Corso “Prescrizione di Farmaci: normativa e appropriatezza”
UTILIZZO OFF LABEL
Chiara Alberti Dipartimento di Farmacia – A.O. di Verona
Giuseppe Lombardo MMG – UIF ASL 20 Verona
MARZANA, 28 SETTEMBRE e 5 OTTOBRE 2007
Definizioni
Farmaco registrato: farmaco approvato dalle autorita’
regolatorie competenti per lo specifico utilizzo
* evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza nella
patologia, dosaggio, popolazione per cui e’ registrato
Off-label: uso al di fuori delle condizioni previste da
scheda tecnica: indicazioni, dose, eta’ e via di
somministrazione
 PEDIATRIA (60% di prescrizioni off label, 89% dei bb ricoverati)
 ONCOLOGIA
 PSICHIATRIA E NEUROLOGIA
 REUMATOLOGIA
epidemiologia
Normativa di riferimento per
l’uso off-label
• Legge 8/4/1998 n. 94
Normativa sull’uso speciale dei farmaci “Legge Di Bella”
• Legge 23/12/1996 n.648 e successivi aggiornamenti
• D.M. 8/5/2003 (uso compassionevole/uso allargato)
Prescrizione off-label:
a carico di chi?
• A carico del SSN (648/96, malattie rare, studi
no-profit finalizzati al miglioramento della
pratica clinica)
• A carico dell’azienda produttrice (uso
terapeutico secondo DM 8/5/2003)
• A carico del cittadino (Legge 8/4/1998 n. 94)
• A carico della Azienda sanitaria in caso di
ricovero (compreso nel DRG di ricovero)
(Legge 8/4/1998 n. 94)
REQUISITO
L. 94/98 *
L. 648/96
DM 8/5/03
Mancanza di valida
alternativa
terapeutica
Si
Si
Si
Consenso informato
del paziente
Si
Si
Si
Pubblicazioni
scientifiche
accreditate in
campo
internazionale
Risultati
studi di fase
II (per
farmaci in
sperim.)
Studi di fase
III, o di fase
II in casi
particolari
Si
Non
esplicitato
Si
Al Ministero
e alla Regione
Notifica
all’AIFA e
alla Regione
Veneto
Documentazione
scientifica a
supporto
Assunzione
responsabilita’ del
medico
Trasmissione dati di
monitoraggio
-
* art. 1, comma 796, titolo z Legge Finanziaria 2007
Legge Finanziaria 2007 (art.1, comma 796, titolo z)

delimita gli usi off-label: “ la Legge Di Bella non è applicabile agli
usi off-label diffusi e sistematici, ossia all’uso routinario di
farmaci al di fuori delle condizioni di registrazione, quando questi
non costituiscano l’unica (e ultima) alternativa possibile”
Un utilizzo di questo tipo è consentito solo nell’ambito delle
sperimentazioni cliniche.

demanda alle Regioni l’individuazione dei responsabili dei
procedimenti applicativi di tale disposizione anche relativamente
alla responsabilità per danno erariale
Deliberazione Regionale n.449 del 27/02/2007
Regione Veneto: DGR n° 449 del 27.02.2007
ASL 1
UO 1
UO 2
ASL 2
UO 2
UO 1
UO 2
Direzione Sanitaria
Direzione Sanitaria
CTO
CTO
CE
CTR
Clinico
UO 2
Farmacia
Ricovero
ordinario / DH
CE
Direzione
Sanitaria
Ambulatoriale
ASL di
appartenenza
AIFA
Usi diffusi e sistematici
Usi personalizzati e individuali
Procedure operative di AO, ASL e IRCCS della Regione Veneto
Usi “off-label” diffusi e sistematici
Il Direttore di U.O. deve raccogliere tutti i protocolli di usi off-label
diffusi e sistematici indicando per ciascuno la tipologia di evidenza
bibliografica a supporto (metanalisi, RCT, CT, case-series, case report)
Direzione Sanitaria:
autorizzazione provvisoria
CTR
AIFA
LEGGE 648
CTO
sulla base della consistenza
delle evidenze
CE
La forza delle evidenze
Revisioni sistematiche di RCTS
 Randomised controlled trials
 Clinical trials
 Case series
 Case reports

Allegato 2: SCHEMA PER LA PRESENTAZIONE DEI PROTOCOLLI
Via di
Principio/i attivo /i somministr. dosaggio
indicazione proposta
Metanalisi
RCT
bibliografia
CT
case-series
case-report
Per le terapie oncologiche
specificare l'acronimo del
protocollo di trattamento
RESPONSABILITA’ RELATIVA AL DANNO ERARIALE
(art. 1, comma 796, titolo z Legge Finanziaria)
DGR n. 449 27/02/2007: USI “OFF-LABEL” DIFFUSI E
SISTEMATICI
Direttore Sanitario
protocolli notificati dalle U.O. (provvisoria in
attesa di valutazione CTO e CTR)
Direttore U. O.
protocolli NON notificati alla Direzione Sanitaria
Medico U.O.
protocolli NON notificati al Direttore U.O.
DGR n. 449 27/02/2007
Usi “off-label” per singoli pazienti





Consentiti se
assenza di valida alternativa terapeutica
disponibilità di pubblicazioni scientifiche accreditate
in campo internazionale
assunzione di responsabilità del medico
dichiarazione di futura acquisizione del consenso
informato del paziente (“Legge Di Bella” n.94 del
08.04.98)
dichiarazione di impossibilità di accesso al farmaco
gratuitamente ai sensi del DM 8/5/2003 “uso
compassionevole”
LA DGR PRECISA CHE IL MEDICO PRESCRITTORE
NON
DEVE
INFORMARE
IL
PAZIENTE
RELATIVAMENTE
ALLA
POSSIBILITA’
DELLA
TERAPIA FINO ALLA CONCLUSIONE DELL’ITER
AUTORIZZATIVO,
PER
NON
CREARE
FALSE
ASPETTATIVE NEL PAZIENTE.
COME DEVE ESSERE PRESENTATA LA RICHIESTA:
MODULISTICA DEFINITA DA DGR
RELAZIONE CLINICA DETTAGLIATA
DOCUMENTAZIONE BIBLIOGRAFICA
richiesta
medico
RICOVERO/DH
Direzione Sanitaria
Ospedale
istruttoria
servizio di
Farmacia
.
AMBULATORIO
Direzione Sanitaria e
Servizio Farmaceutico
ASL
L’autorizzazione o meno deve pervenire entro
5 giorni lavorativi (regola del silenzio/assenso).
Per paziente extra Regione non vale regola
silenzio/assenso
Esempio di scheda di valutazione
FARMACO:
indicazione richiesta, schema posologico, durata terapia,
indicazioni registrate, fascia rimborsabilità, note AIFA,
valutazioni PTORV
PATOLOGIA: terapie standard, linee guida di trattamento
PAZIENTE: razionale della richiesta e caratteristiche paziente riportati nella
relazione clinica
LETTERATURA:analisi dei principali dati di letteratura a supporto della richiesta
COSTI:
analisi dei costi secondo schema posologico e durata terapia previsti
BIBLIOGRAFIA
LEGGE 648/96
Modello di Consenso Informato
Generalita’ del paziente;
norme e qualifica del medico prescrittore;
recapito cui fare riferimento in caso di emergenza;
impegno da parte del medico ad informare il paziente di eventuali nuovi dati
relativi alla terapia;
nome del medicinale o specialita’ medicinale, modalita’ di somministrazione,
dosaggio, durata del trattamento;
trattasi di medicinale autorizzato alla commercializzazione in Italia per
indicazione terapeutica diversa;
la incompletezza dei dati relativi alla sicurezza ed efficacia del medicinale
per l’indicazione terapeutica corrispondente alla patologia del paziente;
i potenziali benefici ed i rischi prevedibili.
L’uso di EBPM nella profilassi della TVP in paziente ortopedico traumatizzato,
immobilizzato con gesso, non sottoposto ad intervento chirurgico è OFF
LABEL?
INDICAZIONI MINISTERIALI:
Enoxaparina: Profilassi TVP
Fondaparinux: Prevenzione della TEV in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio
di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o
disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute.
Reviparina: Profilassi della TEV in pazienti a rischio tromboembolico maggiore e in chirurgia
ortopedica.
STUDI CLINICI (ES. MEDENOX, PREVENT, EXCLAIM): hanno arruolato pazienti con
patologie internistiche acute.
LINEE GUIDA (SISET, ACCP) SULLA PROFILASSI TEV IN MEDICINA:
identificano le condizioni cliniche internistiche acute (quali scompenso cardiaco acuto
congestizio di grado III-IV, patologia respiratoria grave) o pazienti in ogni caso allettati con fattori
aggiuntivi di rischio di TEV (quali cancro in fase acuta, precedente episodio di TEV, sepsi, malattie
neurologiche acute, patologie infiammatorie intestinali) attraverso valutazioni, secondo protocolli
clinici, del profilo di rischio del singolo paziente comprendendo anche l’età (considerata ulteriore
fattore di rischio se > a 60 anni).
PTORV:
fondaparinux in equivalenza ad enoxaparina nella profilassi delle trombosi venose
profonde in pazienti non chirurgici.
E la traumatologia ortopedica?
STUDI CLINICI: Kuiat, Koch, Jorgensen, Lassen (nadroparina, reviparina, tinzaparina,
Monoembolex)
LINEE GUIDA SISET SULLA PROFILASSI TEV IN CHIRURGIA ORTOPEDICA
RELATIVAMENTE ALLA TRAUMATOLOGIA ORTOPEDICA:
profilassi con EBPM indicata in pazienti con frattura delle ossa della gamba, con rottura del
tendine d’Achille e con lesioni di altri tessuti che richiedono immobilizzazione dell’arto SIA
CHE VENGANO OPERATI O MENO.
LINEE GUIDA SIOT
SULLA PROFILASSI TEV IN ORTOPEDIA
TRAUMATOLGIA RELATIVAMENTE ALLA FRATTURA DEGLI ARTI:
esistono dati a favore dell’effetto delle EBPM (enoxaparina, nadroparina).
USO OFF LABEL SUPPORTATO DA PROVE DI EFFICACIA?
E
CODICE DEONTOLOGICO

Il medico agisce secondo il principio di efficacia delle cure nel
rispetto dell’autonomia della persona tenendo conto dell’uso
appropriato delle risorse. (art. 6)

Le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad
aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche tenuto
conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo
il beneficio del paziente secondo criteri di equità. (art. 13)

Le prescrizioni di farmaci, sia per indicazioni non previste
dalla scheda tecnica sia non ancora autorizzati al commercio,
è consentita purchè la loro efficacia e tollerabilità sia
scientificamente documentata. In tali casi, acquisito il
consenso scritto del paziente debitamente informato, il
medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto a
monitorarne gli effetti. (art. 13)
www. Dirittosanitario.net

Sussiste la responsabilità di lesioni dolose nel
comportamento del medico che prescriva un farmaco
per una somministrazione ed utilizzazione cosiddetta
“fuori indicazione” o “off label” per sfruttarne alcuni
particolari
effetti
collaterali
allorchè
dalla
utilizzazione derivi per il paziente una
malattia
rilevante ai sensi dell’art. 582 c.p. (Lesione
personale) e il paziente non abbia rilasciato al
sanitario il consenso informato ad ogni possibile
conseguenza derivante.