La terapia antibiotica nell’anziano: criteri di appropriatezza Raffaele Antonelli Incalzi Geriatria Università Campus Bio Medico Roma Outline • • • • • • • Invecchiamento e farmacocinetica Adozione e durata della terapia La scelta dell’antibiotico Gli effetti avversi Il significato della resistenza Trattamenti topici Quando non trattare Invecchiamento e farmacocinetica: il declino della GFR 140 120 150 100 50 0 Serum creatinine ( mol/L) Renal excretion of creatinine (mol/kg/24 h) 130 200 100 120 80 110 60 100 90 40 80 20 20 0 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-6970-7980-89 90-99 Creatinine clearance (mL/min) 250 Discrepanza tra le formule – pazienti con HF Smilde TDJ et al, Circulation 2006; 114:1572-1580 Formule a confronto nel grande vecchio 1 Rimon E et al, Q J Med 2004; 97:281-287 Formule a confronto nel grande vecchio 2 (Pedone C et al. In press) 80% Residents misclassified 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% CG Overall (N=103) Diabetics (N=37) MDRD1 Men (N=40) BMI 30+ (N=22) MDRD2 Women (N=63) SCr < 1.2 (N=54) Come stimare la GFR? • Cockroft and Gault formula: • CG-GFR = [(140-age)*(weight in kg)]/(72*serum creatinine)*0.85 if woman • MDRD1: • MDRD1-GFR = [170*(serum creatinine)-0.999*(age)0.176*(blood urea nitrogen)-0.170 *(serum albumin)0.318*0.762 if woman] • MDRD2: • MDRD2-GFR = [186.3*(serum creatinine)-1.154*(age)0.203*0.742 if woman] Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126 Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126 Prevalenza di insufficienza renale in soggetti con creatinina sierica normale - INCHIANTI Giannelli SV et al, J Am Geriatr Soc 2007; 55:816-823 Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFA 80 Funzione renale normale (N=7195 61.6%) 70 60 Insufficienza renale inapparente (N=1631 - 13.9%) 50 % 40 30 Insufficienza renale manifesta (N=2861 24.5%) 20 10 A D ic L it co gn Pi iti ù vo di 4 di ag Pi no ù si di 4 fa rm Ip ac oa i lb um in em ia 1 D ef in en d D ip Et à> 80 an n i 0 Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795 Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFA Qualsiasi ADR (N=941) ADR a farmaci idrosolubili (N=301) OR OR Normale 1.0 IRI 0.97 IRM 1.26 95%CI 95%CI Normale 1.0 0.78-1.19 IRI 1.61 1.15-2.25 1.08-1.48 IRM 2.02 1.54-2.65 ADR a farmaci liposolubili (N=640) IRI=Insufficienza renale inapparente. OR 95%CI IRM=Insufficienza renale manifesta. Analisi corretta per età, sesso, albuminemia, tipo di reparto, durata degenza, comorbidità, numero di farmaci. Normale 1.0 IRI 0.83 0.65-1.08 IRM 1.01 0.83-1.23 Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795 Drugs with predominant renal elimination • • • • • • • • • • • Aminoglycosides Antimycotics: fluconazole, flucytosine Antivirals: acyclovir, gancyclovir, ribavirin Betalactam antibiotics: penicillins, cephalosporins Polimixines Betablockers: atenolol, sotalol Digoxin H2-Blockers Lithium Metformin Thiazides Dosing of drugs with renal excretion in geriatric patients • Adjust dose of drugs with predominant renal elimination • Determine creatinine clearance (Clcreat) – serum creatinine concentration is not sufficient – measure Clcreat Clcreat = renal excretion / serum creatinine – or estimate Clcreat Clcreat = (150 - age) x body weight / serum creatinine ± 10% – obtain Q0: extrarenal dose fraction – adjust portion eliminated renally (1- Q0) using Clcreat L’infusione degli antibiotici: monitoraggio della dose • Tempo-dipendente • Beta-lattamici, vancomicina • Efficaci se [A]>4 volte la MIC stabilmente= Minimum Bactericidal Concentration (MBC) • Es. [Vancomicina] through level=15-20 mg/L • Concentrazionedipendente • Aminoglicosidi, fluochinolonici, daptomicina • Battericidi se [A] peak =810 volte la MIC • Per Enterococco (e Pseudomonas): terapia battericida se due battericidi Durata della terapia • Variabile con l’infezione e la risposta • A volte standardizzata: l’esempio dell’endocardite (settimane) – Valvola nativa in genere 6 – Enterococco multiresistente >8 – Streptococco viridans e bovi 4 Il caso della polmonite: in genere 7-8 giorni, ma la risposta guida la durata Indicatori della risposta alla terapia della polmonite (Lim WS. Thorax 2004; 59: 918-9) Indicatore Normalizzazione Ipotensione (PAS<90 mm Hg) 2 giorni Tachipnea (>24/min) 3 giorni SaO2<90% ** 3 giorni Febbre 3 giorni (netto calo) PCR (Sumi M et al. Arch Gerontol Geriatr -50% entro 4 giorni 2004; 39: 11-6) Normale entro 10 giorni Tachicardia (>100/min) 2 giorni Quindi, non si può valutare la risposta all’antibiotico prima di 3 giorni, né si può fare terapia per meno di 8 giorni, malgrado le meta-analisi (Li JZ et al. Am J Med 2007; 120: 783) La terapia antibiotica dovrebbe essere tempestiva (Houck PM et al. Arch Intern Med. 2004;164:637) Ma nell’anziano la diagnosi ha alcuni limiti: l’esempio della polmonite Non mantiene la stazione eretta Deficit cognitivi o stato confusionale Malnutrizione, immunodepressione, insufficienza renale.. Manca la rx torace l-l>eventuale Tc, specie in presenza di cardiomegalia Anamnesi incompleta Problemi neurologici o farmacologici CHF, embolia, anemia… Riflesso della tosse depresso Ridotta o assente termogenesi reattiva Concause di dispnea e tachipnea Presentazione atipica Ileo paralitico, disturbi dell’equilibrio, precordialgie, vertigini, broncospasmo HCAP: presentazione atipica • • • • • • • • Tachipnea, non tosse Stato confusionale Ipotensione Anoressia, disidratazione Tachiaritmia Aumento troponina Insufficienza respiratoria acuta Ipomobilità La scelta dell’antibiotico funzione di • • • • • • • • • • • Conoscenze epidemiologiche Effetto battericida o batteriostatico Diffusibilità pH del sito di infezione Via di somministrazione Dispensabilità Tollerabilità aspecifica Compatibilità con altri farmaci Rischio di ADR Nuove conoscenze sulla sensibilità Rischio di indurre resistenza Effetto battericida o batteriostatico: il caso dello stafilococco • Effetto battericida • Vancomicina • Pro: malnutrizione, immunodepressione • Effetto batteriostatico • Clindamicina • Pro: insufficienza renale, azione antiendotossine Diffusibilità: l’ esempio dell’osteomielite da Gram + Il pH del sito di infezione: implicazioni per trattare infezioni da Gram negativi • Vie respiratorie: pH acido • Vie urinarie: pH basico • E se il pK del farmaco è fuori range del pH? • Implicazioni per la scelta dell’antibiotico • L’esempio delle polimixine (colistina) Il pK dell’antibiotico: il caso della colistina • La colistina presenta caratteristiche idrofobiche, attribuibili alla porzione costituita da acidi grassi e basiche (pKa di circa 10) conferite dagli aminogruppi della porzione peptidica. • La colistina pur non essendo idrosolubile si presenta in forma ionizzata (polare) a tutti i pH fisiologici (pKa di circa 10) per cui non è in grado di attraversare le barriere costituite dalle membrane cellulari • • Questo significa che: - somministrata per via parenterale, si comporta allo stesso modo (pH 7.2-7.4 dissociazione) rimanendo confinata a livello del plasma e del comparto interstiziale = Vd basso (0.3 L/Kg circa) - somministrata topicamente, non viene assorbita • I fattori logistici • Via di somministrazione • Dispensabilità: • classi A, C e H • Implicazioni per: • la prima prescrizione • la prescrizione alla dimissione Uso della daptomicina per outpatients (Seaton RA et al. / International Journal of Antimicrobial Agents xxx (2013) xxx– xxx) • • • • • • • 550 pazienti - 149 solo come outpatients Età>65 anni: 44% >75 anni: 19% Dosaggi più comuni: 6 mg/Kg (210) e 4 mg/Kg (160) Efficacia: 89% ADR (diarrea, astenia, +CPK): rare (<2% per ciascuna) Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione dell’infezione Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione del germe Via di somministrazione: attenti agli Idola! L’esempio della clindamicina (Bouazza N et al. Br J Pharmacol 2012;…) Compatibilità con altri farmaci: alcuni esempi • Macrolidi, azolici, rifampicina >> P 450 • Interferenze con: ciclosporina… • Cefalosporine: competizione per il carrier tubulare con allopurinolo… • ….. La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235) La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235) • Hazard ratios for cardiovascular events in patients aged: • - 60 or below: 1.01(0.36-2.91). • - 60-79: 1.47 (1.01-2.14) • - over 80: 1.68 (1.05-2.69) L’età in sé può condizionare la scelta dell’antibiotico: il caso delle meningite Rischio di ADRs: non solo antibiotici. L’esempio dei fattori di rischio per colite pseudomembranosa età-correlati • • • • • • • • Ipocloridria età-correlata Ipocloridria iatrogena Malnutrizione Immunosenescenza Selezione ceppi più aggressivi Degenerazione del microbioma Polipatologia Contatti crescenti con strutture sanitarie Rapporto Firmicutes/Bacteroides in funzione dell’età (Mariat D et al. BMC Microbiology 2009, 9:123) Flora microbica intestinale ed età (Woodmansey EJ. J Appl Microbiol 2007; 102: 1178) Età e risposta al trattamento: il caso della colite pseudomembranosa (Louie TJ et al. J Am Geriatr Soc 2013; 61:222) Età e rischio di ADRs: il caso della TBC et al. INT J TUBERC LUNG DIS 2007; 11:868) (Marra F Nuove conoscenze sulla sensibilità: implicazioni per l’anziano • Nella sepsi monomicrobica da Enterococco sempre due antibiotici (es. vancomicina e gentamicina): tollerabilità. • Nella sepsi monomicrobica da Pseudomonas: possibile analogia con quella da Enterococco Il significato della resistenza: il caso dei carbapenemici • Carbapenem Resistance and Mortality in Institutionalized Elderly With Urinary Infection JAMDA xxx (2013) 1e5 • Marinosci F, Zizzo A, Coppola A, Rodano L, Laudisio A, Antonelli Incalzi R Conclusions: In elderly in-patients, UTI from carbapenem-resistant germs is an independent risk factor for 6-month mortality, irrespective of the etiologic agent. Further studies are needed to clarify the mechanisms underlying this association. Terapia topica: il condotto auditivo esterno (Karaca CT et al. Am J Otolarin 2013..): Colistina Colistina topica: endovescicale • We delivered 100.000 UI of colistine in isotonic saline solution 50 ml through a single urinary catheter three times a day for seven (patients 2 and 3) and two days (patient 1). The catheter was closed after the instillation and reopened 90’ thereafter. We reasoned that two daily deliveries, like for aerosolized colistine, might not effectively treat cystitis because of the rapid dilution by excreted urine and the removal of residual drug by urinary flow once the catheter has been reopened. Thus, three daily instillations seemed a more logical choice. We used a 50 ml solution to minimize the risk of overfilling at the end of the 90’ irrigation time in the very frail patient, who frequently suffers from reduced bladder capacity and ureteral reflux. Gli outcome convenienti: modifica della chemiosuscettibilità come obiettivo del trattamento (Linsenmeyer TA et al. J Spin Cord Med 1999; 22: 252) Quando non trattare • Batteriuria asintomatica nel portatore di catetere a permanenza • BPCO riacutizzata: evidenze contrastanti • Malati terminali (salvo che per bonifica ambientale) Quando non trattare l’infezione urinaria • Batteriuria asintomatica • 25-50% delle femmine e 15-4% dei maschi ospiti di RSA • Sempre due campioni • NB: trattate, eventi avversi in 1 caso su 3 (www.sign.ac.uk) • • • • • • Portatore di catetere Trattare in caso di: - febbre - dolore lombare - delirio - rigidità • • Loeb M et al. Infect Control Hosp Epidemiol.2001;22:120 • NB. Mai profilassi antibiotica! BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza epidemiologica The Cochrane Library 2012, Issue 12 • • • • • • • • • • • Implications for practice There is continued uncertainty as to whether antibiotics provide a benefit to COPD patients with acute exacerbations that can be treated on an outpatient basis.Current data suggest that antibiotics do not significantly reduce treatment failure or improve the patients’ health-related quality of life with currently available antibiotics. In patients who need hospital admission for severe exacerbations, antibiotics do reduce treatment failures but not the length of hospital stay or mortality. Finally, antibiotics reduce mortality, treatment failures and length of hospital stay in patients who need ICU care. BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723) BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723) Use of Antibiotics in Elderly Patients with Exacerbated COPD: the OLD-COPD study Use of antibiotics prior to Use of antibiotics prior to admission admission No Yes P No Yes P (N=369) (N=90) (N=369) (N=90) Age (years) 76.0 ± 6.6 75.9 ± 6.5 .868 Age (years) 76.0 ± 6.6 75.9 ± 6.5 .868 Gender (male) 245 (66.4) 63 (70.0) .514 Gender (male) 245 (66.4) 63 (70.0) .514 CIRS score* > 20 94 (25.5) 28 (31.1) .138 CIRS score* > 20 94 (25.5) 28 (31.1) .138 Cardiac disease 240 (65.0) 66 (73.3) .149 Cardiac disease 240 (65.0) 66 (73.3) .149 No of exacerbations > 4 69 (18.7) 34 (37.8) <.001 No of exacerbations > 4 69 (18.7) 34 (37.8) <.001 SGRQ score SGRQ score Impact subscore > 70 83 (22.5) 30 (33.3) .045 Impact subscore > 70 83 (22.5) 30 (33.3) .045 Symptoms subscore > 70 128 (34.7) 47 (52.2) .004 Symptoms subscore > 70 128 (34.7) 47 (52.2) .004 Activity subscore > 70 191 (51.8) 59 (65.6) .031 Activity subscore > 70 191 (51.8) 59 (65.6) .031 Total > 70 126 (34.1) 41 (45.6) .064 Total > 70 126 (34.1) 41 (45.6) .064 77 (20.9) 23 (25.6) .360 77 (20.9) 23 (25.6) .360 Length of stay > 14 days Length of stay > 14 days Antonelli Incalzi et al, JAGS 2006; 54: 642 Conclusioni • Appropriatezza (se, quando, come trattare) : spesso valutabile post hoc per insufficienti conoscenze di base. • Le conoscenze disponibili sono comunque poco utilizzate. • Mancano studi clinici ed epidemiologici sull’anziano fragile con multimorbidità. • Manca una cultura del monitoraggio strutturato degli effetti e della prevenzione di quelli avversi.