Malattie del sangue
γ-glutammicisteina
Cisteina
Acido glutammico
sintetasi
Glucosio
ATP
Esochinasi
ADP
Glucosio-6-fosfato
Glicolisi
anaerobia
NADP
Glucosio fosfato isomerasi
Glucosio-6-fosfato deidrogenasi
6-fosfogluconato deidrogenasi
Glutatione
reduttasi
NADPH
Fruttosio-6-fosfato
ATP
Fosfofruttochinasi
ADP
Glicina
Glutatione
sintetasi
Glutatione ridotto
(antiossidante)
H2O2
Glutatione
perossidasi
Glutatione ossidato
H2 O
Shunt dell’esoso monofosfato
Fruttosio-1,6-difosfato
Aldolasi
Diidrossiacetone-fosfato
Triosofosfato
isomerasi
Difosfoglicerato mutasi
2,3-difosfoglicerato
Difosfoglicerato fosfatasi
Gliceraldeide-3-fosfato
NAD
Gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi
NADP
1,3-difosfoglicerato
ADP
Fosfoglicerato chinasi
[Energia] ATP
1,3-fosfoglicerato
Fosfoglicerato mutasi
2-fosfoglicerato
Enolasi
2-fosfoenolpiruvato
ADP
Piruvatochinasi
[Energia] ATP
Piruvato
NADH
Lattato deidrogenasi
NAD
Lattato
Figura 457.1 Metabolismo del globulo rosso. Glicolisi e via dell’esoso monofosfato. Le carenze enzimatiche associate chiaramente all’emolisi sono mostrate in grassetto. ATP, adenosina
trifosfato; ADP, adenosina difosfato; NADP, nicotinammide-adenina-dinucleotide fosfato; NADPH, forma ridotta del NADP.
misurare l’attività della PK. I portatori eterozigoti in genere hanno
livelli di attività della PK moderatamente ridotti.
TRATTAMENTO
La fototerapia e le exsanguinotrasfusioni possono essere indicate
per l’iperbilirubinemia nei neonati. Le trasfusioni di emazie concentrate sono necessarie in caso di anemia grave o di crisi aplastiche.
Se l’anemia è costantemente grave o se sono necessarie trasfusioni
frequenti, la splenectomia dovrebbe essere eseguita dopo i 5-6
anni di età. Anche se non curativa, la splenectomia può essere
seguita da livelli più elevati di emoglobina e da reticolocitosi sorprendentemente alte (30-60%). La morte conseguente a una sepsi
pneumococcica fulminante può conseguire alla splenectomia;
quindi, l’immunizzazione con vaccini per microrganismi capsulati
dovrebbe essere eseguita prima della splenectomia, mentre dopo la
splenectomia dovrebbe essere eseguita la profilassi penicillinica.
Altri deficit di enzimi
della via glicolitica
457.2
mioglobinuria. I saggi enzimatici per la fosfofruttochinasi sono
bassi nei globuli rossi e nel muscolo.
Il deficit della trioso fosfato isomerasi (Triose Phosphate Isomerase, TPI) è una patologia autosomica recessiva che colpisce molti
sistemi. I pazienti affetti presentano anemia emolitica, anomalie
cardiache e danni al motoneurone inferiore e al tratto piramidale,
con o senza evidenze di ritardo mentale. Essi di solito muoiono
nella prima infanzia. Il gene per la TPI è stato clonato e sequenziato
e si trova nel cromosoma 12.
La fosfoglicerato chinasi (PhosphoGlycerate Kinase, PGK) è
il primo step ATP-generatore della glicolisi. Sono state descritte
almeno 23 famiglie con deficit di PGK. La PGK è l’unico enzima
glicolitico localizzato sul cromosoma X. I maschi affetti presentano
una malattia extrapiramidale progressiva, miopatia, crisi e ritardo
mentale grave in associazione all’anemia emolitica. Nove pazienti
giapponesi hanno manifestato sintomi neurologici o miopatici con
emolisi: 6 avevano emolisi isolata, 7 avevano sintomi neurologici
o miopatici isolati e 1 non presentava sintomi. Il gene per la PGK
è particolarmente grande, costituito da 23 kb, e diverse anomalie
genetiche, incluse le sostituzioni nucleotidiche, le delezioni geniche,
i missense, le mutazioni dello splicing, comportano il deficit di
PGK.
George B. Segel
Anemie emolitiche croniche non sferocitiche di diversa gravità
sono state associate a deficit di altri enzimi della via glicolitica,
inclusa l’esochinasi, la glucosio fosfato isomerasi e l’aldolasi, che
sono ereditate come patologie autosomiche recessive. Il deficit di
fosfofruttochinasi, che si verifica soprattutto negli ebrei ashkenaziti
degli Stati Uniti, comporta l’emolisi associata a una miopatia classificata come malattia da accumulo di glicogeno di tipo VII (Cap.
81.1). Dal punto di vista clinico l’anemia emolitica è complicata da
debolezza muscolare, intolleranza all’esercizio, crampi e possibile
C0105.indd 1758
DEFICIT DEGLI ENZIMI DELLA VIA DEGLI ESOSO MONOFOSFATI
La più importante funzione della via degli esoso monofosfati è di
mantenere il glutatione in stato ridotto (GSH) come protezione
contro l’ossidazione dei globuli rossi (si veda Fig. 457.1). Circa il
10% del glucosio assorbito dai globuli rossi passa attraverso questa
via per fornire la forma ridotta del nicotinammide-adenina-dinucleotide fosfato (Nicotinamide Adenine Dinucleotide PHosphate,
NADPH) necessaria per la conversione del glutatione ossidato a
GSH. Il mantenimento del GSH è essenziale per l’inattivazione
9/30/12 6:19:05 AM
Capitolo 457 Difetti enzimatici ■ 1759
fisiologica dei composti ossidanti, come il perossido di idrogeno,
che si generano all’interno dei globuli rossi. Se il glutatione, o un
qualunque composto o enzima necessario per mantenerlo allo stato
ridotto, è diminuito, i gruppi SH della membrana del globulo rosso
sono ossidati e l’emoglobina si denatura precipitando in inclusioni
eritrocitarie chiamate corpi di Heinz. Una volta che i corpi di Heinz
si sono formati, dal danno della membrana eritrocitaria causata
dall’emoglobina precipitata, dall’agente ossidante e dall’azione della milza può derivare un’emolisi acuta. I globuli rossi danneggiati
sono rapidamente rimossi dal circolo.
Deficit di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi e deficit correlati
457.3
George B. Segel e Lisa R. Hackney
Il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è la più importante malattia della via degli esoso monofosfati ed è responsabile
di due sindromi cliniche, l’anemia emolitica episodica e l’anemia
emolitica spontanea cronica non sferocitica. Le manifestazioni
più comuni di questa malattia sono l’ittero neonatale e l’anemia
emolitica episodica acuta, indotta da infezioni, da alcuni farmaci
e, raramente, dalle fave. Questa carenza enzimatica correlata al
cromosoma X colpisce oltre 400 milioni di persone nel mondo,
con una prevalenza globale del 4,9%. La distribuzione mondiale
di questa malattia è simile a quella della malaria e rappresenta
un esempio di “polimorfismo bilanciato”, in cui è presente un
vantaggio evolutivo di resistenza alla malaria da falciparum nelle
femmine eterozigoti che supera il piccolo effetto negativo dei maschi emizigoti affetti.
La carenza è causata dall’eredità di uno qualsiasi di un ampio
numero di alleli anomali del gene responsabile della sintesi della
proteina G6PD. Nel gene responsabile della sintesi della proteina
G6PD sono state descritte circa 140 mutazioni. Molte di queste
mutazioni sono alterazioni di singole basi che determinano sostituzioni di aminoacidi e destabilizzazione dell’enzima G6PD. Il gene
per G6PD è stato clonato e sequenziato. Un database accessibile
nel web cataloga le mutazioni della G6PD (www.bioinf.org.uk/
g6pd). Alcune di queste mutazioni che causano emolisi episodica
vs cronica sono mostrate nella Figura 457.2. Una malattia più lieve
è associata alle mutazioni vicino all’estremità aminoterminale della
molecola della G6PD e l’anemia emolitica cronica non sferocitica
è associata a mutazioni localizzate vicino all’estremità carbossiterminale. L’enzima normale che si trova nella maggior parte
della popolazione è denominato G6PD B+. Una variante normale,
chiamata G6PD A+, è comune nella popolazione afroamericana.
Mediterranea
Seattle
Union
Figura 457.2 Mutazioni più comuni lungo la sequenza di codifica del gene G6PD.
Gli esoni sono mostrati come caselle numerate bianche. I cerchi bianchi rappresentano
mutazioni che causano le varianti di classe II e III. I cerchi colorati rappresentano mutazioni
sporadiche da cui originano le varianti gravi (classe I). Le ellissi bianche rappresentano
la mutazioni che causano le varianti di classe IV. X, mutazione nonsense; f, mutazione
del sito di splicing; quadrati colorati, piccole delezioni. 202A e 968C sono i due siti
di sostituzione di basi in G6PD A. (Da Cappellini MD, Fiorelli G: Glucose-6-phosphate
dehydrogenase deficiency, Lancet 371:64–74, 2008.)
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ANEMIE EMOLITICHE EPISODICHE O INDOTTE
Eziologia
La G6PD catalizza la conversione del glucosio-6-fosfato in acido
6-fosfogluconico per produrre NADPH e mantenere il glutatione
nello stato funzionale, ridotto (si veda Fig. 457.1). Il glutatione
ridotto fornisce una protezione contro le minacce degli ossidanti
derivati da alcuni farmaci e dalle infezioni, che altrimenti causerebbero la precipitazione dell’emoglobina (corpi di Heinz) o il danno
della membrana eritrocitaria.
La sintesi del G6PD eritrocitario è determinata da un gene sul
cromosoma X. Di conseguenza, le femmine eterozigoti hanno
un’attività enzimatica intermedia e due popolazioni di eritrociti,
di cui una è normale, mentre l’altra presenta un deficit nell’attività
della G6PD. Poiché hanno un numero minore di cellule suscettibili,
gran parte delle femmine eterozigoti non presenta un’emolisi clinica
evidente dopo esposizione a farmaci ossidanti. Nelle femmine
eterozigoti raramente la maggior parte dei globuli rossi è deficitaria
di G6PD, in quanto l’inattivazione del cromosoma X normale è
casuale e talvolta esagerata (ipotesi di Lyon-Beutler).
Le malattie che coinvolgono questo enzima si verifcano, perciò,
più frequentemente nei maschi che nelle femmine. Circa il 13%
dei maschi afroamericani ha un enzima mutante (G6PD A−) che
comporta una deficit dell’attività della G6PD eritrocitario (5-15%
del normale). Italiani, greci e altri gruppi etnici mediterranei, mediorientali, africani e asiatici hanno un’elevata incidenza, che va dal 5 al
40%, di una variante denominata G6PD B− (G6PD mediterranea).
L’attività G6PD della femmina omozigote o del maschio emozigote
in queste varianti è <5% del normale. Perciò il difetto negli americani di origine africana è meno grave che negli americani di origine
europea. Un terzo enzima mutante con attività marcatamente ridotta
(G6PD Canton) si verifica in circa il 5% della popolazione cinese.
Manifestazioni cliniche
La maggior parte degli individui con carenza di G6PD è asintomatica, senza manifestazioni cliniche della malattia eccetto quelle
scatenate da infezioni, farmaci o ingestione di fave. Tipicamente,
l’emolisi si sviluppa nelle 24-48 ore successive all’assunzione di
sostanze con proprietà ossidanti. Nei casi gravi si verifica ittero ed
emoglobinuria e la concentrazione emoglobinica può cadere precipitosamente. I farmaci che scatenano l’emolisi includono l’acido
acetilsalicilico, sulfamidici, rasburicase e antimalarici come la primachina (Tab. 457.1). Il grado di emolisi varia in base all’agente,
la quantità ingerita e la gravità della carenza enzimatica. In alcuni
pazienti, anche l’ingestione di fave produce una sindrome emolitica
acuta grave chiamata favismo. Le fave contengono divicina, isouramile e convicina, che alla fine portano alla produzione di perossido
di idrogeno e di altri prodotti reattivi dell’ossigeno. Si ritiene che il
favismo sia più spesso associato alla variante G6PD B−.
Nella variante G6PD A−, la stabilità del dimero proteico è
difettosa, e questo difetto si accentua mano a mano che i globuli
rossi invecchiano. Di conseguenza, con la distruzione dei globuli
rossi più vecchi l’emolisi diminuisce, anche se la somministrazione
del farmaco prosegue. Questa remissione è il risultato della labilità
età-dipendente dell’enzima, che è abbondante e più stabile negli
eritrociti più giovani. La reticolocitosi associata determina una
compensazione del processo emolitico in cui l’emoglobina ematica
può essere solo lggermente diminuita, nonostante l’esposizione
continuata all’agente offensivo.
Un deficit di G6PD può causare emolisi nel periodo neonatale.
Nella G6PD A–, nei bambini pretermine sono state osservate emolisi e iperbilirubinemia. Nei neonati con le forme G6PDB− e G6PD
Canton, si possono verificare iperbilirubinuria e perfino kernittero.
I neonati con coereditarietà del deficit di G6PD e una mutazione del
promotore dell’uridin-5-difosfato-glucuronil transferasi (UGT1A1),
osservata nella sindrome di Gilbert, presentano un ittero in forma
più grave. Quando una donna gravida ingerisce farmaci ossidanti,
essi possono essere trasmessi al feto carente di G6PD e alla nascita
possono manifestarsi ittero e anemia emolitica.
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1760 ■ Parte XXI Malattie del sangue
Tabella 457.1 AGENTI PRECIPITANTI L’EMOLISI NEL DEFICIT
DI GLUCOSIO-6-FOSFATO DEIDROGENASI
FARMACI
Antibiotici
Sulfamidici
Dapsone
Trimetoprim-sulfametoxazolo
Acido nalidixico
Cloramfenicolo
Nitrofurantoina
Antimalarici
Primachina
Pamachina
Clorochina
Quinacrina
Altri
Acetanilide
Analoghi della vitamina K
Blu di metilene
Probenecid
Acido acetilsalicilico
Fenazopiridina
SOSTANZE CHIMICHE
Fenilidrazina
Benzene
Naftalene
2,4,6-trinitrotoluene
MALATTIE
Acidosi diabetica
Epatiti
Sepsi
Da Asselin BL, Segel GB: In Rakel R, editor: Conn’s current therapy, Philadelphia, 1994, WB
Saunders, p 341.
Reperti di laboratorio
L’esordio dell’emolisi acuta in genere produce una brusca caduta
dell’emoglobina e dell’ematocrito. Se l’episodio è grave, le proteine
leganti l’emoglobina, come l’aptoglobina, sono saturate e può
comparire emoglobina libera nel plasma e in seguito nelle urine.
Globuli rossi non colorati o dopo colorazione sopravitale rivelano
la precipitazione dell’emoglobina, nota come corpi di Heinz, i
quali non sono visibili negli strisci di sangue con colorazione di
Wright. Poiché sono rapidamente rimosse dalla circolazione, le
cellule contenenti queste inclusioni sono osservabili esclusivamente
nei primi 3-4 giorni di malattia. Inoltre, lo striscio di sangue può
contenere globuli rossi con ciò che sembra essere un frammento
proveniente dalla periferia e policromasia (globuli rossi più grandi
e bluastri) che rappresentano i reticolociti (Fig. 457.3).
Diagnosi
La diagnosi dipende dalla dimostrazione diretta o indiretta della
ridotta attività della G6PD nei globuli rossi. In base a misure
dirette, l’attività enzimatica nelle persone affette è ≤10% del
normale e la riduzione dell’attività enzimatica è più importante
negli americani di discendenza europea e negli asiatici rispetto
agli afroamericani. Test di screening soddisfacenti si basano su
riduzione del blu di metilene, riduzione della metemoglobina o
sulla fluorescenza del NADPH. Immediatamente dopo un episodio
emolitico, predominano i reticolociti e gli eritrociti giovani. Queste
cellule giovani hanno un’attività enzimatica significativamente
più elevata rispetto alle cellule più vecchie nella varietà A−. I test
devono essere perciò rinviati di alcune settimane prima che si possa
dimostrare un basso livello diagnostico di enzima. La diagnosi può
essere sospettata quando l’attività della G6PD rientra nel range
normale-basso in presenza di una conta reticolocitaria elevata. Le
varianti G6PD possono essere anche scoperte attraverso l’analisi
elettroforetica.
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Figura 457.3 Modificazioni morfologiche eritrocitarie (anisopoichilocitosi, cellule
frammentate) durante l’emolisi acuta in un paziente con deficit di G6PD. Le frecce
mostrano le cellule frammentate. L’anisopoichilocitosi è un’anomalia della forma o
delle dimensioni degli eritrociti. (Da Cappellini MD, Fiorelli G: Glucose-6-phosphate
dehydrogenase deficiency, Lancet 371:64–74, 2008.)
Prevenzione e trattamento
La prevenzione dell’emolisi costituisce la misura terapeutica più
importante. Quando possibile, i maschi appartenenti a gruppi
etnici con incidenza importante di deficit di G6PD (ad es. greci,
italiani delle regioni del Sud Italia, ebrei sefarditi, filippini, cinesi
del Sud, afroamericani e thailandesi) dovrebbero sottoporsi a
un test specifico per l’individuazione di questo deficit prima di
ricevere farmaci ossidanti. Le dosi abituali di acido acetilsalicilico
e trimetoprim-sulfametoxazolo non causano un’emolisi clinicamente rilevante nella varietà A−. Tuttavia, l’acido acetilsalicilico
somministrato nelle dosi utilizzate per la febbre reumatica (60100 mg/kg/24 ore) può produrre un episodio emolitico grave.
Anche i bambini con ittero neonatale grave appartenenti a questi
gruppi etnici devono essere sottoposti al test per il deficit di G6PD,
a causa del rischio aumentato di presentare questa carenza. Se si è
verificata l’emolisi, la terapia di supporto può richiedere trasfusioni
di sangue, anche se la guarigione è la regola nel momento in cui
l’agente ossidante viene sospeso.
ANEMIE EMOLITICHE CRONICHE ASSOCIATE A DEFICIT
DI G6PD O A FATTORI CORRELATI
L’anemia emolitica cronica non sferocitica è stata associata a
grave deficit di G6PD causato da varianti enzimatiche, in particolare quelle carenti in quantità, attività o stabilità. I difetti genici
che portano all’emolisi cronica sono posti in primo luogo nella
regione del sito di legame del NADP vicino all’estremità carbossiterminale della proteina (si veda Fig. 457.2). Queste includono
le varianti Loma Linda, Tomah, Iowa, Beverly Hills, Nashville,
Riverside, Santiago de Cuba e Andalus. Persone con deficit dell’enzima G6PD B− occasionalmente presentano emolisi croniche e
il processo emolitico può peggiorare dopo l’ingestione di farmaci
ossidanti. In questo tipo di emolisi cronica la splenectomia è di
scarsa utilità.
Altri difetti enzimatici possono compromettere la rigenerazione del GSH come una vasca di raccolta di sostanze ossidanti
(si veda Fig. 457.1). Un’anemia cronica lieve non sferocitica è stata
riportata in associazione a diminuzione del GSH eritrocitario, a
causa dei deficit di -glutamilcisteina o di glutatione sintetasi. Il
deficit di 6-fosfogluconato deidrogenasi (6PDG) è stato associato
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Capitolo 458 Anemie emolitiche conseguenti a fattori extracellulari: anemie emolitiche immuni ■ 1761
in primo luogo all’emolisi indotta da farmaci, ed emolisi con iperbilirubinemia è stata correlata al deficit di glutatione perossidasi
in neonati.
BIBLIOGRAFIA
Per la bibliografia completa, consultare il sito internet www.expertconsult.com.
Capitolo 458
Anemie emolitiche conseguenti a fattori
extracellulari: anemie emolitiche immuni
George B. Segel e Charles H. Packman
ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI
Un certo numero di agenti esterni e di patologie può condurre a
distruzione prematura dei globuli rossi (Tab. 458.1). Tra quelli
meglio definiti vi sono gli anticorpi associati ad anemie emolitiche
immuni. Il segno distintivo di questo gruppo di patologie è la
positività del test di Coombs diretto, che evidenzia la presenza di
immunoglobuline o fattori del complemento sulla membrana dei
globuli rossi. La patologia emolitica immune più importante nella
pratica pediatrica è la malattia emolitica del neonato (eritroblastosi
fetale), causata dal trasferimento transplacentare di anticorpi materni diretti contro i globuli rossi del feto, cioè l’anemia emolitica
isoimmune (Cap. 97.2). Diverse altre anemie emolitiche immuni sono autoimmuni (si veda Tab. 458.1) e possono essere idiopatiche o
correlate a diverse infezioni (virus di Epstein-Barr, raramente HIV,
cytomegalovirus e micoplasma), malattie immunomediate (lupus
eritematoso sistemico [LES], artrite reumatoide), immunodeficienze
(agammaglobulinemia, patologie linfoproliferative autoimmuni,
disgammaglobulinemia), neoplasie (linfoma, leucemia, malattia di
Hodgkin) o farmaci (metildopa, L-dopa). Altri farmaci (penicilline,
cefalosporine) causano emolisi tramite anticorpi “farmaco-dipendenti”, ovvero anticorpi diretti verso il farmaco e, in alcuni casi,
anche verso l’antigene di membrana del globulo rosso.
Tabella 458.1 MALATTIE CARATTERIZZATE DA DISTRUZIONE
DEI GLOBULI ROSSI IMMUNOMEDIATA
ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE DOVUTA AD AUTOANTICORPI CALDI
Primaria (idiopatica)
Secondaria
Patologie linfoproliferative
Malattie del tessuto connettivo (soprattutto il lupus eritematoso sistemico)
Neoplasie non linfoidi (ad es. tumori ovarici)
Malattie infiammatorie croniche (ad es. colite ulcerosa)
Disturbi da immunodeficienza
ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE DOVUTA AD AUTOANTICORPI FREDDI
(SINDROMI EMOLITICHE CRIOPATICHE)
Malattia da agglutinine fredde primaria (idiopatica)
Malattia da agglutinine fredde secondaria
Patologie linfoproliferative
Infezioni (Mycoplasma pneumoniae, virus di Epstein-Barr)
Emoglobinuria parossistica a frigore
Primaria (idiopatica)
Sindromi virali (più comuni)
Sifilide congenita o terziaria
ANEMIA EMOLITICA IMMUNE FARMACO-INDOTTA (Tab. 458.2)
Aptene/Assorbimento di farmaci (ad es. penicillina)
Complesso ternario (immune) (ad es. chinino o chinidina)
Induzione di autoanticorpi vera (ad es. metildopa)
Modificata da Packman CH: Autoimmune hemolytic anemias. In Rakel R, editor: Conn’s current
therapy, Philadelphia, 1995, WB Saunders, p 305.
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ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI
ASSOCIATE AD ANTICORPI “CALDI”
Eziologia
Nelle anemie emolitiche autoimmuni anticorpi anomali sono diretti
contro gli antigeni di membrana dei globuli rossi, ma la patogenesi
della produzione anticorpale è incerta. L’autoanticorpo può essere
prodotto come risposta immunitaria inappropriata a un antigene
eritrocitario o a un altro epitopo antigenico simile a un antigene
eritrocitario, noto come mimetismo molecolare. In alternativa, un
agente infettivo può alterare la membrana eritrocitaria rendendola
“estranea” o antigenica per l’ospite. Gli anticorpi di solito reagiscono a epitopi (antigeni) che sono “pubblici” o comuni a tutti i
globuli rossi umani, come le proteine Rh.
In molti casi di emolisi da anticorpi caldi, non si riesce a trovare
alcuna causa sottostante; questo è il tipo primario o idiopatico (si
veda Tab. 458.1). Se associata a una patologia sottostante, come
una patologia linfoproliferativa, il LES o l’immunodeficienza,
l’emolisi autoimmune è secondaria. In almeno il 20% dei casi
di emolisi immune, i farmaci possono avere giocato un ruolo
(Tab. 458.2).
I farmaci (penicillina o talvolta cefalosporine) che causano
emolisi tramite il meccanismo degli “apteni” (immune ma non autoimmune) che si legano strettamente alla membrana eritrocitaria
(si veda Tab. 458.1). Anticorpi contro il farmaco, neoformati o
preesistenti, si legano alle molecole del farmaco sui globuli rossi
mediando la loro distruzione nella milza In altri casi alcuni farmaci,
come il chinino e la chinidina, non si legano sui globuli rossi ma
piuttosto formano parte di un “complesso ternario”, costituito
dal farmaco, un antigene di membrana eritrocitario e un autoanticorpo che riconosce entrambi (si veda Tab. 458.1). La metildopa
e qualche volta le cefalosporine possono, attraverso meccanismi
sconosciuti, stimolare autoanticorpi veri contro antigeni di membrana dei globuli rossi, così che la presenza del farmaco non è
necessaria per causare l’emolisi.
Manifestazioni cliniche
Le anemie emolitiche autoimmuni possono presentarsi secondo
due quadri clinici generali. Il primo, un tipo acuto transitorio che
dura 3-6 mesi e si verifica soprattutto in bambini di età tra i 2 e i
12 anni, riguarda il 70-80% dei pazienti e spesso è preceduto da
un’infezione, in genere respiratoria. L’esordio può essere acuto, con
prostrazione, pallore, ittero, febbre ed emoglobinuria, oppure più
graduale, soprattutto con affaticamento e pallore. La milza è in
genere aumentata di volume ed è il primo sito di distruzione dei
globuli rossi rivestiti dalle immunoglobuline G (IgG). Patologie
sistemiche sottostanti sono poco comuni. Un’ottima risposta alla
terapia con glucocorticoidi, un basso tasso di mortalità e la piena
guarigione sono tipici della forma acuta. L’altro quadro clinico
presenta un decorso prolungato e cronico, che è più frequente nei
lattanti e nei bambini di età >12 anni. L’emolisi può continuare
per molti mesi o anni. Le anomalie che coinvolgono altri elementi
ematici sono comuni, e la risposta ai glucocorticoidi è variabile e
non prevedibile. Il tasso di mortalità è di circa il 10% e la morte è
spesso attribuibile a una malattia sistemica sottostante.
Reperti di laboratorio
In molti casi l’anemia è grave, con livelli di emoglobina <6 g/dL.
Sono presenti un’importante sferocitosi e policromasia (che riflettono la risposta reticolocitaria). Oltre il 50% dei globuli rossi
circolanti può essere costituito da reticolociti, e in genere sono
presenti eritroblasti. In alcuni casi, può esserci una bassa conta reticolocitaria, soprattutto all’esordio dell’episodio. È inoltre comune
la leucocitosi. La conta piastrinica è di solito normale, ma talvolta
compare una porpora trombocitopenica immune concomitante
(sindrome di Evans). La prognosi per i pazienti con la sindrome
di Evans è infausta, perché molti hanno malattie croniche, inclusi
LES, una sindrome da immunodeficienza o una patologia linfoproliferativa autoimmune.
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1762 ■ Parte XXI Malattie del sangue
Tabella 458.2 SELEZIONE DI FARMACI CHE CAUSANO EMOLISI IMMUNOMEDIATA
MECCANISMO
Test dell’antiglobulina diretto
Sito di emolisi
Farmaci
ASSORBIMENTO DEL FARMACO (APTENE)
Positività (anti-IgG)
Extravascolare
Penicillina
Ampicillina
Meticillina
Carbenicillina
Cefalotina*
Cefaloridina
COMPLESSO TERNARIO (IMMUNE)
Positività (anti-C3)
Intravascolare
Chinidina
Fenacetina
Idroclorotiazide
Rifampicina
Sulfamidici
Isoniazide
Chinino
Insulina
Tetraciclina
Melfalan
Paracetamolo
Idralazina
Probenecid
Clorpromazina
Streptomicina
Fluorouracile
Sulindac
INDUZIONE DI AUTOANTICORPI
Positività (anti-IgG)
Extravascolare
-metildopa
Acido mefenamico
(Ponstel)
L-dopa
Procainamide
Ibuprofene
Diclofenac
Interferone-
Ig, immunoglobulina.
*Non disponibile negli Stati Uniti.
Adattata da Schwartz RS, Berkman EM, Silberstein LE: Autoimmune hemolytic anemias. In Hoffman R, Benz EJ Jr, Schattil SJ, et al, editors: Hematology: basic principles and practice, ed 3, Philadelphia,
2000, Churchill Livingstone, p 624. Reproduced from Dhaliwal G, Cornett PA, Tierney LM: Hemolytic anemia, Am Family Physician 69:2599–2606, 2004.
Il test di Coombs diretto è fortemente positivo, e talvolta nel
siero può essere dimostrata la presenza di anticorpi liberi. Questi
anticorpi sono attivi a 35-40 °C (anticorpi “caldi”) e molto spesso
appartengono alla classe IgG. Essi non necessitano del complemento per l’attività e sono in genere anticorpi incompleti che non
producono agglutinazione in vitro. Anticorpi sierici e quelli eluiti
dai globuli rossi reagiscono con i globuli rossi di molte persone,
oltre che dei pazienti. Essi spesso sono stati definiti come panagglutinine aspecifiche, ma attenti studi hanno rivelato la specificità
per gli antigeni eritrocitari del sistema Rh nel 70% dei pazienti
(circa il 50% degli adulti). Il complemento, in particolare il C3b,
può essere riscontrato sui globuli rossi insieme alle IgG. I risultati
del test di Coombs raramente sono negativi a causa della limitata
sensibilità della reazione di Coombs. Per produrre una reazione
positiva, sulla membrana eritrocitaria è necessario un minimo di
260-500 molecole di IgG per cellula. Per scoprire l’anticorpo nei
casi di anemia emolitica autoimmune “Coombs negativa” sono
necessari test speciali. Nell’anemia emolitica da anticorpi caldi, il
test di Coombs diretto può individuare le sole IgG, i frammenti di
IgG e del complemento, oppure solo i frammenti del complemento
se il livello di IgG legate agli eritrociti è inferiore al limite di rilevamento del reattivo di Coombs anti-IgG.
Trattamento
Le trasfusioni in genere producono un miglioramento solo transitorio, ma possono salvare la vita del paziente nei casi di anemia
grave fornendo un apporto di ossigeno finché non compaiono gli
effetti degli altri trattamenti. In generale, tutte le unità testate per
la trasfusione sono sierologicamente incompatibili. È importante
identificare il gruppo sanguigno ABO del paziente allo scopo di
evitare una reazione emolitica da trasfusione mediata dagli anti-A
o dagli anti-B. Il sangue della banca dovrebbe inoltre essere testato per individuare l’eventuale presenza di un alloanticorpo, che
potrebbe causare una rapida emolisi dei globuli rossi trasfusi. I
pazienti che non hanno mai subito trasfusioni né hanno mai vissuto
una gravidanza probabilmente non possiedono alloanticorpi. È
essenziale che il medico che segue il paziente e quello della banca
del sangue si consultino tempestivamente. La mancata trasfusione
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a un lattante o a un bambino profondamente anemici può portare
a una grave morbilità e anche alla morte.
I pazienti con malattia lieve ed emolisi compensata possono
non richiedere alcun trattamento. Se l’emolisi è grave e comporta
un’anemia importante o sintomi, viene iniziato un trattamento
con glucocorticoidi. I glucocorticoidi riducono la velocità di emolisi bloccando la funzione macrofagica tramite la soppressione
dell’espressione del recettore Fc, diminuendo la produzione anticorpale e forse migliorando la eluizione degli anticorpi dai globuli
rossi. Il prednisone o il suo equivalente è somministrato alla dose di
2 mg/kg/24 ore. In alcuni pazienti con emolisi grave, per ridurre il
grado di emolisi possono essere necessarie dosi di prednisone fino
a 6 mg/kg/24 ore. Il trattamento dovrebbe essere proseguito finché
l’emolisi non diminuisce, con uan successiva graduale riduzione
della dose. Se si verifica una ricaduta, può essere necessario il
ritorno al dosaggio pieno. La malattia tende a risolversi spontaneamente entro qualche settimana o mese. Il risultato del test di
Coombs può rimanere positivo anche dopo che i livelli di emoglobina sono tornati normali. In generale, è possibile interrompere il
trattamento con prednisone in tuta sicurezza nel momento in cui il
test di Coombs diretto produce risultati negativi. Quando l’anemia
emolitica rimane grave nonostante la terapia glucocorticoidea, o
quando per mantenere un valore di emoglobina accettabile sono
necessarie dosi elevate, si può provare il trattamento con immunoglobuline endovena. Il rituximab, un anticorpo monoclonale che
ha per bersaglio i linfociti B, i produttori di anticorpi, si è rivelato
utile nei casi cronici refrattari alla terapia convenzionale. Nei casi
refrattari è stata usata la plasmaferesi, che però in genere non è
utile. La splenectomia può essere di beneficio, ma è complicata da
un elevato rischio di infezione da organismi capsulati, in particolare
nei pazienti di età <2 anni. È indicata la profilassi con vaccini
appropriati (pneumoccoccico, meningococcico e Haemophilus
influenzae tipo b) prima della splenectomia e con penicillina per
via orale dopo la splenectomia.
Decorso e prognosi
La malattia emolitica idiopatica acuta autoimmune nell’infanzia
varia in gravità, ma è autolimitantesi; la mortalità per anemia in-
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Capitolo 459 Anemie emolitiche secondarie ad altri fattori extracellulari ■ 1763
trattabile è rara. Circa il 30% dei pazienti presenta emolisi cronica
spesso associata a una patologia sottostante, come LES, linfoma
o leucemia. Negli adulti, la presenza di anticorpi antifosfolipidi in
pazienti con emolisi immune predispone alla trombosi. La mortalità nei casi cronici dipende dalla patologia primitiva.
ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI
ASSOCIATE AD ANTICORPI “FREDDI”
Gli anticorpi “freddi” che agglutinano i globuli rossi a temperature
<37 °C. Essi sono soprattutto di classe IgM e per l’attività emolitica necessitano del complemento. Il range di temperatura associato
all’agglutinazione dei globuli rossi è detto ampiezza termica. Un
anticorpo con ampiezza termica più elevata, ossia in grado di
legare i globuli rossi a temperature raggiungibili nel corpo, con
l’esposizione a un ambiente freddo causa emolisi. Titoli anticorpali
elevati sono associati a un’ampiezza termica elevata.
include l’immunosoppressione e la plasmaferesi. È stato riferito un
trattamento di successo della malattia da agglutinine fredde con
l’anticorpo monoclonale rituximab, che riduce significativamente
i linfociti B. Nella malattia da agglutinine fredde la splenectomia
non è utile.
Emoglobinuria parossistica a frigore
Questa forma di anemia emolitica è mediata dall’emolisina di
Donath-Landsteiner, che è un autoanticorpo IgG reattivo al freddo
con specificità anti-P. Questo anticorpo fissa una grande quantità di
complemento con il freddo e i globuli rossi lisano a mano a mano
che la temperatura aumenta. La maggior parte dei casi riportati
è autolimitante e in genere associata a infezioni virali aspecifiche.
Attualmente essi si ritrovano raramente in associazione alla sifilide
congenita o acquisita. Questa patologia può rappresentare il 30%
degli episodi emolitici immuni nei bambini. Il trattamento include
la trasfusione per l’anemia grave e richiede di evitare la frequentazione di ambienti freddi.
Malattia da agglutinine fredde
Gli anticorpi freddi in genere hanno specificità per gli antigeni
oligosaccaridici del sistema I/i. Essi possono presentarsi nella malattia delle agglutinine fredde primaria o idiopatica, secondaria
a infezioni come quelle da Mycoplasma pneumoniae e virus di
Epstein-Barr, o secondaria a patologie linfoproliferative. Dopo
infezione da M. pneumoniae, i livelli di anti-I possono aumentare
molto, e talvolta possono verificarsi grandi aumenti, fino a titoli
≥1:30.000. L’anticorpo ha specificità per l’antigene I e quindi
reagisce poco con i globuli rossi del cordone ombelicale umano, che
possiedono l’antigene i ma esprimono bassi livelli di antigene I. I
pazienti con mononucleosi infettiva in alcune occasioni presentano
agglutinine a freddo e gli anticorpi in questi pazienti hanno spesso una specificità anti-i. Questo anticorpo causa meno emolisi
negli adulti rispetto ai bambini perché gli adulti presentano meno
molecole i sui loro globuli rossi. Un’agglutinazione eritrocitaria
spontanea viene osservata con il freddo e in vitro, e gli aggregati
eritrocitari sono presenti allo striscio di sangue. Il volume corpuscolare medio può essere falsamente aumentato a causa dell’agglutinazione cellulare. La gravità dell’emolisi è associata all’ampiezza
termica dell’anticorpo, esso stesso parzialmente dipendente dal
titolo anticorpale IgM.
Quando sono presenti elevati titoli di anticorpi freddi e attivi
a temperature simili a quella corporea, può verificarsi un’emolisi
grave intravascolare con emoglobinemia ed emoglobinuria che
aumenta con l’esposizione del paziente al freddo (temperatura
esterna o alimenti ingeriti). Ogni molecola IgM ha il potenziale
di attivare una molecola C1 così che una grande quantità di complemento si trova sui globuli rossi nella malattia delle agglutinine
fredde. Questi eritrociti sensibilizzati possono andare incontro a
lisi intravascolare mediata dal complemento o a distruzione nella
milza e nel fegato.
La malattia da agglutinine fredde è meno comune nei bambini
rispetto agli adulti e più frequentemente comporta un episodio
acuto autolimitante di emolisi. I glucocorticoidi sono molto meno
efficaci nella malattia da agglutinine fredde rispetto alla malattia
con anticorpi caldi. I pazienti dovrebbero evitare l’esposizione al
freddo ed essere sottoposti a trattamento per la patologia sottostante. Nei pochi pazienti con malattia emolitica grave il trattamento
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BIBLIOGRAFIA
Per la bibliografia completa, consultare il sito internet www.expertconsult.com.
Capitolo 459
Anemie emolitiche secondarie
ad altri fattori extracellulari
George B. Segel
EMOLISI DA FRAMMENTAZIONE (SI VEDA TAB. 451.1)
Nelle anemie emolitiche la distruzione dei globuli rossi può verificarsi a causa del danno meccanico nel momento in cui le cellule
attraversano un letto vascolare danneggiato. Il danno può essere
microvascolare, quando i globuli rossi sono danneggiati dalla fibrina nei capillari durante la coagulazione intravascolare o quando
un danno vascolare renale si accompagna alla sindrome uremicoemolitica (Cap. 512) o la porpora trombotica trombocitopenica
(Cap. 478.5). Nella sindrome di Kasabach-Merritt (emangioma
gigante e trombocitopenia; Cap. 499), o quando una sostituzione
di una valvola cardiaca è scarsamente epitelizzata, può esservi il
coinvolgimento di vasi di dimensioni maggiori. Lo striscio di sangue
mostra molti “schistociti”, o cellule frammentate, così come la
policromatofilia, che riflette la reticolocitosi (si veda Fig. 452.4F).
Una sideropenia secondaria può complicare l’emolisi intravascolare
a causa della perdita di ferro con l’emoglobina e l’emosiderina nelle
urine (si veda Fig. 451.2). Il trattamento dovrebbe essere diretto alla
condizione sottostante e la prognosi dipende dalla sua efficacia. Il
beneficio della trasfusione è transitorio perché le cellule trasfuse sono
distrutte tanto velocemente quanto quelle prodotte dal paziente.
Per il testo completo del capitolo, consultare il sito internet
www.expertconsult.com.
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