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AGGIORNAMENTI
2007
Terapie con grandi attese, farmaci
con pochi dati
Introduzione
macologico soprattutto nell’ambito di patologie
invalidanti. La ricerca clinica che conduce all’immissione in commercio di un nuovo farmaco è
un processo molto rigoroso, standardizzato a
livello internazionale. Modalità rigorose di verifica dell’efficacia di un nuovo farmaco non perseguono solo l’obiettivo, di per sé importante, di
produrre informazioni affidabili e riproducibili.
Esse rispondono anche a una doppia necessità: da
un lato di sottoporre sempre il minor numero di
soggetti all’assunzione di prodotti che possono risultare più rischiosi che utili, dall’altro di ottenere
le informazioni nel minore tempo possibile. Se
una nuova terapia è veramente efficace bisogna
saperlo presto in modo da consentire l’accesso a
tutti coloro che ne possono beneficiare.
Di seguito vengono descritti due esempi
concreti di terapie per le quali si sono create in
Italia grandi attese, in gruppi di pazienti affetti da
patologie gravi, nonostante l’assenza di dimostrazioni accettabili che i benefici siano superiori
ai rischi.
moltiplicarsi delle fonti di informazione deIla ldicate
a temi riguardanti il farmaco e, in genere,
salute espone il cittadino/paziente a un vero e
proprio bombardamento mediatico in cui diventa
difficile districarsi. La grande quantità di informazione messa a disposizione spesso non è accompagnata da una qualità adeguata. Nel fare
informazione spesso non vengono forniti quegli
elementi critici che possono aiutare l’operatore sanitario e il paziente a impiegare solo farmaci di dimostrata efficacia e in maniera appropriata. Solo
una corretta informazione può diventare da un
lato uno strumento essenziale per una pratica
clinica efficiente dall’altro un modo per non
creare false aspettative ai pazienti.
Alcuni farmaci vengono presentati come
molto promettenti per la cura di patologie gravi
e invalidanti anche solo in presenza di dati incerti
o del tutto preliminari. I pazienti possono essere
così indotti a sottoporsi a trattamenti anche potenzialmente rischiosi, e spesso molto costosi, a
fronte di benefici attesi scarsi o inesistenti. Certo
CRM 197 e cancro
si tratta di un problema delicato che ha a che fare
con la gestione dell’incertezza: nel caso di maIl cross-reacting material 197, denominato con
lattie gravi e progressive anche un beneficio poco
la sigla CRM, è una variante atossica
probabile può essere considerato di
della tossina difterica (tossoide). Vieinteresse. Situazioni di incertezza,
ne impiegato nell’allestimento di altuttavia, devono rappresentare lo
cuni vaccini per l’immunoprofilassi
stimolo per approfondimenti in conAlcuni farmaci
attiva di soggetti contro patologie indizioni controllate e non la premessa
vengono
vasive causate da alcuni batteri. In
per trattare i pazienti a qualunque
particolare, il tossoide viene coniugacosto con farmaci di cui non si copresentati
to chimicamente ad oligosaccaridi otnoscono né l’efficacia clinica né gli
come molto
tenuti dalla capsula (membrana estereffetti a lungo termine. La prepromettenti per
na) di alcuni batteri fungendo così da
scrizione di un farmaco da parte del
carrier proteico.
medico dovrebbe, invece, essere
la cura di
Di recente alcuni siti internet e altri
sempre basata su un’attenta analisi
patologie gravi
media hanno dato ampio spazio e ridel beneficio ottenibile dal tratlevanza al CRM 197 presentandone potamento, a fronte dei rischi di
e invalidanti
tenziali proprietà antitumorali. Sulla
reazioni avverse. La valutazione del
anche solo
base di dati incompleti (o quasi inesirapporto tra i benefici attesi e i rischi
in presenza di dati stenti) per lo più aneddotici vengono
rappresenta una condizione essenziale per il processo decisionale
incerti o del tutto create illusioni per pazienti oncologici,
talora anche allo stadio terminale, che
che porta il medico ad optare per
preliminari
quotidianamente lottano contro il
uno specifico intervento di tipo far-
“
”
!
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bollettino d’informazione sui farmaci
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dramma della loro malattia. Dall’analisi dei dati
presenti in letteratura emerge che le evidenze sull’efficacia e sulla sicurezza del CRM 197 nel trattamento del cancro sono molto scarse. Attualmente
mancano studi clinici di fase I e II tali da giustificarne l’impiego esteso nei pazienti oncologici.
Il meccanismo d’azione attraverso cui il tossoide eserciterebbe la sua azione antitumorale
non è noto. Il CMR 197 è un inibitore dell’heparin-binding epidermal growth factor-like (HBEGF). L’ipotesi su cui si basa la presunta attività
antitumorale è legata al fatto che recenti studi1,2 indicano che l’espressione genica dell’HBEGF è significativamente aumentata in molti
tumori e sembra sia coinvolta nella loro formazione. Pertanto, l’HB-EGF potrebbe rappresentare un target per nuove strategie nell’ambito della terapia dei tumori.
I due studi clinici3,4 condotti finora per valutare l’efficacia e la sicurezza del CRM 197 nei
pazienti oncologici hanno arruolato un numero
molto basso di pazienti (rispettivamente 25 e 12)
affetti da vari tipi di cancro e refrattari alle terapie
standard. Il CRM 197 impiegato in tali studi è
stato somministrato per via sottocutanea a livello
addominale 3 oppure inoculato direttamente
nella lesione tumorale4. I risultati ottenuti non
sono in grado di sostenere l’efficacia e l’estensione dell’uso del tossoide nella popolazione
ma al più possono essere considerati accettabili
per condurre ulteriori approfondimenti in condizioni controllate che possono essere garantite
nell’ambito della sperimentazione clinica.
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affetti dalla malattia rispetto al placebo5. Il riluzolo è, quindi, indicato per prolungare la vita o
posticipare il ricorso alla ventilazione assistita dei
pazienti affetti da SLA.
Numerose molecole sono al momento oggetto
di sperimentazione per il trattamento della SLA.
In particolare, circa 20 molecole sono attualmente
nella fase II e III della sperimentazione clinica6 e,
tra di esse, si annovera il fattore di crescita insulino-dipendente ricombinante (rhIGF-1) che
possiede un’azione neurotrofica.
Negli anni ‘90 sono stati effettuati due studi
clinici7,8 randomizzati, in doppio cieco, placebocontrollati, con somministrazione subcutanea di
rhIGF-1, in pazienti affetti da SLA. Per entrambi
gli studi la misura di esito principale è rappresentata dalla modificazione nella progressione di
malattia determinata dal punteggio totale all’Appel Amyotrophic Lateral Sclerosis Rating Scale
(AALSRS). Purtroppo i risultati dei due studi sono
considerati contradditori e non conclusivi.
Nell’ambito di una recente metanalisi9 la valutazione combinata dei dati ottenuti nei due
studi dimostra una riduzione significativa del
punteggio dell’AALSRS a favore dei pazienti
trattati con rhIGF-1. Tuttavia, gli autori della revisione sottolineano che entrambi gli studi presentano errori metodologici quali:
• scarsa numerosità campionaria, che potrebbe aver impedito di osservare piccole differenze. Lunghezza del follow-up inadeguata
rispetto al decorso della malattia (gli autori
della metanalisi suggeriscono almeno 12, se
non addirittura 18 mesi);
• scelta discutibile dell’indicatore di esito
primario; la scala AALSRS possiede una
struttura eterogenea e permette di misurare
indici clinici poco rilevanti per il paziente rispetto ad altri parametri, come qualità di
vita, mortalità e sopravvivenza senza ricorso
alla ventilazione meccanica;
• alta percentuale di pazienti che non hanno
completato lo studio (47% nello studio nordamericano7, e 48% in quello europeo8), sui
quali non sono disponibili dati per ulteriori
approfondimenti e che potrebbero dar luogo
a notevoli perdite di informazioni;
• scarsa affidabilità della cecità (i pazienti nel
braccio IGF-1 hanno presentato frequentemente reazioni cutanee locali nel punto di
iniezione, rendendo immaginabile da parte
degli sperimentatori a quale trattamento
erano stati assegnati);
Fattore di crescita e sclerosi laterale
amiotrofica
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla degenerazione del I e del II motoneurone ad ineluttabile andamento peggiorativo fino al
coinvolgimento della muscolatura respiratoria e
all’exitus. L’etiopatogenesi della malattia è ad oggi
sconosciuta e non sono note terapie efficaci in
grado di rallentarne in maniera significativa la
progressione. L’incidenza della malattia è pari all’incirca a 1,5/2 casi per 100.000 abitanti all’anno:
si tratta, pertanto, di una malattia rara.
L’unico medicinale autorizzato (in Europa e
negli USA) per il trattamento della SLA è il riluzolo. Il farmaco determina un prolungamento
della sopravvivenza di circa 3 mesi dei pazienti
!
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• l’analisi statistica degli studi, basata sulla
“last observation carried forward”, impedisce
una completa oggettiva valutazione dei risultati di questi trial.
o mecasermina) imponendone l’approvvigionamento.
L’utilizzo del farmaco in questo caso comporta tutti i rischi segnalati nell’introduzione
senza acquisire informazioni adeguate che servano per tutti i potenziali pazienti. Ciò comporta inoltre una sottrazione di risorse rilevanti che potrebbero essere destinate a trattamenti
di provata efficacia.
Proprio per approfondire ulteriormente il potenziale ruolo terapeutico dell’IGF-1 nella SLA è
tuttora in corso un altro studio, che ha avuto il
sostegno dei National Institutes of Health e che
ha coinvolto circa 300 pazienti. I risultati preliminari saranno disponibili durante l’estate 2007.
Si sottolinea comunque che in nessun Paese
l’IGF-1 è attualmente autorizzato per il trattamento
della SLA. Il farmaco è al momento registrato negli
USA per il trattamento del malaccrescimento in
bambini con severa e primaria deficienza del
fattore di crescita o che presentano delezione del
gene dell’ormone della crescita (GH) e che hanno
sviluppato anticorpi neutralizzanti l’ormone.
In Italia si sta verificando una crescente richiesta d’impiego dell’IGF-1, considerato dai pazienti,
unicamente su base “aneddotica” e sulla scia di
informazioni non ufficiali, farmaco in grado di migliorare “significativamente” la progressione della malattia.
L’unico
Per ottenere tale farmedicinale
maco, dietro prescrizione da parte del
autorizzato
medico, i pazienti
(in Europa
sono ricorsi alla Mae negli USA)
gistratura che, in taluni casi, ha disposto
per il
il trattamento con
trattamento
IGF-1/IGF1-BP3
(complesso costituito
della SLA
dall’IGF-1 e dalla sua
è il riluzolo
proteina legante BP3
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