ASSUNZIONE DI ACIDO FOLICO
“VITAMINA B9”
Dr.Demetrio Costantino
FERRARA 01.04.2009
L’ACIDO FOLICO O ACIDO
PTEROILGLUTAMMICO, RISULTATO DELLA
COMBINAZIONE DI TRE GRUPPI: L’ACIDO
GLUTAMMICO, L’ACIDO PARAMINO BENZOICO E
IL NUCLEO PTERIDINICO. E’ UNA VITAMINA DEL
GRUPPO B “B9” IDROSOLUBILE ( IL NOME DERIVA
DAL LATINO “FOLIUM“ CHE INDICAVA I
VEGETALI A FOGLIA VERDE E LARGA APPUNTO
RICCHI DI TALE VITAMINA ) VENNE SCOPERTA
NEL 1939.
ACIDO FOLICO E FOLATI VENGONO SPESSO USATI
COME SINONIMI MA IN REALTA’ FOLATI E’ IL
TERMINE GENERICO PER INDICARE TUTTI I
COMPOSTI CON ATTIVITA’ VITAMINICA B9,
L’ACIDO FOLICO E’ INVECE LA FORMA PIU’
OSSIDATA E STABILE DI FOLATO; SI TROVA
RARAMENTE NEGLI ALIMENTI, COSTITUISCE IL
COMPOSTO DI SINTESI UTILIZZATO NELLA
FORTIFICAZIONE DEGLI ALIMENTI E NELLA
PREPARAZIONE DI SUPPLEMENTAZIONI
VITAMINICHE
IL NOSTRO ORGANISMO SI RIFORNISCE DI
FOLATI ATTRAVERSO GLI ORTAGGI A FOGLIA
VERDE,I CARCIOFI, LE RAPE, LE ARANCE, IL
LIEVITO DI BIRRA, I CEREALI, I LEGUMI, IL
FEGATO, IL TUORLO D’UOVO, IL PANE
INTEGRALE, I KIWI E LE FRAGOLE.
LA BIODISPONIBILITA’ DELL’ACIDO FOLICO E’
DEL 100% PER I FOLATI CONTENUTI NEGLI
ALIMENTI.
TUTTAVIA:
LA CONSERVAZIONE E LA COTTURA DEI CIBI
DISTRUGGE LA QUOTA DI FOLATI PER OLTRE IL
90% (FINO AL 95%).
LE VERDURE A FOGLIA VERDE A TEMPERATURA
AMBIENTE IN TRE GIORNI PERDONO FINO AL
70% DEL LORO CONTENUTO IN FOLATI.
INTERAZIONI ALIMENTI/ALIMENTI E
INTERAZIONI TRA COMPONENTI DELLO STESSO
ALIMENTO SI STIMA RIDUCA LA QUOTA DI
FOLATI MEDIAMENTE DEL 50%
OLTRE ALLA BIODISPONIBILITA’ NEGLI ALIMENTI
NUMEROSI ALTRI FATTORI INTERVENGONO NEL
DETERMINARE IL FABBISOGNO DI FOLATI:
• POLIMORFISMO GENETICO
( FONDAMENTALE IL
POLIMORFISMO PER LA METILENTETRAIDROFOLATO-REDUTTASI MTHF-R )
•INTERAZIONI FOLATI-FARMACI
•FUMO DI SIGARETTA
•ALCOOL
L’ASSORBIMENTO AVVIENE A LIVELLO
PREVALENTEMENTE DEL DIGIUNO E’ UN PROCESSO
INFLUENZATO DAL pH, E’ PASSIVO AD ALTE
CONCENTRAZIONE DI FOLATO ATTIVO A
CONCENTRAZIONI FISIOLOGICHE.
IL NUCLEO PTERIDINICO E’ LA PARTE CHE VIENE
RIDOTTA PER ACQUISIZIONE DI IDROGENO RENDENDO
ATTIVA LA VITAMINA ( la reazione di riduzione porta alla
sintesi di due diasteroisomeri: l’acido L(-) tetraidrofolico
(destrogiro) e l’acido L(+) tetraidrofolico (levogiro)
quest’ultima rappresenta la vitamina attiva.
A LIVELLO EPATICO AVVIENE L’AGGIUNTA DI UN
GRUPPO METILICO CON LA FORMAZIONE DEL 5,10MTHF (forma attiva e circolante dei folati)
In
condizioni “NORMALI” il
fabbisogno giornaliero di folati
è di circa 100-200 µg/die
L’alimentazione, per quanto
corretta, in paesi come l’Italia
in cui non c’è fortificazione
delle farine con ac.folico, non
copre questo fabbisogno.
VI SONO CONDIZIONI,COME LA
GRAVIDANZA ED IL PUERPERIO IN
CUI IL FABBISOGNO GIORNALIERO
DI FOLATI AUMENTA.
IL FETO E’ UN GRAN CONSUMATORE
DI FOLATI. IL RAPPORTO DELLA
CONCENTRAZIONE DI FOLATI TRA
SETTORE FETALE E SETTORE
MATERNO E’ PARI A 5:1.
Ac. Folico
Essenziale per il corretto svolgimento di diverse reazioni
biochimiche:
A che cosa serve?
SINTESI DI DNA
SINTESI DI ALCUNI AA (metionina,serina,glicina)
REGOLANO METABOLISMO OMOCISTEINA
METILAZIONE DNA, PROTEINE, LIPIDI
PRODUZIONE DI OSSIDO NITRICO
ERITROPOIESI
L’uso periconcezionale dell’acido folico e nelle
prime fasi della gravidanza è efficace nel
ridurre il rischio di nascita con difetti del
tubo neurale (DTN) del 70%.
I DTN sono un gruppo eterogeneo di
malformazioni del SNC che hanno in Italia una
incidenza bassa MA NON TRASCURABILE
(0,7-1‰), e comprendono la maggioranza delle
malformazioni congenite severe.
IN ITALIA, IN UNA GRAVIDANZA CHE INSORGE
SENZA FATTORI DI RISCHIO NOTI ,
IL RISCHIO DI DTN E 1 su 1000 NATI
IN ITALIA DONNE HANNO GIA’ AVUTO
UN FIGLIO AFFETTO DA DTN
IL RISCHIO DI DTN E 1 su 30 NATI
IN ITALIA DONNE HANNO GIA’ AVUTO
DUE FIGLI AFFETTI DA DTN
IL RISCHIO DI DTN E 1 su 10 NATI
FOLATI E PREVENZIONE DEI DIFETTI
DEL TUBO NEURALE (DTN)
•E’ dimostrato in diversi studi clinici l’efficacia dei
folati nel ridurre il rischio di comparsa di DTN.
•E’ stato altresì dimostrato che l’acido folico previene
anche la comparsa di altre malformazioni congenite:
cardiopatie “mutazione del geneForl1” (difetti
interventricolari,tetralogia di fallot, transposizione
dei grossi vasi,), labiopalatoschisi “mutazione di un gene
Rfc1”, difetti dell’apparato urinario, ipo-agenesia degli
arti, onfalocele, atresia anale)
DOSE: 0,4mg!?/die - 4 mg/die - 7,5mg/die 15mg/die?
(i 4 mg die sono d’obbligo in donne con pregresso
DTN, o altre malformazioni, diabetiche o affette
da epilessia,patologie gastro-duodenali o
comunque in tutte le gravide dove si suppone un
insufficiente apporto di folati con la dieta).
Ricordiamo che i 0,4 mg die di folati sono la
quantita’ minima raccomandata di folati da
assumere da parte di tutte le donne in età
“fertile”.
• IPOTESI DI WALD:
Una revisione della letteratura suggerisce
l’esistenza di un effetto dose dipendente: tanto
maggiore è la dose assunta di acido folico tanto
più elevata sarebbe la riduzione dei DTN.
4MG PREVIENE IL 70% DTN, (100% dei
DTN folato dipendenti).
0,4MG IL 30% DIFETTI TUBO NEURALE.
(I DTN FOLATO DIPENDENTI SONO IL 70% DEL TOTALE DEI DTN)
Carenza di folati in gravidanza
5,0
4,0
n=17
3,0
n=20
2,0
n=21
n=13
1,0
n=10
0
0
9,
0
10
,0
8,
0
5,
7,
0
4,
0
0
3,
6,
0
2,
0,5
5
Ad ogni raddoppio del livello
plasmatico di folato si
evidenzia un dimezzamento del
rischio di incorrere nel
neonato in difetti del tubo
neurale.
6,0
1,
Risultati di una Metanalisi, di
13 lavori pubblicati, sugli
effetti della somministrazione
di dosi crescenti di acido
folico (0,2-5,0 mg/die)
nella profilassi della spina
bifida
Prevalenza di nati con difetti del tubo
neurale in funzione della concentrazione
sierica materna di folati
Prevalenza di difetti nel tubo neurale ogni 1000 nascite
Spina bifida
Concentrazione di folati nel plasma materno (ng/ml)
IPOTESI DI RIDUZIONI DELLE MALFORMAZIONI IN ITALIA CON L’
L’INTEGRAZIONE DI 0,4 MG
PRO DIE DI ACIDO FOLICO A TUTTE LE DONNE NEL PERIODO PERICONCEZIONALE
PERICONCEZIONALE
MALFORMAZIONI
CONGENITE
INCIDENZA FETOFETOINFANTILE PER 10.000
TOTALE
MALFORMAZIONI
CONGENITE
200
ANENCEFALIA
RRR
INCIDENZA
FETOFETO-INFANTILE
PER 10.000 CON
INTEGRAZIONE
DI 0,4MG DI
ACIDO FOLICO
RIDUZIONE
CASI/ANNO
15/20%
160/170
1590/2120
3,5
33,00%
2,4
61
SPINA BIFIDA
4
33,00%
2,7
70
CARDIOPATIE
60
25,00%
45
795
LABIOPALATOSCH
ISI
6
25,00%
4,5
80
PALATOSCHISI
4
25,00%
3
53
IPO-AGENESIE
DEGLI ARTI
6
40,00%
3,6
127
DIFETTI RENALI
10
40,00%
6
212
INOSITOLO vit.B7
La supplementazione di inositolo 100 mg/die
associato a 4mg di ac.folico ha ridotto
ulteriormente l’incidenza dei difetti del tubo
neurale.
Dosaggio più efficace di inositolo: 100 mg/die.
Dosaggio maggiore: no maggiore riduzione dei
DTN.
Albert Reece et al. Dietary intake of myo-inositol and neural tube defects
in offspring of diabetic rate - Am J Epidemiol 1999 150:675-82
FOLATI E ANEMIA MEGALOBLASTICA
•L’acido folico prende parte all’eritropoiesi ed una sua
carenza può portare all’insorgenza di anemia megaloblastica.
•In gravidanza può insorgere una anemia megaloblastica da
deficit di folati la cui terapia è la somministrazione di 4-5
mg di acido folico al giorno fino al termine della gravidanza.
•La profilassi dell’anemia megaloblastica in gravidanza può
essere effettuata supplementando con 0,5 mg di acido
folico al dì.
•Difficilmente un’anemia megaloblastica in gravidanza può
essere causata da un deficit di vitamina B12, in questo caso
andrà anche quest’ultima supplementata.
L’uso dei folati si è esteso per la prevenzione di
disturbi quali: (MIN 4MG)
• DISTACCO INTEMPESTIVO DELLA PLACENTA
Hyperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or abruptio placentae – Lancet – 1992
Folic acid and homocysteine metabolic defects and risk of placental abruption,
abruption, preeclampsia and spontaneous pregnancy loss:
loss: a systematic
review – Placenta – 1999
• RIDOTTA CRESCITA INTRAUTERINA
L’uso farmacologico dei folati – La Rivista Italiana di Ostetricia e Ginecologia – 2004
• ABORTO SPONTANEO
Plasma folate levels and risk of spontaneous abortion – JAMA – 2002
Hyperomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss:
loss: a meta analysis – Fertility and sterility - 2000
• PARTO PREMATURO
•
Homocysteine and human reproduction – Homocysteine in health and disease – Cambridge University press - 2001
• PREECLAMPSIA
Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of
endothelial activation American Journal of Obstetrics and Gynecology – 1998
Elevated plasma homocysteine in early pregnancy:
pregnancy: a risk factor for the developpement of severe preeclampsia American Journal of Obstetrics and Gynecology –
2001
The endothelium:
endothelium: a gynecological point of view – European Journal of Obstetrics ang Gynecology - 2001
• MORTE INTRAUTERINA
Acido folico
ed esiti avversi della gravidanza
aborto spontaneo ricorrente
ritardo di crescita intrauterina
basso peso alla nascita
preeclampsia ed eclampsia
distacco di placenta
morte intrauterina
VIENE CONSIGLIATO L’USO DI ALMENO 0,4mg
(dosaggio minimo N.B.) DI ACIDO FOLICO IN EPOCA
PERICONCEZIONALE! IN CONDIZIONI DI
ASSUNZIONE ALIMENTARE OTTIMALE ED IN
ASSENZA DI FATTORI DI RISCHIO SPECIFICI E/O
GENERICI. DOBBIAMO QUINDI ASSOLUTAMENTE
INDIVIDUARE TUTTE LE DONNE CHE PRESENTANO:
•DTN NELLA ANAMNESI FAMILIARE E/O IN
PRECEDENTI GRAVIDANZE.
•LABIOPALATOSCHISI NELLA ANAMNESI
FAMILIARE E/O IN PRECEDENTI GRAVIDANZE.
•DIABETE
•TERAPIA ANTIEPILETTICA
•PATOLOGIE CARDIACHE O A CARICO DEL SN
DA CAUSA NON DEFINITA NELLE PRECEDENTI
GRAVIDANZE.
QUESTI SONO ALCUNI ESEMPI DI RISCHIO
SPECIFICO DOVE ASSOLUTAMENTE NON E’
CONSIGLIATO IL DOSAGGIO DI 0,4 MG.
•INOLTRE IN TUTTE LE PAZIENTI CHE
PRESENTANO ALTERAZIONI DELL’ENZIMA
MTHFR E’ NECESSARIO DARE ADDIRITTURA LA
FORMA ATTIVA DEL FOLATO.
POI BISOGNEREBBE VALUTARE ANCHE I RISCHI
GENERICI!!!!
SUL VERSANTE PEDIATRICO VI E’ STATA LA
COMPARSA IN LETTERATURA DI STUDI CHE
EVIDENZIANO UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO NEI
BAMBINI DI SVILUPPARE UNA LEUCEMIA
LINFOBLASTICA ACUTA, GRAZIE ALLA ASSUNZIONE
DI AC. FOLICO IN GRAVIDANZA
THOMPSON JR et AL. LANCET 2001
POSSIAMO CONCLUDERE CHE L’IMPLEMENTO
DI ASSUNZIONE DI AC. FOLICO, NEL PERIODO
PERICONCEZIONALE E NEL GIUSTO DOSAGGIO,
RAPPRESENTA UNA GROSSA OPPORTUNITA’ IN TEMA
DI PREVENZIONE PRIMARIA DI MALFORMAZIONI
CONGENITE, SOPRATTUTTO DAL MOMENTO CHE LA
PREVENZIONE E’ UN TRAGUARDO MOLTO PIU’
IMPORTANTE DELLA CURA NEL MANAGEMENT DI
TALI DIFETTI.
GRAZIE