Casi clinici
Amoxicillina-acido clavulanico ed anticoagulanti orali:
un’associazione potenzialmente pericolosa
Cristiana Cauli, Lara Fenu, Andrea Perra, Francesco Marongiu
We describe a 68-year-old male patient, treated with amoxicillin-clavulanic acid for 18 days and
oral anticoagulants. He developed a cholestatic hepatitis with conjugated bilirubin of 11 mg/dL
and a concomitant overdose of oral anticoagulants (INR 7). Nausea, vomiting, jaundice and
large ecchymoses occurred 41 days after treatment with amoxicillin-clavulanic acid; the clinical
manifestations resolved within 1 week and the liver tests returned to normal 48 days after therapy withdrawal. The mechanism of the amoxicillin-clavulanate-induced hepatitis is probably
immunoallergic; this complication occurs mainly in subjects with a metabolic and/or immunologic idiosyncrasy. The pharmacokinetics of this antibiotic, which is not directly metabolized by
cytochrome P450, may be affected by the concomitant use of drugs under cytochrome P450 control. When using amoxicillin-clavulanic acid, one should take into account its potential hepatic
toxicity and possible interaction with oral anticoagulants. However, it appears to be crucial to follow the correct indications for both drugs. In fact, in the patient described above amoxicillin-clavulanic acid was wrongly administered as prophylaxis after a cutaneous biopsy of the nose. The same
occurred with the oral anticoagulants prescribed to the patient for a single episode of paroxysmal atrial fibrillation which had occurred one year previously.
(Ann Ital Med Int 2004; 19: 276-279)
Key words: Amoxicillin-clavulanate; Cholestasis; Drug-induced hepatitis; Oral anticoagulants.
Introduzione
possa essersi verificata un’interazione di tipo metabolico
con conseguente tossicità di entrambi i farmaci, dal momento che il meccanismo immunologico o immunoallergico non sembra spiegare completamente la patogenesi delle complicanze descritte.
L’amoxicillina, penicillina semisintetica, è stata combinata con l’acido clavulanico, un inibitore delle β-lattamasi batteriche, per ridurre la resistenza antimicrobica. In
letteratura sono stati segnalati più di 150 casi di epatite,
principalmente di tipo colestatico, indotta da questa associazione1; essa è in genere reversibile2, sebbene possa
evolvere in epatopatia cronica3 o cirrosi4 o, seppur raramente, essere fatale5,6. Si verifica, per lo più, per una reazione di tipo immunoallergico in soggetti che presentino
un’idiosincrasia metabolica e/o immunologica7. La farmacocinetica di questo antibiotico, non direttamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450, potrebbe essere influenzata da farmaci controllati da tale complesso
enzimatico8. A questo proposito riportiamo un caso di epatite colestatica causata da un uso improprio dell’amoxicillina-acido clavulanico in un paziente con manifestazioni
emorragiche cutanee dovute ad un concomitante trattamento con anticoagulanti orali (acenocumarolo). È già stata descritta un’interazione tra l’amoxicillina-acido clavulanico e gli anticoagulanti orali9-11 con conseguente
elevazione del tempo di protrombina (PT)-INR e sanguinamento nei pazienti contemporaneamente trattati con
amoxicillina-acido clavulanico e acenocumarolo o warfarin. Nel caso clinico che qui riportiamo è possibile che
Presentazione
Un paziente di sesso maschile di 68 anni è stato ricoverato presso il nostro Dipartimento di Medicina Interna
in quanto presentava da una settimana anoressia, nausea
con vomito alimentare trattati con pantoprazolo e levosulpiride, prurito e da 2 giorni ittero franco. All’anamnesi riferiva di aver assunto amoxicillina-acido clavulanico
1 g per 2 volte/die nel mese precedente per 13 giorni, come profilassi di complicanza infettiva a seguito di una biopsia cutanea dell’ala del naso per una sospetta dermatite
rosacea, e, dopo 18 giorni di sospensione, per altri 5 giorni per un’infezione delle alte vie aeree; il trattamento antibiotico era stato sospeso, in seguito alla comparsa della sintomatologia descritta, 2 giorni prima del ricovero.
Inoltre il paziente aveva manifestato 3 giorni prima di giungere alla nostra osservazione vaste ecchimosi spontanee
in addome e regione lombare sinistra; egli assumeva da circa un anno acenocumarolo in quanto aveva presentato un
unico episodio di fibrillazione atriale riconvertito spontaneamente in ritmo sinusale. Da allora, nonostante che due
Holter ECG escludessero la presenza di un’aritmia atriale e l’ecocardiogramma mostrasse esclusivamente un’iper-
Dipartimento di Scienze Mediche Internistiche (Direttore: Prof.
Francesco Marongiu), Università degli Studi di Cagliari, Policlinico
Universitario di Monserrato (CA)
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Cristiana Cauli et al.
trofia del setto interventricolare, il paziente non ha sospeso
la terapia anticoagulante orale mostrando una discreta
stabilità ai controlli del PT-INR. Il PT-INR eseguito in occasione della comparsa delle emorragie cutanee risultava
uguale a 7; per tale motivo il paziente ha assunto 2 mg di
vitamina K per via sublinguale con temporanea sospensione della terapia anticoagulante. Giunto alla nostra osservazione, il paziente negava un abuso di alcool e un intervento chirurgico o emotrasfusione recente; l’esame
obiettivo mostrava una modesta epatomegalia. La diagnosi di epatite indotta da farmaco è stata posta rispettando
i criteri formulati da un Consensus meeting del 199012:
tempo di insorgenza della reazione, decorso della reazione dopo la sospensione del farmaco, esclusione di altre patologie o terapie che possano giustificare il quadro clinico. Tra questi criteri è presente anche la risposta positiva
o meno ad una seconda somministrazione del farmaco. Nel
caso del nostro paziente non abbiamo dati relativi agli indici di colestasi durante la prima assunzione del farmaco;
pertanto non possiamo confermare né escludere l’eventuale
presenza di una tossicità epatica, anche se clinicamente silente, durante la prima somministrazione dell’amoxicillinaacido clavulanico.
I risultati delle principali indagini di laboratorio eseguite
all’ingresso sono indicati nella tabella I.
È stata esclusa l’emocromatosi come pure il deficit di
α1-antitripsina ed il morbo di Wilson. Gli anticorpi antimitocondrio M2, anti-microsomi LKM1 ed anti-citosol
LC1 sono risultati negativi, come pure gli anticorpi antiHIV, Cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr e herpes virus.
Il pattern dell’epatite è risultato colestatico12.
L’ecografia mostrava un fegato di dimensioni ai limiti
superiori della norma ad ecostruttura lievemente disomogenea in assenza di dilatazione delle vie biliari principali ed intraepatiche e di lesioni espansive nel contesto
del pancreas.
Nel sospetto di un’epatopatia da farmaci abbiamo confermato la sospensione dell’amoxicillina-acido clavulanico
e dell’acenocumarolo ed abbiamo iniziato una terapia
con prednisone 0.5 mg/kg/die (37.5 mg/die) ottenendo un
significativo miglioramento clinico ed una progressiva riduzione degli indici di colestasi. Per quanto riguarda l’andamento delle transaminasi, invece, dopo un’iniziale riduzione dei loro valori, a partire dal sesto giorno di terapia cortisonica si è verificato un nuovo incremento degli
indici di citolisi attribuito in prima istanza ad un danno di
tipo steatosico della terapia steroidea stessa; per questo abbiamo progressivamente scalato e quindi sospeso tale
trattamento, durato complessivamente 10 giorni. Il paziente
è stato pertanto idratato e trattato con acido ursodesossicolico 900 mg/die e ademetionina 1200 mg/die con riduzione dei valori delle transaminasi. La completa normalizzazione degli indici di colestasi e delle transaminasi è
stata documentata rispettivamente dopo 29 e 46 giorni dal
momento del ricovero, ossia 31 e 48 giorni dopo la sospensione del farmaco.
Il paziente è risultato portatore dell’aplotipo HLADRB1*01-*08-DQA1*0101-*0401-DQB1*0402-*0501.
Un Holter ECG eseguito durante il ricovero ha mostrato un’extrasistolia ventricolare e sopraventricolare
con brevi “run” di tachiaritmia sopraventricolare peraltro
asintomatici. Abbiamo ritenuto opportuno pertanto instaurare una terapia con sotalolo 20 mg/die ed una profilassi con acido acetilsalicilico 100 mg/die, attualmente ben
tollerate dal paziente.
TABELLA I. Risultati delle principali indagini di laboratorio eseguite al momento del ricovero.
Variabile
Valore (range)
AST (U/L)
ALT (U/L)
Fosfatasi alcalina (U/L)
γ-glutamil-transpeptidasi (U/L)
Bilirubina totale (mg/dL)
Bilirubina diretta (mg/dL)
Lipasi (U/L)
Amilasi (U/L)
Albuminemia (g/dL)
Immunoglobuline (g/dL)
HBsAg
HBsAb (mUI/mL)
HBcAb
HBeAg
HBeAb
HAV-Ab IgG
HAV-Ab IgM
HCV-Ab
77 (0-38)
215 (0-41)
797 (0-270)
142 (8-61)
11.42 (0-1.10)
10.68 (0-0.3)
29 (13-60)
72 (28-100)
2.89
1.20
Negativo
12 (reattivo > 10)
Positivo
Negativo
Negativo
Positivo
Negativo
Negativo
Discussione
Un largo studio retrospettivo pubblicato nel 19962 mostra come l’incidenza di epatopatia acuta sia maggiore nei
soggetti trattati con amoxicillina-acido clavulanico rispetto a quelli trattati con la sola amoxicillina (1.7, intervallo di confidenza al 95% 1.1-2.7 vs 0.3, intervallo di confidenza al 95% 0.02-0.5 per 10 000 prescrizioni); l’età
avanzata, il sesso maschile, il trattamento prolungato13 e
ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi;
HAV-Ab IgG = anticorpo IgG diretto contro il virus dell’epatite A; HAVAb IgM = anticorpo IgM diretto contro il virus dell’epatite A; HBcAb
= anticorpo diretto contro il core del virus dell’epatite B; HBeAb = anticorpo diretto contro l’antigene e del virus dell’epatite B; HBeAg = antigene e del virus dell’epatite B; HBsAb = anticorpo contro l’antigene
di superficie; HBsAg = antigene di superficie del virus dell’epatite B;
HCV-Ab = anticorpo contro il virus dell’epatite C.
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Ann Ital Med Int Vol 19, N 4 Ottobre-Dicembre 2004
ste ecchimosi potrebbero essere in parte il risultato di
questa interazione il cui meccanismo non è completamente conosciuto; si ipotizza che l’antibiotico determini
una riduzione della flora intestinale produttrice di vitamina
K con conseguente deficit di questa vitamina9,10. Anche la
colestasi può aver contribuito a determinare l’overdose. È
noto che diversi antibiotici incrementano il rischio di
un’anticoagulazione eccessiva18; è importante quindi che
il medico tenga conto di questa possibilità e monitorizzi
più frequentemente l’INR durante il trattamento antibiotico per minimizzare il rischio di sanguinamento.
Riteniamo pertanto che sia essenziale al momento della somministrazione di un nuovo farmaco, soprattutto se
in associazione con altre terapie, rivederne le indicazioni, l’opportuna durata del trattamento ed il profilo di sicurezza al fine di effettuare una corretta valutazione rischiobeneficio e di riconoscere tempestivamente un’eventuale reazione avversa che, misconosciuta o sottovalutata, può
anche essere fatale.
la molteplicità delle prescrizioni2 incrementano il rischio
di epatotossicità di questa combinazione terapeutica.
L’epatite è di tipo colestatico nel 75% dei casi2, ma sono
stati riportati anche casi di danno epatocellulare o quadri
di tipo “misto”14. Il periodo di latenza tra l’inizio del trattamento e l’insorgenza dei sintomi o delle alterazioni biochimiche varia tra 2 e 45 giorni (in media 27 giorni)15. In
genere il decorso è benigno con una risoluzione dell’ittero in 1-8 settimane ed una completa remissione clinicolaboratoristica entro le 4-16 settimane13; tuttavia sono
stati descritti casi di colestasi prolungata oltre i 3 anni7, evoluzione in epatopatia cronica3 o cirrosi4, morte5,6.
Il principale meccanismo patogenetico sembra essere di
tipo immunoallergico7, dovuto alla formazione di neoantigeni che si sviluppano durante la metabolizzazione epatica del farmaco in conseguenza all’interazione dei metaboliti reattivi con proteine epatiche. L’epatite è, almeno in parte, mediata dal sistema HLA II che presenta i
neoantigeni ai linfociti T-helper, con conseguente stimolazione dei linfociti B e dei T citotossici e distruzione immune delle cellule. Tuttavia, considerata la bassa incidenza
di epatite da amoxicillina-acido clavulanico, si ritiene
che vi sia una predisposizione individuale causata dalla presenza di un’idiosincrasia metabolica e/o immunologica che
possono coesistere ed interagire. L’idiosincrasia immunologica è dimostrata dal fatto che l’epatite da amoxicillina-acido clavulanico è associata con l’aplotipo
DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*06027,16 e suggerisce
che i pazienti che sviluppano l’epatite abbiano un sistema
immunitario che riconosce più prontamente i neoantigeni formati. L’idiosincrasia metabolica implica che i pazienti
metabolizzino il farmaco attraverso una via diversa o non
riescano a neutralizzarne i metaboliti reattivi. L’amoxicillina non è direttamente metabolizzata dal sistema enzimatico del citocromo ma è possibile che la contemporanea somministrazione di farmaci controllati da tale sistema enzimatico possa influenzare la farmacocinetica
dell’antibiotico8. Per esempio, l’omeprazolo potenzia
l’amoxicillina incrementando la concentrazione dell’antibiotico a livello del succo gastrico17. È difficile stabilire quale meccanismo possa spiegare la tossicità del farmaco
nel nostro paziente; infatti non ha presentato febbre, rash
cutanei o ipereosinofilia che caratterizzano una reazione
da “ipersensibilità” né è portatore dell’aplotipo che ha dimostrato un’associazione significativa con l’epatite da
amoxicillina-acido clavulanico anche se altri fattori genetici
potrebbero essere implicati nella patogenesi di tale evento avverso. Inoltre per quanto siano pochi i casi segnalati di interazione tra anticoagulanti orali ed amoxicillinaacido clavulanico9,10, l’elevato INR e la comparsa di va-
Riassunto
Descriviamo il caso di un paziente di 68 anni con
un’epatite colestatica ed un sovradosaggio da anticoagulanti orali in seguito al trattamento contemporaneo con
amoxicillina-acido clavulanico per 18 giorni ed acenocumarolo. Nausea, vomito, ittero e vaste ecchimosi spontanee (INR 7) sono comparse 41 giorni dalla prima somministrazione di amoxicillina-acido clavulanico; il quadro
clinico si è risolto entro una settimana e i test laboratoristici si sono normalizzati 48 giorni dopo la sospensione di
questo trattamento. Questa forma di epatite si verifica, per
lo più, per una reazione di tipo immunoallergico in soggetti che presentino un’idiosincrasia metabolica e/o immunologica. La farmacocinetica di questo antibiotico,
non direttamente metabolizzato dal sistema del citocromo
P450, potrebbe essere influenzata da farmaci controllati
da questo complesso enzimatico. Pertanto l’utilizzo
dell’amoxicillina-acido clavulanico deve tener conto della sua potenziale tossicità epatica e della possibile interazione tra questa combinazione farmacologica e gli anticoagulanti orali. Ancora e più importante è l’indicazione all’utilizzo di entrambi i farmaci. Nel caso qui descritto l’associazione antibiotica era stata somministrata
per una profilassi a seguito di una biopsia dell’ala del naso, mentre gli anticoagulanti orali erano assunti dal paziente
a causa di un unico episodio di fibrillazione atriale parossistica avvenuto circa 1 anno prima.
Parole chiave: Amoxicillina-acido clavulanico; Anticoagulanti orali; Colestasi; Epatite indotta da farmaci.
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Cristiana Cauli et al.
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Manoscritto ricevuto il 15.4.2004; accettato 26.8.2004.
Per la corrispondenza:
Prof. Francesco Marongiu, Dipartimento di Scienze Mediche Internistiche, Università degli Studi di Cagliari, Policlinico Universitario, Strada
Statale 554, Bivio Sestu, Monserrato (CA). E-mail: [email protected]
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