La profilassi del TEV nel
paziente oncologico nelle
nuove Linee Guida ACCP
ANDREA FONTANELLA
Presidente FADOI Campania
Direttore Dipartimento per la Formazione Clinica e l’Aggiornamento
Fondazione FADOI
Direttore Dipartimento Medicina Ospedale del Buon Consiglio
ANDREA FONTANELLA M.D, Ph.D.
Director of Department of Medicine - Buon Consiglio
Fatebenefratelli Hospital in Naples - Italy
President of FADOI Campania
Director of Department for Clinical Training and
Updating – FADOI Foundation.
Disclosure: Andrea Fontanella, M.D., Ph.D., has disclosed the
following financial relationships:
Served as a speaker or a member of a speakers bureau for:
Sanofi Aventis;
Novo Nordisk;
Alfa Wassermann;
Bayer.
Served as consultant or ad hoc speaker/consultant for:
Sanofi Aventis;
Novo Nordisk;
Alfa Wassermann;
Bayer.
Guidelines for VTE Prophylaxis and Treatment in
Patients with Cancer Released by National and
International Scientific Societies
•
•
•
•
•
•
•
AIOM (Italian Society Medical Oncology)
ASCO (American Society of Clinical Oncology)
NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
ESMO (European Society of Medical Oncology)
ACCP (American College of Chest Physicians)
IUA (International Union of Angiology)
SISET (Italian Society Study Haemostasis and Thrombosis)
Da dove partiamo?
7.0 CANCER PATIENTS
7.0.1. For cancer patients undergoing surgical procedures, we
recommend routine thromboprophylaxis that is appropriate for the type
of surgery (Grade 1A).
7.0.2. For cancer patients who are bedridden with an acute medical
illness, we recommend routine thromboprophylaxis as for other
highrisk medical patients (Grade 1A).
Da dove partiamo?
7.0.3. For cancer patients with indwelling central venous catheters, we
recommend that clinicians not use either prophylactic doses of LMWH
(Grade 1B) or mini-dose warfarin (Grade 1B) to try to prevent catheterrelated thrombosis.
8th ACCP Conference on Antithrombotic
and Thrombolytic Therapy
Geerts WH CHEST 2008; 133: 381S
2008
Linee Guida AIOM 2009
Ampia variabilità percentuale
del rischio di TEV:
4-15%
20
15
15
10
5
06/11/2009
0
4
Linee Guida NICE TEV gennaio 2010
Linee Guida NICE TEV gennaio 2010
Si è utilizzato quanto era ricavabile dalla documentazione
pubblicata sul argomento dal 1950 fino ad aprile 2011,
documentazione identificata utilizzando Medline, la Cochrane
Library, e le altre principali banche dati.
Questa la sintesi delle “Raccomandazioni “
Sintesi delle L.G. dell’ACP per la profilassi del TEV nei Pazienti “Medici”
Sintesi delle L.G. dell’ACP per la profilassi del TEV nei Pazienti “Medici”
Sintesi delle L.G. dell’ACP per la profilassi del TEV nei Pazienti “Medici”
Executive Summary
Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis
6.0 Medical Conditions
7.0 Cancer Patients
8.0 Critical Care
9.0 Long-Distance Travel
2008
• Prevention of VTE
in Nonsurgical Patients
2.0 Hospitalized Acutely Ill Medical
Patients  2.3 … 2.8
3.0 Critically Ill Patients
4.0 Patients With Cancer in the
Outpatient Setting
5.0 Chronically Immobilized Patients
6.0 Persons Traveling Long-Distance
7.0 Persons With Asymptomatic
Thrombophilia
2012
2008
2012
6.0 MEDICAL CONDITIONS
6.0.1. For acutely ill medical patients admitted to hospital with
congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are
confined to bed and have one or more additional risk factors, including
active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or
inflammatory bowel disease, we recommend thromboprophylaxis with
LMWH (Grade 1A), LDUH (Grade 1A), or fondaparinux (Grade 1A).
6.0.2. For medical patients with risk factors for VTE, and in whom there
is a contraindication to anticoagulant thromboprophylaxis, we
recommend the optimal use of mechanical thromboprophylaxis with
GCS or IPC (Grade 1A).
8th ACCP Conference on Antithrombotic
and Thrombolytic Therapy
Geerts WH CHEST 2008; 133: 381S
2008
2.0 Hospitalized Acutely Ill
Medical Patients
2.3. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of
thrombosis, we recommend anticoagulant thromboprophylaxis with
low molecular- weight heparin [LMWH], low-dose unfractionated
heparin (LDUH) bid, LDUH tid, or fondaparinux (Grade 1B) .
2.4. For acutely ill hospitalized medical patients at low risk of
thrombosis, we recommend against the use of pharmacologic
prophylaxis or mechanical prophylaxis (Grade 1B) .
2.7.1. For acutely ill hospitalized medical patients who are bleeding or
at high risk for bleeding, we recommend against anticoagulant
thromboprophylaxis (Grade 1B) .
2012
2.0 Hospitalized Acutely Ill
Medical Patients
2.7.2. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of
thrombosis who are bleeding or at high risk for major bleeding, we
suggest the optimal use of mechanical thromboprophylaxis
with graduated compression stockings (GCS) (Grade 2C) or intermittent
pneumatic compression (IPC) (Grade 2C) , rather than no mechanical
thromboprophylaxis. When bleeding risk decreases, and if VTE risk
persists, we suggest that pharmacologic thromboprophylaxis
be substituted for mechanical thromboprophylaxis (Grade 2B) .
2.8. In acutely ill hospitalized medical patients who receive an initial
course of thromboprophylaxis, we suggest against extending the
duration of thromboprophylaxis beyond the period of patient
immobilization or acute hospital stay (Grade 2B) .
2012
7.0 CANCER PATIENTS
7.0.1. For cancer patients undergoing surgical procedures, we
recommend routine thromboprophylaxis that is appropriate for the type
of surgery (Grade 1A).
7.0.2. For cancer patients who are bedridden with an acute medical
illness, we recommend routine thromboprophylaxis as for other
highrisk medical patients (Grade 1A).
7.0.3. For cancer patients with indwelling central venous catheters, we
recommend that clinicians not use either prophylactic doses of LMWH
(Grade 1B) or mini-dose warfarin (Grade 1B) to try to prevent catheterrelated thrombosis.
8th ACCP Conference on Antithrombotic
and Thrombolytic Therapy
Geerts WH CHEST 2008; 133: 381S
2008
 Current guidelines agree that all hospitalized patients with cancer should be
considered for VTE prophylaxis (Grade 1B).
 No RCTs ad hoc designed for hospitalized medical cancer patients are
available
 Recommendations are based on RCTs of acutely ill medical patients, involving
a small proportion of patients with cancer
 No bleeding data are reported specifically in the subgroup of patients with
cancer
2012
Percentuale di pazienti con cancro arruolati nei
trials di tromboprofilassi nel paziente medico
Pazienti
(N)
Cancro
(%)
MEDENOX
866
12.4 %
PREVENT
3746
5.1 %
ARTEMIS
849
15.4 %
Percentuale di pazienti con cancro arruolati nei
trials di tromboprofilassi prolungata
nel paziente medico
Farmaco
Pazienti
(N)
Cancro
(%)
EXCLAIM
Enoxaparina
4114
2.2 %
ADOPT
Apixaban
6528
3.2 %
MAGELLAN
Rivaroxaban
7998
7%
4.0 Patients With Cancer in
the Outpatient Setting
4.2.1. In outpatients with cancer who have no additional risk factors for
VTE, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH
(Grade 2B) and recommend against the prophylactic use of VKAs
(Grade 1B) .
4.2.2. In outpatients with solid tumors who have additional risk factors
for VTE and who are at low risk of bleeding, we suggest prophylactic
dose LMWH or LDUH over no prophylaxis (Grade 2B) .
4.4. In outpatients with cancer and indwelling central venous catheters,
we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B)
and suggest against the prophylactic use of VKAs (Grade 2C) .
2012
Il razionale di un
cambiamento
Le nuove linee guida nella valutazione dei benefici, hanno tenuto
conto di out come importanti (eventi tromboembolici seri, mortalità,
ecc) e non surrogati (TEV asintomatici, reperti occasionali flebo o
ecografici, ecc).
Pertanto, questo sguardo più critico alle evidenze ed alle conseguenti
deduzioni, ha fatto si che alcune prove venissero valutate di qualità
inferiore di quanto si credesse.
Differente è stato il modo di risolvere controversie di opinioni tra gli
esperti, che si sono risolte con un sistema di votazione elettronica
ANONIMA. Evitando così la MEDICINA BASATA SULL’EMINENZAPrevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Susan R. Kahn et al. Chest 2012;e195S-e226S
2012
Il razionale di un
cambiamento
Nella popolazione di pazienti non-chirurgici il peso (importanza
relativa) degli effetti sfavorevoli dei sanguinamenti in organi critici,
soprattutto GI o meno frequentemente intracranici, determina un
importante impatto nella valutazione complessiva della profilassi
antitrombotica.
Pertanto nella costruzione delle raccomandazioni, quando il beneficio
è incerto e sussiste una probabilità importante di danno o morte del
paziente associata al trattamento, gli autori raccomandano contro
questo trattamento.
Nel formulare le raccomandazioni cliniche si considera il bilancio fra i
vantaggi ed i possibili danni in termini assoluti del trattamento nel
senso di prevenzione di eventi sintomatici del TEV.
Prevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and
Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Susan R. Kahn et al. Chest 2012;e195S-e226S
2012
Analisi multivariata per correlare fattori di rischio noti per TEV e
l’impiego della profilassi durante il ricovero in MI
Gussoni G. et al Thromb Haemost 2009; 101: 893-901
Profilassi antitrombotica nelle categorie di pazienti con raccomandazione ACCP
Scomp.
cardiaco
Riacut.
BPCO
IMA
Allett. +
pregresso
TEV
Allett.
+
neoplasia
Allett. +
infez.
Allett. +
malattia
neurol.
Allett. +
MICI
Frequenza (%)*
17.0
16.6
3.1
0.9
6.3
6.9
3.6
0.2
Profilassi durante
ricovero (%)‫‏‬
65.5
52.1
48.6
82.4
55.2
74.6
73.2
75.0
20.7
1.5
16.3
24.1
3.9
0.9
10.5
1.2
15.7
21.2
2.9
0.8
9.3
1.4
10.7
19.2
7.1
2.9
26.5
11.8
32.4
11.8
-
2.8
0.8
17.2
30.3
4.1
-
8.1
1.1
25.6
35.4
3.7
0.7
10.6
1.4
29.9
28.4
5.1
1.4
30.0
30.0
15.0
-
Tipo di profilassi (%,
assoluta)
OA
ENF
EBPM DAB
EBPM DAA
EBPM DA
Altro
OR
(IC 95%)‫‏‬
valore p
Profilassi dopo la
dimissione (%)‫‏‬
3.76
1.46
1.46
4.38
1.77
4.74
5.01
3.69
(3.14-4.50)‫‏‬
(1.22-1.75)‫‏‬
(0.99-2.15)‫‏‬
(1.72-11.16)‫‏‬
(1.34-2.34)‫‏‬
(3.54-6.34)‫‏‬
(3.39-7.40)‫‏‬
(0.66-20.73)‫‏‬
< 0.001
< 0.001
= 0.05
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
NS
36.1
24.5
20.6
67.6
24.3
35.1
42.8
28.6
Gussoni G. et al Thromb Haemost 2009; 101: 893-901
Deduzioni
1) Le LG internazionali e i risultati di recenti trial clinici
impongono una stratificazione del rischio prima di
intraprendere una profilassi farmacologica del TEV.
Anche nel paziente oncologico
2) La stratificazione deve essere sia del rischio trombotico
che di quello emorragico con valutazione del rapporto
rischio/beneficio
3) Per una corretta profilassi è richiesta la valutazione del
«rischio individuale» di ogni singolo paziente.
Rischio di TEV e CHT
Rate of VTE
Score = 0
0.3 - 0.8%
Score = 1-2
1.8 - 2.0%
Score ≥ 3
6.7 - 7.2%
Khorana AA et al. Blood 2008, 111: 4902-07
Scheda per la stratificazione del
rischio di TEV individuale
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Storia personale di tromboembolia venosa
Trombofilia congenita
Anticorpi antifosfolipidi
Allettamento
Età superiore ai 75 anni
BMI>30
Pillola contraccettiva o terapia ormonale
Età tra 60 e 75 anni
Trombofilia congenita eterozigote
Varici
Ipomobilità (letto - poltrona)
Storia familiare di tromboembolia venosa
Età tra 40 e 60 anni
Chirurgia della neoplasia
Cancro in fase attiva
Chemioterapia
Radioterapia
Glioblastoma
Allettamento per sepsi
Recente TEV
Terapia antiestrogenica con Tamoxifene
Modificata da: Fontanella A., IJM; 2008;(2)3 Suppl:15-20
Scheda per la stratificazione del
rischio di TEV individuale
I dati vengono dalle linee guida Nazionali
(SISET), internazionali (ACCP e International
Consensus Statement) e dai registri (ne
abbiamo valutati tre: RIETE, MASTER ed
International Medical Prevention Registry on
Venous Thromboembolism), più lo studio
FAST.
Partendo da questi dati si è sfruttato il grande
lavoro fatto dagli esperti del Decision MatrixTM,
apportando qualche modifica e qualche
semplificazione (il Decision MatrixTM ha in
pratica 100 item, contro i 21 della scheda).
I punti del Decision MatrixTM di Samama sono
assegnati arbitrariamente dalla valutazione di
un team internazionale di esperti con metodo
RAND/UCLA per l’appropriatezza (RAM), che
individua quando gli esperti sono in accordo,
piuttosto che ottenere il consenso tra di loro.
Modificata da: Fontanella A., IJM; 2008;(2)3 Suppl:15-20