La terapia antibiotica nell’anziano: criteri
di appropriatezza
Raffaele Antonelli Incalzi
Geriatria
Università Campus Bio Medico
Roma
Outline
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Invecchiamento e farmacocinetica
Adozione e durata della terapia
La scelta dell’antibiotico
Gli effetti avversi
Il significato della resistenza
Trattamenti topici
Quando non trattare
Invecchiamento e farmacocinetica: il declino della
GFR
140
120
150
100
50
0
Serum creatinine ( mol/L)
Renal excretion of creatinine
(mol/kg/24 h)
130
200
100
120
80
110
60
100
90
40
80
20
20
0
0
20-29 30-39 40-49 50-59 60-6970-7980-89 90-99
Creatinine clearance (mL/min)
250
Discrepanza tra le formule – pazienti con HF
Smilde TDJ et al, Circulation 2006; 114:1572-1580
Formule a confronto nel grande vecchio 1
Rimon E et al, Q J Med 2004; 97:281-287
Formule a confronto nel grande vecchio 2
(Pedone C et al. In press)
80%
Residents misclassified
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
CG
Overall (N=103)
Diabetics (N=37)
MDRD1
Men (N=40)
BMI 30+ (N=22)
MDRD2
Women (N=63)
SCr < 1.2 (N=54)
Come stimare la GFR?
• Cockroft and Gault formula:
• CG-GFR = [(140-age)*(weight in kg)]/(72*serum
creatinine)*0.85 if woman
• MDRD1:
• MDRD1-GFR = [170*(serum creatinine)-0.999*(age)0.176*(blood urea nitrogen)-0.170 *(serum
albumin)0.318*0.762 if woman]
• MDRD2:
• MDRD2-GFR = [186.3*(serum creatinine)-1.154*(age)0.203*0.742 if woman]
Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR
Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126
Discrepanza nelle formule per calcolare la
GFR
Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126
Prevalenza di insufficienza renale in soggetti con
creatinina sierica normale - INCHIANTI
Giannelli SV et al, J Am Geriatr Soc 2007; 55:816-823
Insufficienza renale inapparente e
rischio di ADR. Studio GIFA
80
Funzione renale
normale (N=7195 61.6%)
70
60
Insufficienza renale
inapparente (N=1631
- 13.9%)
50
% 40
30
Insufficienza renale
manifesta (N=2861 24.5%)
20
10
A
D
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L
it
co
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4
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80
an
n
i
0
Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795
Insufficienza renale inapparente e
rischio di ADR. Studio GIFA
Qualsiasi ADR (N=941)
ADR a farmaci idrosolubili (N=301)
OR
OR
Normale
1.0
IRI
0.97
IRM
1.26
95%CI
95%CI
Normale
1.0
0.78-1.19
IRI
1.61
1.15-2.25
1.08-1.48
IRM
2.02
1.54-2.65
ADR a farmaci liposolubili (N=640)
IRI=Insufficienza renale inapparente.
OR
95%CI
IRM=Insufficienza renale manifesta.
Analisi corretta per età, sesso, albuminemia,
tipo di reparto, durata degenza, comorbidità,
numero di farmaci.
Normale
1.0
IRI
0.83
0.65-1.08
IRM
1.01
0.83-1.23
Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795
Drugs with predominant renal
elimination
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Aminoglycosides
Antimycotics: fluconazole, flucytosine
Antivirals: acyclovir, gancyclovir, ribavirin
Betalactam antibiotics: penicillins, cephalosporins
Polimixines
Betablockers: atenolol, sotalol
Digoxin
H2-Blockers
Lithium
Metformin
Thiazides
Dosing of drugs with renal excretion in
geriatric patients
• Adjust dose of drugs with predominant renal
elimination
• Determine creatinine clearance (Clcreat)
– serum creatinine concentration is not sufficient
– measure Clcreat
Clcreat = renal excretion / serum creatinine
– or estimate Clcreat
Clcreat = (150 - age) x body weight / serum
creatinine
± 10%
– obtain Q0: extrarenal dose fraction
– adjust portion eliminated renally (1- Q0) using
Clcreat
L’infusione degli antibiotici: monitoraggio
della dose
• Tempo-dipendente
• Beta-lattamici,
vancomicina
• Efficaci se [A]>4 volte la
MIC stabilmente=
Minimum Bactericidal
Concentration (MBC)
• Es. [Vancomicina]
through level=15-20 mg/L
• Concentrazionedipendente
• Aminoglicosidi,
fluochinolonici,
daptomicina
• Battericidi se [A] peak =810 volte la MIC
• Per Enterococco (e
Pseudomonas): terapia
battericida se due
battericidi
Durata della terapia
• Variabile con l’infezione e la risposta
• A volte standardizzata: l’esempio
dell’endocardite (settimane)
– Valvola nativa
in genere 6
– Enterococco multiresistente
>8
– Streptococco viridans e bovi
4
Il caso della polmonite: in genere 7-8 giorni,
ma la risposta guida la durata
Indicatori della risposta alla terapia della
polmonite (Lim WS. Thorax 2004; 59: 918-9)
Indicatore
Normalizzazione
Ipotensione (PAS<90 mm Hg)
2 giorni
Tachipnea (>24/min)
3 giorni
SaO2<90% **
3 giorni
Febbre
3 giorni (netto calo)
PCR (Sumi M et al. Arch Gerontol Geriatr
-50% entro 4 giorni
2004; 39: 11-6)
Normale entro 10 giorni
Tachicardia (>100/min)
2 giorni
Quindi, non si può valutare la risposta all’antibiotico prima di 3
giorni, né si può fare terapia per meno di 8 giorni, malgrado le
meta-analisi (Li JZ et al. Am J Med 2007; 120: 783)
La terapia antibiotica dovrebbe essere tempestiva
(Houck PM et al. Arch Intern Med. 2004;164:637)
Ma nell’anziano la diagnosi ha alcuni limiti:
l’esempio della polmonite
Non mantiene la
stazione eretta
Deficit cognitivi o
stato confusionale
Malnutrizione,
immunodepressione,
insufficienza renale..
Manca la rx torace l-l>eventuale Tc,
specie in presenza di cardiomegalia
Anamnesi incompleta
Problemi neurologici
o farmacologici
CHF, embolia,
anemia…
Riflesso della tosse depresso
Ridotta o assente termogenesi
reattiva
Concause di dispnea e tachipnea
Presentazione atipica Ileo paralitico, disturbi dell’equilibrio,
precordialgie, vertigini,
broncospasmo
HCAP: presentazione atipica
•
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•
Tachipnea, non tosse
Stato confusionale
Ipotensione
Anoressia, disidratazione
Tachiaritmia
Aumento troponina
Insufficienza respiratoria acuta
Ipomobilità
La scelta dell’antibiotico funzione di
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Conoscenze epidemiologiche
Effetto battericida o batteriostatico
Diffusibilità
pH del sito di infezione
Via di somministrazione
Dispensabilità
Tollerabilità aspecifica
Compatibilità con altri farmaci
Rischio di ADR
Nuove conoscenze sulla sensibilità
Rischio di indurre resistenza
Effetto battericida o batteriostatico: il
caso dello stafilococco
• Effetto battericida
• Vancomicina
• Pro: malnutrizione,
immunodepressione
• Effetto batteriostatico
• Clindamicina
• Pro: insufficienza
renale, azione
antiendotossine
Diffusibilità: l’ esempio dell’osteomielite da
Gram +
Il pH del sito di infezione: implicazioni per
trattare infezioni da Gram negativi
• Vie respiratorie: pH
acido
• Vie urinarie: pH
basico
• E se il pK del farmaco
è fuori range del pH?
• Implicazioni per la
scelta dell’antibiotico
• L’esempio delle
polimixine (colistina)
Il pK dell’antibiotico: il caso della colistina
•
La colistina presenta caratteristiche idrofobiche, attribuibili alla
porzione costituita da acidi grassi e basiche (pKa di circa 10) conferite
dagli aminogruppi della porzione peptidica.
•
La colistina pur non essendo idrosolubile si presenta in forma
ionizzata (polare) a tutti i pH fisiologici (pKa di circa 10) per cui non è
in grado di attraversare le barriere costituite dalle membrane cellulari
•
•
Questo significa che:
- somministrata per via parenterale, si comporta allo stesso modo (pH
7.2-7.4 dissociazione) rimanendo confinata a livello del plasma e del
comparto interstiziale = Vd basso (0.3 L/Kg circa)
- somministrata topicamente, non viene assorbita
•
I fattori logistici
• Via di
somministrazione
• Dispensabilità:
• classi A, C e H
• Implicazioni per:
• la prima prescrizione
• la prescrizione alla
dimissione
Uso della daptomicina per outpatients (Seaton RA et
al. / International Journal of Antimicrobial Agents xxx (2013) xxx– xxx)
•
•
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•
•
•
•
550 pazienti
- 149 solo come outpatients
Età>65 anni: 44%
>75 anni: 19%
Dosaggi più comuni: 6 mg/Kg (210) e 4 mg/Kg (160)
Efficacia: 89%
ADR (diarrea, astenia, +CPK): rare (<2% per ciascuna)
Eu-CORE: efficacia della daptomicina in
funzione dell’infezione
Eu-CORE: efficacia della daptomicina in
funzione del germe
Via di somministrazione: attenti agli Idola!
L’esempio della clindamicina
(Bouazza N et al. Br J Pharmacol 2012;…)
Compatibilità con altri farmaci: alcuni esempi
• Macrolidi, azolici, rifampicina >> P 450
• Interferenze con: ciclosporina…
• Cefalosporine: competizione per il carrier
tubulare con allopurinolo…
• …..
La claritromicina: un antibiotico da giovani?
(Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235)
La claritromicina: un antibiotico da giovani?
(Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235)
• Hazard ratios for cardiovascular events in
patients aged:
• - 60 or below: 1.01(0.36-2.91).
• - 60-79: 1.47 (1.01-2.14)
• - over 80: 1.68 (1.05-2.69)
L’età in sé può condizionare la scelta
dell’antibiotico: il caso delle meningite
Rischio di ADRs: non solo antibiotici. L’esempio
dei fattori di rischio per colite pseudomembranosa
età-correlati
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•
Ipocloridria età-correlata
Ipocloridria iatrogena
Malnutrizione
Immunosenescenza
Selezione ceppi più aggressivi
Degenerazione del microbioma
Polipatologia
Contatti crescenti con strutture sanitarie
Rapporto Firmicutes/Bacteroides in funzione
dell’età (Mariat D et al. BMC Microbiology 2009, 9:123)
Flora microbica intestinale ed età (Woodmansey EJ. J
Appl Microbiol 2007; 102: 1178)
Età e risposta al trattamento: il caso della colite
pseudomembranosa (Louie TJ et al. J Am Geriatr Soc 2013; 61:222)
Età e rischio di ADRs: il caso della TBC
et al. INT J TUBERC LUNG DIS 2007; 11:868)
(Marra F
Nuove conoscenze sulla sensibilità:
implicazioni per l’anziano
• Nella sepsi
monomicrobica da
Enterococco sempre
due antibiotici (es.
vancomicina e
gentamicina):
tollerabilità.
• Nella sepsi
monomicrobica da
Pseudomonas:
possibile analogia con
quella da
Enterococco
Il significato della resistenza: il caso dei
carbapenemici
• Carbapenem Resistance and Mortality in Institutionalized
Elderly With Urinary Infection JAMDA xxx (2013) 1e5
•
Marinosci F, Zizzo A, Coppola A, Rodano L, Laudisio A, Antonelli Incalzi R
Conclusions: In elderly in-patients, UTI from carbapenem-resistant germs is
an independent risk factor for 6-month mortality, irrespective of the etiologic
agent. Further studies are needed to clarify the mechanisms underlying this
association.
Terapia topica: il condotto auditivo esterno
(Karaca CT et al. Am J Otolarin 2013..):
Colistina
Colistina topica: endovescicale
• We delivered 100.000 UI of colistine in isotonic saline
solution 50 ml through a single urinary catheter three
times a day for seven (patients 2 and 3) and two days
(patient 1). The catheter was closed after the instillation
and reopened 90’ thereafter. We reasoned that two daily
deliveries, like for aerosolized colistine, might not
effectively treat cystitis because of the rapid dilution by
excreted urine and the removal of residual drug by
urinary flow once the catheter has been reopened.
Thus, three daily instillations seemed a more logical
choice. We used a 50 ml solution to minimize the risk of
overfilling at the end of the 90’ irrigation time in the very
frail patient, who frequently suffers from reduced bladder
capacity and ureteral reflux.
Gli outcome convenienti: modifica della
chemiosuscettibilità come obiettivo del trattamento
(Linsenmeyer TA et al. J Spin Cord Med 1999; 22: 252)
Quando non trattare
• Batteriuria asintomatica nel portatore di
catetere a permanenza
• BPCO riacutizzata: evidenze contrastanti
• Malati terminali (salvo che per bonifica
ambientale)
Quando non trattare l’infezione urinaria
• Batteriuria
asintomatica
• 25-50% delle
femmine e 15-4% dei
maschi ospiti di RSA
• Sempre due campioni
• NB: trattate, eventi
avversi in 1 caso su 3
(www.sign.ac.uk)
•
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•
•
•
•
Portatore di catetere
Trattare in caso di:
- febbre
- dolore lombare
- delirio
- rigidità
•
•
Loeb M et al. Infect Control Hosp
Epidemiol.2001;22:120
• NB. Mai profilassi
antibiotica!
BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza
epidemiologica
The Cochrane Library
2012, Issue 12
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Implications for practice
There is continued uncertainty as to whether antibiotics provide
a benefit to COPD patients with acute exacerbations that can be
treated on an outpatient basis.Current data suggest that antibiotics
do not significantly reduce treatment failure or improve the patients’
health-related quality of life with currently available antibiotics.
In patients who need hospital admission for severe exacerbations,
antibiotics do reduce treatment failures but not the length
of hospital stay or mortality. Finally, antibiotics reduce mortality,
treatment failures and length of hospital stay in patients who need
ICU care.
BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza
clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C
et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723)
BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza
clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C
et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723)
Use of Antibiotics in Elderly Patients with
Exacerbated COPD: the OLD-COPD study
Use of antibiotics prior to
Use of antibiotics prior to
admission
admission
No
Yes
P
No
Yes
P
(N=369)
(N=90)
(N=369)
(N=90)
Age (years)
76.0 ± 6.6
75.9 ± 6.5
.868
Age (years)
76.0 ± 6.6
75.9 ± 6.5
.868
Gender (male)
245 (66.4)
63 (70.0)
.514
Gender (male)
245 (66.4)
63 (70.0)
.514
CIRS score* > 20
94 (25.5)
28 (31.1)
.138
CIRS score* > 20
94 (25.5)
28 (31.1)
.138
Cardiac disease
240 (65.0)
66 (73.3)
.149
Cardiac disease
240 (65.0)
66 (73.3)
.149
No of exacerbations > 4
69 (18.7)
34 (37.8)
<.001
No of exacerbations > 4
69 (18.7)
34 (37.8)
<.001
SGRQ score
SGRQ score
Impact subscore > 70
83 (22.5)
30 (33.3)
.045
Impact subscore > 70
83 (22.5)
30 (33.3)
.045
Symptoms subscore > 70
128 (34.7)
47 (52.2)
.004
Symptoms subscore > 70
128 (34.7)
47 (52.2)
.004
Activity subscore > 70
191 (51.8)
59 (65.6)
.031
Activity subscore > 70
191 (51.8)
59 (65.6)
.031
Total > 70
126 (34.1)
41 (45.6)
.064
Total > 70
126 (34.1)
41 (45.6)
.064
77 (20.9)
23 (25.6)
.360
77 (20.9)
23 (25.6)
.360
Length of stay > 14 days
Length of stay > 14 days
Antonelli Incalzi et al, JAGS 2006; 54: 642
Conclusioni
• Appropriatezza (se, quando, come trattare) :
spesso valutabile post hoc per insufficienti
conoscenze di base.
• Le conoscenze disponibili sono comunque poco
utilizzate.
• Mancano studi clinici ed epidemiologici
sull’anziano fragile con multimorbidità.
• Manca una cultura del monitoraggio strutturato
degli effetti e della prevenzione di quelli avversi.