HER2Club
in gastric cancer
Obiettivi della terapia nel carcinoma gastrico metastatico e standard
terapeutici.
Carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo: il ruolo di trastuzumab.
Mario Scartozzi
L’ampliamento delle conoscenze sulla biologia tumorale e il conseguente incremento delle scelte
terapeutiche ha significativamente aumentato le possibilità di trattamento per i pazienti affetti da
carcinoma gastrico metastatico.
Purtroppo, però la sopravvivenza mediana per i pazienti con diffusione a distanza rimane tuttora
scarsa e raramente supera i 10 mesi.
Questi dati dimostrano che molto resta ancora da fare in questo settore.
Nel corso degli anni numerosi studi clinici hanno contribuito a definire le potenziali alternative
chemioterapiche per questa patologia, ma senza mai arrivare ad un pieno consenso per uno
schema da ritenersi standard.
Nonostante la metanalisi più rilevante nel settore (COCHRANE 2010) abbia infatti suggerito che
uno schema a 3 farmaci (cisplatino, antraciclina, 5FU) potesse essere superiore ad uno schema a 2
(cisplatino-5FU o antracicline-5FU), la cronologia degli studi inclusi (piuttosto datati per la maggior
parte) ed il disegno degli studi analizzati ne hanno impedito una piena incorporazione nella pratica
clinica. Alcuni altri studi hanno però fornito contributi rilevanti per la cura di questi pazienti.
Tra quelli più significativi, lo studio REAL-2, che ha dimostrato una sostanziale non inferiorità
rispetto allo schema ECF per combinazioni con oxaliplatino al posto di cisplatino e capecitabina
al posto di 5FU (figure 1 e 2).
Fig. 1 Disegno
dello studio REAL-2.
Con il contributo educazionale di
A Fluoropyrimidine Comparison
100
100
Probability of Survival (%)
Probability of Progression-free
Survival (%)
A Fluoropyrimidine Comparison
80
60
40
Capecitabine
Fluorouracil
20
0
0
1
2
80
60
Fluorouracil
Capecitabine
40
20
0
3
0
Years since Randomization
No. at Risk
Fluorouracil
Capecitabine
110
126
22
21
5
5
Fluorouracil
Capecitabine
3
484
480
178
206
37
52
8
12
2
3
B Platinum Comparison
100
100
Probability of Survival (%)
Probability of Progression-free
Survival (%)
2
No. at Risk
508
494
B Platinum Comparison
80
60
40
Oxaliplatin
20
Cisplatin
0
0
1
2
80
60
40
Oxaliplatin
20
Cisplatin
0
3
0
Years since Randomization
1
Years since Randomization
No. at Risk
Cisplatin
Oxaliplatin
1
Years since Randomization
No. at Risk
513
489
114
122
21
22
5
5
Cisplatin
Oxaliplatin
490
474
187
198
41
48
10
10
Fig. 2 Risultati in termini di sopravvivenza dello studio REAL-2. Nel complesso i 3 regimi testati sono
equivalenti in termini di efficacia al comparatore rappresentato da ECF.
Pur con i limiti del disegno statistico dello studio (non inferiorità), i migliori risultati sembrerebbero
comunque essere raggiunti con lo schema EOX, che ottiene la migliore sopravvivenza mai
verificatasi per questa classe di pazienti in una popolazione occidentale (11,2 mesi). Nel complesso
lo studio REAL-2 sancisce la possibilità di utilizzare indifferentemente oxaliplatino o cisplatino e
fluorouracile infusionale o capecitabina. Naturalmente i 4 regimi, pur equiefficaci, sono diversi
per profilo di tossicità (figure 3 A e B).
Fig. 3 A) Tossicità
ematologica di
grado 3 e 4 nei diversi
regimi di trattamento
Con il contributo educazionale di
Fig. 3 B) Neuropatia
periferica nei diversi
regimi di trattamento.
Un altro studio rilevante nella definizione delle opzioni di trattamento del carcinoma gastrico
metastatico è lo studio V325 che confronta TCF vs. CF per dimostrare la superiorità del regime
contenente docetaxel in termini di TTP (obiettivo primario) (figura 4).
Fig. 4 Disegno dello studio V325.
Lo studio ha dimostrato superiorità del regime TCF sia in termini di TTP che OS e RR (figura 5).
Con il contributo educazionale di
Table 3. Best Overall Response Rate (full analysis population)
Treatment
DCF
(n 221)
Parameter
Overall response rate
95% CI
P ( 2 test)
Complete response
Partial response
No change/stable disease
Progressive disease
Not assessable
No.
(n
%
81
37
30.3 to 43.4
.01
4
2
77
35
67
30
37
17
36
16
No.
CF
224)
%
57
25
19.9 to 31.7
3
54
69
58
40
1
24
31
26
18
Abbreviations: DCF, docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; CF, cisplatin
and fluorouracil.
Fig. 5 Risultati dello studio V325: la tripletta contenente docetaxel è superiore alla doppietta cisplatino-5FU
in termini di OS, TTP e RR.
Purtroppo la tripletta con docetaxel si è dimostrata anche decisamente più tossica, in particolare
in termini di neutropenia: grado 3-4 presente in oltre l’80%, con neutropenia febbrile in oltre il
30% dei pazienti trattati con TCF.
L’analisi dei dati dimostra inoltre che tali effetti tossici sono più frequenti nella popolazione con
età superiore a 65 anni.
Attualmente, quindi, le opzioni a disposizione sono rappresentate dall’uso di schemi contenenti
fluoropirimidine (5FU o capecitabina) a cui associare un derivato del platino (cisplatino o
oxaliplatino), che possono a loro volta essere combinate con epirubicina o docetaxel.
Nonostante tutto questo, ci troviamo a tutt’oggi di fronte ad una virtuale assenza di una prima
linea standard e di indicazioni definite per l’uso di un regime chemioterapico rispetto ad un altro.
Alcune caratteristiche cliniche e biologiche possono però guidare il clinico nella scelta del giusto
trattamento per il giusto paziente.
Spesso, nella definizione di carcinoma gastrico avanzato, sono inclusi pazienti con malattia
metastatica e pazienti esclusivamente con malattia localmente avanzata non resecabile, nonostante
invece queste due categorie siano tra loro molto diverse per prognosi ed obiettivi di trattamento
(figura 6).
Con il contributo educazionale di
Fig. 6 Diversità “clinica”
all’interno del gruppo
di pazienti con
carcinoma gastrico
avanzato
Di fatto, mentre la sopravvivenza, pur con le dovute differenze, è obiettivo comune in entrambi
i gruppi (localmente avanzato non resecabile e metastatico), nei pazienti con carcinoma gastrico
metastatico la palliazione dei sintomi e quindi la qualità di vita divengono preminenti.
In quest’ultimo gruppo, quindi, la scelta del trattamento deve tenere conto in maniera particolare
anche del profilo di tossicità e va attentamente bilanciata al profilo clinico del paziente.
Nei pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato non operabile, ma in assenza di malattia
metastatica, l’ottenimento della risposta obiettiva come tramite verso un’eventuale resezione
chirurgica è di cruciale importanza. I dati clinici sembrerebbero, infatti, indicare che in questa
categoria di pazienti l’ottenimento di una resezione radicale (R0) porta a una prognosi virtualmente
sovrapponibile a quella di pazienti con carcinoma gastrico operabile ab initio (figura 7).
Fig. 7 Sopravvivenza per pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato
inizialmente non resecato e trattati con chemioterapia di prima linea.
A) pazienti resecati B) pazienti non resecati.
Con il contributo educazionale di
In questi pazienti, ovviamente se le condizioni cliniche lo consentono, è ipotizzabile l’uso di un
regime di trattamento più intensivo, giustificato da un incremento delle probabilità di risposta.
In questi casi potrebbe quindi essere giustificabile l’uso di un regime come il TCF, che ha dimostrato
un incremento del tasso di risposta pur a prezzo di tossicità ematologica di un certo rilievo.
A questo proposito, pur in assenza di dati da studi di fase III, l’impiego di regimi settimanali potrebbe
consentire una riduzione significativa della tossicità, mantenendo l’efficacia (figure 8 e 9).
Fig. 8 Studio ATTAX, TCF settimanale nel trattamento del carcinoma gastrico metastatico.
Fig. 9 Risultati dello studio ATTAX per l’obiettivo principale (RR). Il regime TCF settimanale risulta
superiore.
Con il contributo educazionale di
In generale, l’uso di un regime a 3 farmaci, nonostante possa determinare un incremento della
sopravvivenza rispetto ai regimi a 2 farmaci, non necessariamente rappresenta una scelta obbligata
specialmente in pazienti con malattia metastatica che siano fragili, anziani, o con comorbidità di
rilevo che potrebbero incrementare la tossicità, deteriorare la qualità di vita e rendere sfumato il
vantaggio in sopravvivenza.
La stratificazione prognostica diviene allora di grande rilievo, insieme naturalmente alla valutazione
clinica.
Non considerando (almeno per adesso!) parametri di natura biologica, altre caratteristiche, più
facilmente riscontrabili (ECOG PS, tipologia della diffusione metastatica, ALP) possono aiutare il
clinico (figura 10).
Fig. 10 Prognostic Index del Royal Marsden di Londra per pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico.
Da alcuni anni le conoscenze sulle caratteristiche biologiche del carcinoma gastrico sono aumentate
di pari passo (ed in alcuni casi anche più velocemente) rispetto alle conoscenze cliniche.
Recentemente è stato possibile verificare come l’espressione alterata di HER-2, K-RAS, FGFR2,
MET ed EGFR sia infatti in grado di identificare profili molecolari distinti e mutualmente esclusivi
di tumore gastrico (figura 11). Conseguentemente, si può ipotizzare la possibilità di identificare
sottotipi biologici distinti in circa il 40% dei pazienti con possibili implicazioni di tipo prognostico,
ma, soprattutto, di tipo terapeutico, visto che la maggior parte di questi determinanti molecolari
può rappresentare un bersaglio terapeutico.
Con il contributo educazionale di
Fig. 11 Fattori molecolari
amplificati o espressi in
maniera abnorme nel
carcinoma gastrico.
Tali fattori individuano pathway molecolari distinti e mutualmente esclusivi in circa il 40% dei casi.
Tra questi, un ruolo preminente viene ricoperto dalla via molecolare attivata da HER-2, che in questo
momento è l’unica che dispone di un farmaco attivo in grado di colpirla selettivamente: trastuzumab
(herceptin).
Nello studio randomizzato di fase III ToGA, pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato sono stati
sottoposti a screening per amplificazione di HER-2 e, in caso di positività, sono stati randomizzati a
ricevere chemioterapia con cisplatino in associazione a 5FU o capecitabina (a scelta del ricercatore)
in associazione o meno a herceptin. Obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale
(figura 12).
Fig. 12 Disegno dello studio ToGA.
Con il contributo educazionale di
Sono stati randomizzati 584 pazienti.
Le caratteristiche dei pazienti sono risultate ben bilanciate nei 2 bracci di trattamento.
Nella maggioranza dei casi la popolazione studiata aveva malattia metastatica (pazienti con carcinoma
gastrico localmente avanzato erano solo il 3%) e presentava iperespressione immunoistochimica di
HER-2 3+ o 2+ con FISH positiva (figura 13).
Quasi il 90% dei casi in entrambi i bracci di trattamento ha ricevuto capecitabina.
Fig. 13 Caratteristiche dei pazienti nei 2 bracci di trattamento e risultati per HER-2 nel pezzo tumorale.
Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario, dimostrando un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti
trattati con herceptin rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia. La riduzione del rischio di
morte in questa popolazione è stata superiore al 25% (figura 14).
Con il contributo educazionale di
Fig. 14 OS nello
studio TOGA.
I pazienti trattati con herceptin hanno avuto una sopravvivenza mediana di 13,8 mesi, mentre nei
pazienti trattati con sola chemioterapia la sopravvivenza mediana si è fermata a 11,1 mesi.
Anche la PFS è risultata migliore per i pazienti trattati con herceptin. Il rischio di progressione in
questi pazienti è risultato infatti ridotto di circa il 30% (figura 15).
Fig. 15 PFS nello
studio ToGA.
I pazienti trattati con herceptin hanno avuto una PFS mediana di 6,7 mesi, mentre nei pazienti trattati
con sola chemioterapia la PFS è stata di 5,5 mesi.
Tra gli obiettivi secondari era previsto il tasso di risposte obiettive.
I pazienti trattati con herceptin hanno avuto un tasso di risposte obiettive complessive (ORR) del
47,3% rispetto al 34,5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia (figura 16).
Con il contributo educazionale di
Fig. 16 ORR nello
studio ToGA.
La sottoanalisi dei parametri di sopravvivenza in relazione alla espressione di HER-2 ha evidenziato
come il sottogruppo con espressione immunoistochimica 3+ di HER-2 o HER-2 2+/FISH amplificata
sembrerebbe trarre il massimo beneficio dall’aggiunta di herceptin alla chemioterapia con cisplatino/
fluoropirimidine (figura 17). In questi pazienti la sopravvivenza mediana raggiunge i 16 mesi (figura 18).
Fig. 17 Nei pazienti HER-2 3+ o HER-2 2+/FISH amplificata il rischio di morte risulta ridotto del 35%.
Con il contributo educazionale di
Fig. 18 Analisi esploratoria della sopravvivenza complessiva in pazienti HER-2 3+ o
HER-2 2+/FISH amplificata nello studio ToGA.
In questo gruppo i pazienti trattati con herceptin hanno avuto una sopravvivenza mediana di 16 mesi,
mentre nei pazienti trattati con sola chemioterapia la sopravvivenza mediana si è fermata a 11,8 mesi.
L’aggiunta di herceptin non ha determinato un incremento della tossicità attesa dal trattamento
chemioterapico (figura 19). Dato il profilo del farmaco (già noto per il suo uso nel carcinoma mammario),
il monitoraggio della funzione cardiaca rimane indispensabile.
Fig. 19 Profilo di tossicità dei 2 regimi di trattamento nello studio TOGA.
Con il contributo educazionale di
Lo studio ToGA dimostra in maniera decisiva che l’aggiunta di herceptin a chemioterapia con cisplatino
e fluoropirimidine in presenza di iperespressione di HER-2 migliora la sopravvivenza in pazienti con
carcinoma gastrico metastatico. Diventa molto importante quindi che tra i criteri irrinunciabili nella
scelta del trattamento rientri, oltre alla valutazione clinica, anche lo studio dell’espressione di HER-2.
Herceptin rappresenta quindi, al momento attuale, l’unica scelta terapeutica “mirata” in un sottogruppo
di pazienti identificati biologicamente.
I vantaggi derivanti da tale selezione sono principalmente legati all’efficacia dimostrata in una popolazione
selezionata e quindi con alta probabilità di ricevere beneficio dalla terapia.
Bibliografia essenziale
Cunninhgam D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358:
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Scartozzi M, Bittoni A, Pistelli M et al. Toward molecularly selected chemotherapy for advanced gastric cancer: state of the art and
future perspectives. Cancer Treat Rev 2009; 35: 451-462.
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Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for
treatment of HER2- positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised
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Con il contributo educazionale di