β-OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI • • RIMOZIONE SEQUENZIALE DI UNITA’ BICARBONIOSE OGNI RIMOZIONE DI ACETL CoA PRODUCE 5 ATP ATTIVAZIONE: TIOCINASI ACILE + CoASH + ATP ACIL-CoA + AMP + PPi PIROFOSFATASI Sposta l’equilibrio 2Pi TRASPORTO ACIL-CoA SULLA MEMBRANA INTERNA DEL MITOCONDRIO: • • GLI ACIDI GRASSI FINO A 10C SONO PERMEABILI E VENGONO ATTIVATI ALL’INTERNO DEL MITOCONDRIO GLI ACIDI GRASSI A CATENA LUNGA RICHIEDONO UN SISTEMA A NAVETTA: TRANSFERASI ACIL-CoA + CARNITINA ACIL-CARNITINA + CoASH TRANSLOCASI β−OSSIDAZIONE: 1. 2. 3. 4. DEIDROGENASI: IDRATASI: DEIDROGENASI: TIOLASI: ENOIL-ACIL-CoA + FADH2 IDROSSIACIL-CoA CHETOACIL-CoA + NADH + H+ ACETIL-CoA + ACIL-CoA (n-2) 2ATP 3ATP ACIDI GRASSI INSATURI: SALTANO LE DEIDROGENAZIONI CORRISPONDENTI ALLA PRESENZA DEL DOPPIO LEGAME, INTERVENGONO ISOMERASI E EPIMERASI PER POSIZIONARE IL DOPPIO LEGAME IN MODO CHE SIA REATTIVO ALL’IDRATAZIONE (REAZIONE 2) ACIDI GRASSI A NUMERO DISPARI DI ATOMI DI CARBONIO: IL PRODOTTO FINALE E’ IL PROPIONIL-CoA CHE VIENE IMMESSO COME SUCCINILCoA NEL CICLO DI KREBS: CARBOSSILASI PROPIONIL-CoA + CO2 + ATP BIOTINA D-METILMALONIL-CoA + ADP + Pi RACEMASI L-METILMALONIL-CoA MUTASI VIT.B12 SUCCINIL-CoA BIOSINTESI ACIDI GRASSI LA REAZIONE DI INGRESSO E’ LA TRASFORMAZIONE DELL’ACETILE IN MALONILE, ED E’ L’UNICA REAZIONE CHE AVVIENE ALL’INFUORI DI UN COMPLESSO PLURIENZIMATICO (ACP = ACYL CARRIER PROTEIN) SU CUI AVVENGONO LE ALTRE SEI REAZIONI. ACETIL-CoA CARBOSSILASI (BIOTINA) ACETIL-CoA + HCO3- + ATP MALONIL-CoA + ADP + Pi + H+ QUESTA E’ LA REAZIONE LIMITANTE, L’ENZIMA E’ REGOLATO ALLOSTERICAMENTE,SONO EFFETTORI POSITIVI: CITRATO, ISOCITRATO, α-CHETOGLUTARATO. SEI ENZIMI AGISCONO IN SEQUENZA, ATTACCANDO ALL’ACIDO GRASSO CHE SI STA FORMANDO DEI GRUPPI MALONILE CHE PERDONO IL CARBOSSILE, SI HA QUINDI AGGIUNTA DI 2C PER OGNI SEQUENZA CHE SI RIPETE. LA REAZIONE FINALE AVVIENE AD OPERA DI UNA TIOLASI CHE STACCA L’ACIDO GRASSO DALL’ACP. 3.CONDENSAZIONE CH3-CO-CH2-CO 4.RIDUZIONE CO2 OC-CH2-CHOH-CH3 S NADPH2 NADP S 2.TRASFERIMENTO DEL MALONILE ACP HOOC-CH2-CO-S-CoA CoA CH3-CO S 5.DEIDRATAZIONE S CH3-CO-S-CoA CoA 1.TRASFERIMENTO DELL’ACILE H2O S OC-CH=CH-CH3 NADPH2 NADP OC-CH2-CH2-CH3 6.RIDUZIONE BIOSINTESI COLESTEROLO • • AVVIENE PRINCIPALMENTE NEL CITOPLASMA DELLE CELLULE EPATICHE AVVIENE IN TRE FASI o FORMAZIONE DI 3-IDROSSI-3-METIL-GLUTARIL-CoA (HMG-CoA) CONDENSAZIONE DI 2 MOLECOLE DI ACETIL-CoA PER MEZZO DI TIOLASI ADDIZIONE DI ACETIL-CoA PER MEZZO DI SINTETASI o FORMAZIONE SQUALENE FORMAZIONE DI MEVALONATO PER MEZZO DI UNA REDUTTASI (REAZIONE CHIAVE DELLA BIOSINTESI, CHE, A QUESTO PUNTO PUO’ VENIRE INTERROTTA E PROSEGUIRE VERSO LA FORMAZIONE DI CORPI CHETONICI) AGGIUNTA SUCCESSIVA DI UNITA’ ISOPENTENILICHE FINO A SQUALENE o CICLIZZAZIONE A COLESTEROLO FORMAZIONE DI HMG-CoA 2 ACETIL-CoA ACETOACETIL-CoA + CoASH TIOLASI ACETIL-CoA HMG-CoA SINTETASI HMG-CoA + CoASH FORMAZIONE SQUALENE NADPH+H+ NADP+ HMG-CoA MEVALONATO + CoASH HMG-CoA REDUTTASI ATP CHINASI ADP FOSFOMEVALONATO ULTERIORE FOSFORILAZIONE (ATP) A PIROFOSFOMEVALONATO, DECARBOSSILAZIONE (ATP) A ISOPENTENILPIROFOSFATO, ISOMERIZZAZIONE A DIMETILALLILPIROFOSFATO CHE SI CONDENSA (TRANSFERASI) CON ISOPENTENILPIROFOSFATO A DARE GERANILPIROFOSFATO, A QUESTO SI AGGIUNGE UN ISOPENTENIL-PP (TRANSFERASI) E SI OTTIENE IL FARNESIL-PP, DUE MOLECOLE DI FARNESIL-PP PER OPERA DI UNA SINTETASI (NADPH DIPENDENTE) SI CONDENSANO A DARE LO SQUALENE. CICLIZZAZIONE LO SQUALENE VIENE TRASFORMATO IN 2,3-EPOSSIDO DI SQUALENE AD OPERA DI UNA EPOSSIDASI CHE RICHIEDE OSSIGENO, FAD E NADPH, L’EPOSSIDO VIENE CICLIZZATO (CICLASI) A LANOSTEROLO, CHE TRAMITE 20 REAZIONI SUCCESSIVE PORTA A COLESTEROLO REGOLAZIONE BIOSINTESI COLESTEROLO LA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO E’ INIBITA DA • COLESTEROLO ALIMENTARE (INIBIZIONE HMG-CoA REDUTTASI) • DIGIUNO E’ ACCELERATA DA • DIETE AD ALTO CONTENUTO LIPIDICO REGOLAZIONE HMG-CoA REDUTTASI IN RISPOSTA AD AUMENTO DI COLESTEROLO HMG-CoA REDUTTASI CHINASI CHINASI ATTIVA L’HMG-CoA REDUTTASI CHINASI INATTIVA, A SUA VOLTA QUESTA CATALIZZA IL TRASFERIMENTO DI UN Pi (SSEMPRE PROVENIENTE DA ATP) SULL’HMG-CoA REDUTTASI ATTIVA, INATTIVANDOLA. TUTTE E DUE LE REAZIONI SONO REVERSIBILI, GRAZIE A FOSFATASI HMG-CoA RED K K HMG-CoA RED K FOSFATASI + COLESTEROLO HMG-CoA RED K (inattiva) ATP ADP Pi H2O HMG-CoA RED K-P (attiva) HMG-CoA RED FOSFATASI HMG-CoA RED (attiva) ATP Pi ADP H2O HMG-CoA RED-P (inattiva) CORPI CHETONICI • • • • • SONO: ACIDO ACETACETICO, ACIDO 3-IDROSSI-BUTIRRICO E ACETONE. NEL MUSCOLO POSSONO VENIRE UTILIZZATI PER PRODURRE ENERGIA NEL FEGATO, L’ACETIL-CoA DERIVANTE DALLA PARZIALE OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI, PUO’ VENIRE UTILIZZATO PER PRODURRE CORPI CHETONICI LA PRODUZIONE AVVIENE MEDIANTE 4 REAZIONI: o TIOLASI o SINTETASI o DECARBOSSILAZIONE SPONTANEA o DEIDROGENASI I CORPI CHETONICI VENGONO USATI COME FONTE DI ENERGIA QUANDO LA GLICEMIA E’ TROPPO BASSA PER SOPPERIRE AL BISOGNO ENERGETICO DEI MUSCOLI o IL FEGATO ESPORTA AI MUSCOLI ACIDI GRASSI E CORPI CHETONICI A SCOPI ENERGETICI o IN SOGGETTI DIABETICI O MALNUTRITI, ORGANI COME IL CERVELLO CHE USANO GLUCOSIO COME CARBURANTE, METABOLIZZANO ACIDI GRASSI E CORPI CHETONICI o IN QUESTI CASI DI STRESS METABOLICO L’ACIDITA’ DEL SANGUE AUMENTA, SI INSTAURA COSI’ UNO STATO DI CHETOSI PERCHE’ IL FEGATO PRODUCE PIU’ CORPI CHETONICI DI QUANTO I TESSUTI PERIFERICI RIESCANO AD ASSORBIRE o LA CHETOSI PORTA AD ACIDOSI PLASMATICA CHE, SE PROLUNGATA, PUO’ CAUSARE STATI DI COMA SINTESI DEI CORPI CHETONICI 2 ACETIL-CoA TIOLASI CoASH ACETOACETIL-CoA H2O + ACETIL-CoA HMG-CoA SINTETASI CoASH 3-IDROSSI-3-METILGLUTARIL-CoA (HMG-CoA) HMG-CoA LIASI ACETIL-CoA NON ENZIMATICA H+ ACETOACETATO CO2 NADH +H+ NAD+ 3-IDROSSIBUTIRRICO-DEIDROGENASI 3-IDROSSIBUTIRRATO ACETONE LIPIDI LIPIDI COMPONENTI MAGGIORI COMPONENTI MINORI ACIDI GRASSI: substrato metabolico energetico PROSTAGLANDINE: regolatore intracellulare DERIVATI ACIDI GRASSI ESTERI COLESTEROLO: riserve colesterolo ESTERI DEL GLICEROLO: ACILGLICEROLI: deposito ac.grassi Trasporto FOSFOGLICERIDI: strutture di membrana Lisofosfogliceridi Alchileteri dei fosfogliceridi Plasmalogeni VITAMINE LIPOSOLUBILI A e β-CAROTENE: visione, antiox D: metabolismo Ca e osso E: antiossidanti K: coagulazione AMIDI DELLA SFINGOSINA: membrana SFINGOMIELINA GALATTOCERAMIDI GLUCOCERAMIDI STEROLI: COLESTEROLO: struttura membrane ACIDI BILIARI: digestione lipidica ORMONI STEROIDEI: regolazione metabolismo DIGESTIONE, ASSORBIMENTO, TRASPORTO COLESTEROLO ALIMENTI COL + ESTERI COL FEGATO CISTIFELLEA SALI BILIARI E FOSFOLIPIDI INTESTINO TENUE C PLASMA MICELLE C-E COLESTEROLO ESTERASI MICELLE PANCREAS C ILEO CHILIMICRONI ENTEROCITA CE C C ESCREZIONE FECI COLESTERO COLESTANOLO COPROSTANOLO ACIDI BILIARI LINFA DIGESTIONE DEI LIPIDI AVVIENE PRINCIPALMENTE A LIVELLO DELL’INTESTINO TENUE. LA MAGGIOR COMPONENTE LIPIDICA DA DIGERIRE E’ QUELLA DEI TRIGLICERIDI. GLI ENZIMI INTERESSATI SONO PRINCIPALMENTE PANCREATICI E SONO LIPASI (E FOSFOLIPASI, ENTRAMBI RICHIEDONA LA PRESENZA DI CALCIO) ED ESTERASI. E’ INDISPENSABILE LA PRESENZA, NEL SUCCO PANCREATICO, DEI SALI BILIARI. ZONA INFERIORE DELLO STOMACO MISCELAMENTO DI LIPIDI, PROTEINE, SUCCO GASTRICO: CHIMO LA PARZIALE DIGESTIONE DI PROTEINE, INNALZA LEGGERMENTE IL PH, RENDENDO POSSIBILE UNA PARZIALE DIGESTIONE DA PARTE DI LIPASI GASTRICHE DUODENO MISCELAMENTO CON IL SUCCO PANCREATICO (LIPASI, ESTERASI, SALI BILIARI, BICARBONATO CHE NEUTRALIZZA L’ACIDITA’) • • • SALI BILIARI: SONO SINTETIZZATI DAL FEGATO E RACCOLTI NELLA CISTIFELLEA, SONO: ACIDO COLICO, DESOSSICOLICO, CHENODESOSSICOLICA, SONO SPESSO CONIUGATI CON TAURINA O GLICINA. FORMANO UN’EMULSIONE CON TRIGLICERIDI E ESTERI DEGLI ACIDI ACIDI GRASSI (MICELLE) PERMETTENDO L’AZIONE DI ESTERASI E LIPASI ESTERASI: AGISCONO IN PRESENZA DEI SALI BILIARI, IDROLIZZANO GLI ESTERI DEGLI ACIDI GRASSI LIPASI: STACCANO GLI ACIDI GRASSI DAI TRIGLICERIDI (LE FOSFOLIPASI DAI FOSFOLIPIDI) E SONO SINTETIZZATE COME ZIMOGENI CHE VENGONO ATTIVATI (PER DISTACCO DI UNA PORZIONE) DALLA TRIPSINA, RICHIEDONO LA PRESENZA DI CALCIO. LE LIPASI IDROLIZZANO SOLO GLI ACIDI GRASSI IN C1 E C3, SI FORMANO QUINDI ACIDI GRASSI E MONOACILGLICEROLI. ORLETTO A SPAZZOLA ASSORBIMENTO LE MICELLE ENTRANO NELLE CELLULE DELL’ORLETTO A SPAZZOLA • • • • I SALI BILIARI VENGONO RIASSORBITI E PORTATI AL FEGATO CON UN CIRCOLO ENTERO-EPATICO GLI ACIDI GRASSI A CATENA CORTA (DA 2C A 10C) E IL GLICEROLO, VENGONO ASSORBITI DIRETTAMENTE DAI VILLI DELLA MUCOSA, PASSANO NEL CIRCOLO EMATICO DOVE PROTEINE SPECIFICHE, TRAMITE LA VENA PORTA, LI TRASPORTANO AL FEGATO DOVE VENGONO UTILIZZATI PER RICAVARE ENERGIA I 2MONOGLICERIDI VENGONO RIESTERIFICATI A TRIGLICERIDI E INTERAGISCONO CON COLESTEROLO, FOSFOLIPIDI E PROTEINE DANDO I CHILOMICRONI, CHE VENGONO INTRODOTTI NEI VASI CHILIFERI DEL SISTEMA LINFATICO. PER IL TRASPORTO FUORI DALLA CELLULA E’ INDISPENSABILE L’INVOLUCRO PROTEICO. I CHILOMICRONI SEGUONO IL DOTTO TORACICO FINO ALLA CONGIUNZIONE TRA LA VENA GIUGULARE E LA SUCCLAVIA, DOVE ENTRANO IN CIRCOLO. I LIPIDI SI DISTRIBUISCONO QUINDI NEL SISTEMA CIRCOLATORIO PER RAGGIUNGERE IL FEGATO O IL TESSUTO ADIPOSO. TRASPORTO LIPIDI LIPIDI ALIMENTARI CHILOMICRONI INTESTINO (TG, COL) ACIDI BILIARI VLDL (TG, COL) LIPOPROTEINLIPASI (ENDOTELIO CAPILLARI, MUSCOLI, TESSUTO ADIPOSO) POOL COLESTEROLO RECETTORI SPECIFICI EPATOCITA CHILOMICRONI “REMNANTS” FEGATO (COL) RECETTORI LDL (Apo E) IDL (COL) LDL Apo B100, E (COL) (Apo B100) Apo E RECETTORI LDL LCAT CELLULE PERIFERICHE LECITINA-COLESTEROLO-ACIL-TRANSFERASI HDL (COL) via esogena via endogena scarico MOBILIZZAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI DALL’ADIPOCITA ATTIVAZIONE DIRETTA: ADRENALINA NORADRENALINA ACTH GLUCAGONE ATP ADENILATO CICLASI ATTIVA AMPc ATTIVAZIONE INDIRETTA: (INDUZIONE?) ORMONE CRESCITA TIROXINA COLESTEROLO PROTEIN CHINASI ATTIVA FOSFODIESTERASI METILXANTINE TRIGLICERIDE LIPASI ATTIVA TRIGLICERIDE MONOGLICERIDE LIPASI 5’AMP DIGLICERIDE MONOGLICERIDE GLICEROLO + 3 ACIDI GRASSI LIPOPROTEINE CHILOMICRONI COMPOSIZIONE (%): PROTEINE 1 TRIGLICERIDI 90 COLESTEROLO 3 ESTERI COLESTEROLO 4 FOSFOLIPIDI 2 CARBOIDRATI tracce SINTESI INTESTINO FUNZIONE VEICOLAZIONE LIPIDI INTRODOTTI CON GLI ALIMENTI APOLIPROTEINE AI – AIV – B – CI – CII – CIII – E VLDL (A BASSISSIMA DENSITA’) COMPOSIZIONE (%): PROTEINE 10 TRIGLICERIDI 60 COLESTEROLO 10 ESTERI COLESTEROLO 5 FOSFOLIPIDI 14 CARBOIDRATI 1 SINTESI FEGATO (ALCUNE MUCOSA INTESTINALE COME CHILOMICRONI) FUNZIONE VEICOLAZIONE LIPIDI INTRODOTTI CON GLI ALIMENTI APOLIPROTEINE B100 – CI – CII – CIII – E LDL (BASSA DENSITA’) COMPOSIZIONE (%): PROTEINE 25 TRIGLICERIDI 10 COLESTEROLO 7 ESTERI COLESTEROLO 37 FOSFOLIPIDI 20 CARBOIDRATI 1 SINTESI FEGATO E INTESTINO COME PARTE INTEGRANTE DELLE VLDL RILASCIATE NEL PLASMA E DEGRADATE FUNZIONE PRINCIPALE MOLECOLA DI TRASPORTO DEL COLESTEROLO APOLIPROTEINE B100 HDL (ALTA DENSITA’) COMPOSIZIONE (%): PROTEINE 50 TRIGLICERIDI 3 COLESTEROLO 2 ESTERI COLESTEROLO 14 FOSFOLIPIDI 30 CARBOIDRATI 1 SINTESI FEGATO FUNZIONE VEICOLAZIONE LIPIDI INTRODOTTI CON GLI ALIMENTI APOLIPROTEINE AI – AII METABOLISMO LIPOPROTEINE CHILOMICRONI ORIGINE: DESTINO: INTESTINO I “REMNANTS” O CHILOMICRONI PARZIALMENTE DELIPIDATI SONO CAPTATI DAGLI EPATOCITI LIPOPROTEINLIPASI REGOLAZIONE: ATTIVATORE: Apo CII BLOCCO REGOLAZIONE: IPERCHILOMICRONEMIA, IPERTRIGLICERIDEMIA VLDL ORIGINE: FEGATO, INTESTINO DESTINO: DELIPIDIZAZIONE A IDL-LDL REGOLAZIONE: LIPOPROTEINLIPASI ATTIVATORE: Apo CII BLOCCO REGOLAZIONE: IPER-VLDL CON IPERTRIGLICERIDEMIA E COLESTEROLEMIA LDL ORIGINE: VLDL PLASMATICHE DESTINO: CELLULE PERIFERICHE RECETTORI DI MEMBRANA SPECIFICI REGOLAZIONE: ATTIVATORE: BLOCCO REGOLAZIONE: IPER-LDL CON IPERCOLESTEROLEMIA HDL ORIGINE: DESTINO: REGOLAZIONE: ATTIVATORE: FEGATO, INTESTINO FEGATO SINTESI FOSFOLIPIDI • • • • • I FOSFOLIPIDI SONO UNA DELLE TRE MAGGIORI CLASSI DI LIPIDI CHE COSTITUISCONO LE MEMBRANE SONO COSTITUITI DA UNO SCHELETRO DI GLICEROLO, ESTERIFICATO CON ACIDI GRASSI PORTANO UNA BASE LEGATA IN POSIZIONE TRE MEDIANTE UN GRUPPO FOSFATO IL PRODOTTO INTERMEDIO PER LA LORO SINTESI E’ L’ACIDO FOSFATIDICO CHE PUO’ DERIVARE SIA DAL GLICEROLO-3-P CHE DAL DIIDROSSIACETON FOSFATO LA SINTESI SI SVOLGE NEL RETICOLO ENDOPLASMICO, MITOCONDRI, GOLGI, PEROSSISOMI DAP G-3-P ACIL-CoA ACIL-CoA CoASH CoASH NADPH 1ACIL-DAP NADP 1ACIL-G-3-P ACIL-CoA COLINA CoASH ATP ACIDO FOSFATIDICO ADP FOSFOCOLINA CTP PPi COLINA-CDP G-1,2-dG FOSFATASI (reazione limitante TG) 1,2 DIACIL-GLICEROLO ACIL-CoA CoASH TRIACILGLICEROLO CMP FOSFATIDILCOLINA • • • LA FOSFATILETANOLAMINA PUO’ VENIR SINTETIZZATA PER LA STESSA VIA PARTENDO DA ETANOLAMINA INVECE CHE DA COLINA LA FOSFATIDILCOLINA PUO’ VENIR SINTETIZZATA DALLA FOSFATILETANOLAMINA CON L’INTERVENTO DI S-ADENOSIL-METIONINA COME DONATORE DI METILI LA FOSFATIDILSERINA DERIVA DALLA FOSFATIDILETANOLAMINA PER SCAMBIO DI BASI (ENZIMA CALCIO DIPENDENTE) SFINGOLIPIDI • • • • LIPIDI IMPORTANTI PER IL TESSUTO NERVOSO IL PRECURSORE E’ IL CERAMIDE LO SCHELETRO E’ QUELLO DELLA SFINGOSINA CHE E’ UN ALCOL A LUNGA CATENA SONO: • SFINGOMIELINA, COSTITUENTE GUAINE MIELINICHE DEL TESSUTO NERVOSO • GANGLIOSIDI, COMPONENTI DELLE MEMBRANE DEL TESSUTO NERVOSO • CEREBROSIDI, PRECURSORI DEI GANGLIOSIDI PALMITOIL-CoA SERINA CHETOSFINGANINA SINTETASI CoASH H2O HCO3- CHETOSFINGANINA REDUTTASI NADPH NADP SFINGANINA DEIDROGENASI FAD FADH2 SFINGOSINA ACILTRANSFERASI ACIL-CoA CoASH CERAMIDE (N-ACETIL-SFINGOSINA) FOSFATIDILCOLINA CEREBROSIDI 1,2DIACILGLICEROLO SFINGOMIELINA UDP-GLUCOSIO UDP-N-AC-GALNH2 CMP-SIALICO GANGLIOSIDI SINTESI CARDIOLIPINA E FOSFATIDILINOSITOLO DIACILGLICEROLO-CDP CMP GLICEROLO-3-P INOSITOLO TRANSFERASI CMP SINTETASI FOSFATIDILGLICEROLO-P FOSFATILINOSITOLO FOSFATASI ATP Pi ADP FOSFATIDILGLICEROLO FOSFATIDILINOSITOLO-P (P-P) (trasduzione messaggio ormonale) CARDIOLIPINA SINTETASI CMP CARDIOLIPINA (DIFOSFOGLICEROLO) PLASMALOGENI • • SONO ETERI VINILI (INSATURI) DEI FOSFOLIPIDI, LA FUNZIONE NON E’ CONOSCIUTA, MA LA LORO ASSENZA IN FEGATO E CERVELLO NON E’ COMPATIBILE CON LA VITA SONO SINTETIZZATI NEI PEROSSISOMI ACIL-CoA CoASH DAP ALCOOL 1-ACIL-DAP ACILE 1-ALCHIL-DAP NADPH ACIL-COA COASH 1-ALCHIL-2 ACIL-G-3-P NADP 1-ALCHIL-G-3-P ETANOLAMMINA-CDP CDP 1-ALCHIL-2-ACIL-GLICERO-3-FOSFOETANOLAMMINA NADH O2 H+ PLASMALOGENO NAD H2O
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