La sindrome TRAPS:
una rara causa di febbre di origine sconosciuta.
Descrizione di un caso clinico e revisione della letteratura
Maurizio Benucci, Gabriele Nenci*, Gianni Taccetti*, Aurelio Rosso*, Carlo Cappelletti*
Tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) is an autosomal
dominant inherited condition of periodic fever and pain. TRAPS is caused by mutations of the
TNFRSF1A gene localized at 12p13. The gene encodes extracellular region of the p55 TNF-α receptor, resulting in impaired cleavage and down-regulation of the membrane expressed form of the
receptor, a diminished shedding of potentially antagonistic soluble form of the receptor and, as
a consequence, an unbalanced TNF-α action. Most affected patients are from northern Europe.
Fever, sterile peritonitis, pleural pain, arthralgia, myalgia, skin rash, and/or conjunctivitis occur
during the syndrome episodes; some patients also develop systemic amyloidosis, with some differences among patients. An acute-phase response occurs during the episodes. We describe a case
of a 23-year-old Moldavian woman, living in Italy presenting recurrent fever episodes with
abdominal pain and skin rash. A biopsy showed small vessel vasculitis. The genetic analysis showed
a TNFRSF1A gene (R92Q) mutation. In this paper we report also a literature review on this rare
disease.
(Ann Ital Med Int 2005; 20: 54-57)
Key words: Adult; Fever of unknown origin; Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS).
Introduzione
toso sistemico6,7. Uno studio genetico su una casistica
pediatrica italiana di 136 casi di febbre periodica ha permesso di osservare 5 casi nel periodo aprile 2002-dicembre 20038.
Con l’acronimo TRAPS (“tumor necrosis factor-TNF receptor-associated periodic syndrome”) si intende una febbre periodica con eredità autosomica dominante causata
da una mutazione del TNFRSF1A, gene che codifica il recettore 55 kD del TNF. La prima descrizione si deve a casi definiti di febbre iberniana familiare descritti in Irlanda
e Scozia1. Clinicamente si tratta di casi di febbre della durata di 7 giorni accompagnati da dolore addominale, pleurite, dolori articolari, incremento della velocità di eritrosedimentazione, leucocitosi neutrofila. Comunque esistono differenze cliniche che riguardano la presenza e
l’estensione dell’eritema, la tumefazione articolare, le
mialgie, la presenza di congiuntivite e dell’edema periorbitale, l’eredità dominante, la poca risposta alla colchicina e la pronta risposta ai corticosteroidi2. La successiva
scoperta della presenza di almeno sei mutazioni a livello
del braccio corto del cromosoma 123,4, ha successivamente aperto una serie di descrizioni di casi clinici in famiglie afroamericane, di Porto Rico, Francia, Belgio,
Germania, Portogallo, Arabia, Italia, Repubblica Ceca,
Messico, Finlandia, Svezia e Spagna5. Recentemente dati relativi a una nuova mutazione sono stati ritrovati in
Giappone anche in un paziente affetto da lupus eritema-
Presentazione
È giunta alla nostra osservazione una giovane donna di
23 anni di nazionalità moldava che da alcuni anni lamenta episodi di febbre della durata di 2-3 settimane, accompagnata da dolore addominale. Tre anni prima per un
analogo episodio e per il riscontro di una leucocitosi era
stata sottoposta ad intervento di appendicectomia. All’ingresso la paziente presentava temperatura fino a 39.2°C,
all’esame obiettivo i toni cardiaci erano tachifrequenti, al
torace il murmure vescicolare normotrasmesso senza rumori patologici, l’addome dolente in fossa iliaca sinistra
ma trattabile, segno di Murphy e Blumberg negativi, si palpavano in sede latero-cervicale dei piccoli linfonodi mobili. Gli esami presi in urgenza al Dipartimento di Emergenza-Accettazione mostravano una leucocitosi 16 300
mm3 e un fibrinogeno elevato 638 mg/dL. La radiografia
del torace era negativa mentre l’ecografia addominale
poneva in rilievo un pacchetto di linfonodi (di cui il più
voluminoso di circa 2.5 cm) posti in vicinanza della vena cava. Non epatomegalia ne splenomegalia, non immagini focali in sede pancreatica, non falde liquide nel
Douglas. La paziente veniva ricoverata nell’Unità
Sezione di Reumatologia (Responsabile: Dr.ssa Gabriella Marin),
*Unità Operativa di Medicina Interna (Responsabile: Dr. Carlo
Cappelletti), Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio di Firenze
© 2005 CEPI Srl
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Maurizio Benucci et al.
Operativa di Medicina Interna. Durante la degenza i caratteri clinici salienti erano quelli di una febbre con andamento remittente intermittente con puntate fino a 39.5°C.
Durante gli episodi febbrili compariva dolore addominale ed in un’occasione la presenza di lesioni definite dal consulente dermatologo come livedo nodulari sospette per quadro di vasculite. Nel sospetto di una febbre di origine
sconosciuta riportiamo le principali indagini eseguite durante il ricovero: [velocità di eritrosedimentazione (VES)
68-65 mm/ora, proteina C reattiva (PCR) 14.6-8.5 mg/dL,
fibrinogeno 667 mg/dL, eritrociti 4 020 000/mm3, leucociti 15 500/mm3 con formula leucocitaria (neutrofili 73%,
linfociti 16%, eosinofili 2%, basofili 0%, monociti 8%),
piastrine 491 000/mm3]. La ricerca di eventuali batteriemie con il prelievo di 15 emocolture al picco febbrile dava esito negativo. La ricerca delle seguenti infezioni era
negativa: HIV, sierodiagnosi tifo, paratifo, Brucella,
Yersinia, Cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr, HbsAg,
HCV, toxoplasma, antigeni urinari per Legionella, ricerca micobatteri su feci e urine. Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie CD3, CD4, CD8, CD19, CD56 era
nella norma, la ricerca degli autoanticorpi anti-nucleo,
anti-dsDna, anti-antigene nucleare estraibile (Rnp, SSA,
SSB, Sm, Scl-70, Jo-1) nonché p e c-ANCA e gli immunocomplessi circolanti erano negative. Non vi era consumo delle frazioni C3 e C4 del complemento e le crioglobuline erano negative. L’eco color Doppler cardiaco mostrava una normale diametria delle cavità cardiache e della radice aortica, normale cinetica segmentaria, normale
funzione del ventricolo sinistro, lieve rigurgito aortico
(1+). Lo studio con clisma del tenue a doppio contrasto mediante somministrazione di mezzo di contrasto con sondino naso-digiunale posizionato all’altezza della flessura
duodeno-digiunale mostrava un normale transito e non significative alterazioni parietali delle anse ileali. La pancolonscopia era negativa e le biopsie dell’ultima ansa
ileale, mostravano una mucosa intestinale con edema e microstravasi di eritrociti, note di flogosi produttiva del corion, lieve distorsione dei villi, reperti istologici aspecifici. La biopsia cutanea evidenziava un infiltrato di granulociti e linfociti del dermo-ipoderma compatibile con un
quadro di vasculite nodulare. La ricerca con rosso congo
della sostanza amiloide eseguita su grasso periombelicale e la ricerca dell’amiloide A sierica con monoclonale
[Anti-Human Amiloid clone MC-1 (DAKO, Milano,
Italia)] su biopsia gengivale dava esito negativo. Nel sospetto di una febbre periodica veniva inviato un campione per l’indagine molecolare con la seguente metodica di
analisi: “denaturating high performance liquid chromatography” e sequenziamento diretto di alcuni prodotti di
amplificazione del DNA. I risultati erano i seguenti: ge-
ne MVK, non rinvenuta alcuna mutazione; gene TNFRSF1A, rinvenuta una mutazione dissenso del gene, si tratta di una transizione G>A del nucleotide 362 della sequenza codificante l’esone 4 (c362G>A) responsabile
della sostituzione aminoacidica R121Q (nota in letteratura
come R92Q), compatibile con fenotipo TRAPS a bassa penetranza. La paziente iniziava terapia con prednisone 50
mg/die con scomparsa della febbre; la terapia veniva progressivamente scalata fino agli attuali 12.5 mg/die senza
ricomparsa degli attacchi.
Discussione
Il caso descritto, pone l’attenzione su questa rara forma
di febbre periodica. Clinicamente gli attacchi febbrili hanno una durata > 7 giorni, anche se esistono in letteratura
casi di una minore durata, possono essere scatenati da emozioni o stress, mentre la gravidanza può determinare un miglioramento; pazienti come la nostra con una mutazione
R92Q possono avere aspetti secondo alcuni evanescenti
con la sola febbre come unico sintomo5. Clinicamente il
dolore pleurico e addominale possono essere severi, associarsi o no a segni di peritonite, spesso come nel nostro
caso nella storia dei pazienti vi è una laparotomia esplorativa o un intervento per sospetta appendicopatia. L’impegno del pericardio è meno comune. Vi può essere un dolore scrotale dovuto all’impegno della tonaca vaginale, artralgie diffuse ma anche un’artrite non erosiva monoarticolare che colpisce alcune articolazioni come anca, ginocchio, caviglia. Un’artrite cronica che si può osservare nella febbre mediterranea familiare, non è stata osservata nella TRAPS. Un altro aspetto clinico caratteristico
è la mialgia migrante, con dolore muscolare crampiforme
con indurimento alla palpazione che si accompagna ad un
rash cutaneo eritematoso. Quest’ultimo si localizza agli arti e alle estremità e ha carattere migrante. Gli enzimi muscolari non sono elevati e alcune immagini in risonanza
hanno evidenziato la presenza di edema dei setti intramuscolari9. Dati bioptici recenti evidenziano la presenza
di una panniculite, di una fascite e una flogosi perivascolare10. La presenza di una vera miosite è stata dimostrata
con la mutazione C30S in una famiglia francese11. Un infiltrato perivascolare di linfociti e monociti è dimostrato
nelle biopsie della sede del rash. Quest’ultimo può avere
una durata da 4 a 21 giorni (13 giorni di media) nell’84%
è caratterizzato da un eritema migrante, mentre aspetti a
tipo papule o livedo come nel nostro caso si osservano nel
40% dei casi12. Un altro aspetto che la differenzia dalla febbre mediterranea familiare è la presenza nell’80% dei casi di un impegno oculare, con edema e dolore periorbitale e in rari casi di iriti e uveiti5. Il laboratorio evidenzia un
rialzo dei reattanti della fase acuta come VES, PCR, ami-
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Ann Ital Med Int Vol 20, N 1 Gennaio-Marzo 2005
loidosi A sierica, fibrinogeno, aptoglobina, è possibile
osservare un’anemia delle malattie croniche, un’ipergammaglobulinemia con bassi titoli di anticorpi anticardiolipina. Il recettore solubile p55 del TNF-α quando misurato si presenta basso durante gli attacchi (< 1 ng/mL)13.
L’associazione con l’amiloidosi è stata osservata per mutazioni C30R, C52F e C88Y, una recente analisi su 100
pazienti con TRAPS ha evidenziato soltanto 14 pazienti
con amiloidosi associata, di cui 13 avevano una mutazione
della CYS, che clinicamente può determinare un’insufficienza renale con proteinuria14. La base genetica della malattia con mutazioni che colpiscono il dominio extracellulare del TNFRSF1A, sembrano interferire con la downregulation del recettore sulla superficie cellulare o con la
sua solubilizzazione, due effetti che concorrono alla sensibilizzazione della cellula agli effetti del TNF. Esistono
comunque soggetti con mutazione del TNFRSF1A che presentano sintomi minimi o nessun disturbo. Esistono infine soggetti con quadri simil-TRAPS nei quali la mutazione
è assente o che presentano bassi livelli di p55 TNFαR, in
assenza di mutazione. Il recettore p55 a differenza del p75
che è espresso solo in cellule endoteliali e leucociti, si ritrova in molti tipi cellulari. Il recettore appartiene alle CRD
(“cysteine rich domain”) la mutazione interessa pertanto
la CYS e sono state osservate ben 11 mutazioni sulle 19
conosciute15. Nel nostro caso si tratta invece della mutazione R92Q con sostituzione di una glutamina per l’arginina al codone 92, che si esplica clinicamente con quadri
incompleti o che si ritrova nelle “non-TRAPS early arthritis”. Dati recenti dimostrano che questa mutazione si può
anche osservare in casi di artrite reumatoide giovanile
associata ad amiloidosi16.
Per quanto concerne la terapia, la colchicina non si è dimostrata efficace, mentre i corticosteroidi al dosaggio
medio di 20 mg/die di prednisone sono efficaci durante l’attacco ma con ripresa della febbre alla riduzione del dosaggio13.
Gli immunosoppressori (azatioprina, ciclosporina,
methotrexate, talidomide, chlorambucil) si sono dimostrati inefficaci. L’etanercept, una proteina di fusione
contenente due copie del recettore p75 del TNF legate a
un frammento costante delle IgG umane, impiegato al
dosaggio di 25 mg 2 volte a settimana si è dimostrato efficace nel controllo dei sintomi, ma non nella prevenzione degli attacchi. In un paziente con mutazione C33Y
con amiloidosi associata l’etanercept ha ridotto la proteinuria e l’utilizzo della scintigrafia con amiloide P marcata
ha dimostrato una riduzione dell’amiloidosi17. In un successivo studio su 7 pazienti a 24 settimane l’etanercept si
è dimostrato efficace nel ridurre gli indici di flogosi e nel
ridurre la dose di cortisonici18. Viceversa un altro pa-
ziente con mutazione C52F sviluppava proteinuria e amiloidosi renale alla biopsia durante terapia con etanercept19. Con la descrizione di questo caso clinico e con la
revisione della letteratura abbiamo voluto ricordare alcuni aspetti di questa evenienza clinica che seppur rara può
essere causa di una febbre di origine sconosciuta, quadro
che rappresenta sempre un rebus nei nostri reparti internistici.
Riassunto
La sindrome TRAPS (“tumor necrosis factor-TNF receptor-associated periodic syndrome”) è una rara condizione clinica caratterizzata da febbre periodica con eredità
autosomica dominante, causata da una mutazione del
TNFRSF1A, gene che codifica il recettore 55 kD del
TNF. Clinicamente si tratta di casi di febbre della durata
di 7 giorni accompagnati da dolore addominale, pleurite,
dolori articolari, incremento della velocità di eritrosedimentazione, leucocitosi neutrofila. Sono state riportate una
serie di mutazioni a livello del braccio corto del cromosoma 12. Descriviamo un caso di una donna di 23 anni di
origine moldava, ma abitante in Italia, che da 3 anni presentava episodi febbrili accompagnati da dolore addominale e da livedo nodulare. In occasione di un attacco la paziente era stata sottoposta ad appendicectomia. La biopsia
cutanea mostrava un quadro di vasculite dei piccoli vasi.
L’analisi genetica ha permesso di osservare la mutazione
R92Q. Riportiamo inoltre una revisione della letteratura
di questa rara entità.
Parole chiave: Adulto; Febbre di origine sconosciuta;
TRAPS (“tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome”).
Ringraziamenti
Un particolare ringraziamento al Dr. Paolo Picco della
Seconda Divisione di Pediatria e alla Dr.ssa Isabella
Ceccherini del Laboratorio di Genetica Molecolare
dell’Istituto G. Gaslini, Università degli Studi di Genova,
per la disponibilità, i consigli e il lavoro eseguito.
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Manoscritto ricevuto l’8.11.2004, accettato il 14.1.2005.
Per la corrispondenza:
Dr. Maurizio Benucci, Sezione di Reumatologia, Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio, Via di Torregalli 3, 50143 Firenze.
E-mail: [email protected]
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