Antigeni-Antigenicità
Immunogenicità
Antigeni (Ag)
 Tutte le molecole in grado di
attivare il sistema
immunitario sono detti
antigeni
 Normalmente gli Ag sono
sostanze estranee
Essi si possono trovare sulla
all’organismo ad alto peso
superficie delle cellule oppure si
molecolare quali proteine e
possono trovare liberi (antigeni
lipopolisaccaridi
circolanti)
 Non sono antigeni molecole
a basso peso molecolare,
La capacità di un Ag di combinarsi
anche se estranee, come per
con un Ab riflette la sua
esempio alcuni farmaci
antigenicità
2
disaccaridi ecc…
Immunogenicità
Immunogenicità è la capacità
di un Ag di indurre una
risposta immune
Un Ag può essere antigenico ma non immunogeno,
cioè si lega all’Ab ma non induce la produzione di
Ab da parte della cellula B
Immunogenicità
• estraneità: il sistema immunitario è in grado di discriminare il
“self” dal “non self”. Le molecole estranee ad un organismo
hanno capacità immunogena
• peso molecolare: più è elevato il peso molecolare della molecola
più sa possibile sarà una risposta immunogenica;
• complessità chimica e strutturale delle molecole: l’eterogenicità
chimica causa immunogenicità. Ad es.: omopolimeri grandi hanno
immunogenicità bassa rispetto ai polimeri dello stesso peso
molecolare.
Gli Ag proteici
più immunogenici se più sono
complessi (struttura terziaria e quaternaria)
• Densità epitopica: regioni di dimensioni limitate che funzionano
come determinanti antigenici
• Solubilità o solubilizzazione da parte dei fagociti
• carica dell’Ag
• Fattori individuali
Tutti gli Ag si legano agli Ab utilizzando piccole zone
superficiali e specifiche dette determinati antigenici o
epitopi.
Una singola molecola di antigene può contenere
diversi epitopi riconosciuti da anticorpi differenti.
Riconoscimento dell’Ag nei linf. B
Il riconoscimento dell’Ag
da parte dei linfociti B
comporta un legame
diretto tra Ig e l’Ag
intatto prendendo contatto
con aa non contigui alla
sequenza primaria, ma
vengono accostati dal
ripiegamento della proteina
Riconoscimento dell’Ag nei linf. T
• Il TCR serve per il
riconoscimento dell’Ag
da parte dei linf T.
• I linf T sono stimolati
da sequenze di aa
contigui, talora
nascoste all’interno
della struttura nativa
della proteina e non
direttamente
accessibili al
recettore
• Pertanto è necessaria
la processazione
• L’Ag viene riconoscito
solo se legati al MHC
• Il TCR è una molecola espressa sui linf. T riconosce
Ag espressi sull’MHC . E’ un eterodimero, composto
da 2 sub-unità α/β, e da sub-unità δ/γ.
• Ogni linf. T durante il suo sviluppo va incontro a
riarrangiamento genico, che gli permette di avere un
TCR con una specificità singola verso un unico Ag, su
una gamma di possibilità di 1011 . Lo studio della subunità β serve a valutare se in un pool di cellule T
sono presenti espansioni clonali.
• La regione V-β è parte di questa ricombinazione. Le
possibili famiglie della regione V-β umana sono 24, ma
le V-β-10 e V-β-19 non sono funzionali.
Valutando se l’espressione delle V-β è policlonale,
oligoclonale o monoclonale si possono avere
informazioni sulla modalità con cui il comparto
linfocitario T sta rispondendo ad uno stimolo
antigenico. Infatti, il linfocita T che riconosce l’Ag si
attiva e comincia a replicarsi ( cloni ).
Segnale per iniziare la risposta immune
Ag internalizzato e complessato con MHC
Complesso peptide-MHC interagisce con TCR
Il complesso maggiore di istocompatibilità
di classe I- HLA di classe I
• E’ formato da 4 catene pepdidiche:
3 catene α sono legate ad 1 catena β
non a contatto con la membrana
cellulare. Le catene α-1 e α-2,
lunghe circa 90 aa, formano una
tasca, dove viene esposto l‘Ag nonself derivato da proteine virali o
tumorali frammentate. Tale zona è
responsabile del riconoscimento, da
parte dei linfociti T, delle cellule
sane dalle cellula infette o tumorali.
• Alle estremità della catena ci sono 2
ac. carbossilici COOH. La catena β2,
non va all'interno del citoplasma e
non è adiacente alla membrana.
• Il complesso HLA di classe I,
deriva da tre loci sul cromosoma 6
chiamati HLA-A, HLA-B, HLA-C. La
catena β-2, invece, è codificata nel
cromosoma 15.
Il complesso maggiore di istocompatibilità
di classe I- HLA di classe I
• L'HLA di classe II è presente solo nei
linf. B, nelle cellule T attivate, e nelle
cellule presentanti l'antigene (APC).
• Struttura dell' HLA di classe II.
La struttura dell'HLA di classe II è
simile alla classe I. La tasca è localizzata
nell'insenatura che si forma tra le
catene α-1 e β-1.
• Le estremita dell'HLA attraversano la
membrana citoplasmatica per inserirsi
all'interno del citosol, a differenza di
quanto avviene nell'HLA di classe I dove
soltanto la catena α-3 si insedia
all'interno del citoplasma. Ambedue
estremità della catena possiedono due
terminazioni carbossilche.
• Genetica dell'HLA di classe II.
E’ codificato nel cromosoma 6. Si
definiscono tre regioni altamente
variabili denominate DPA, DQA e DRA
per le catene α e DPB, DQB e DRB per le
catene β.
I linf.T sono divisi
in 2 grandi categorie
distinguibili per le
diverse funzioni e le
proteine di
membrana CD4 e
CD8 (co-recettori)
Durante il
riconoscimento
dell’Ag, CD4 o CD8
si associano al
recettore di
membrana e legano
i siti costanti della
porzione MHC del
complesso peptide:
MHC
Le cellule infettate da microbi intracellulari, es. virus, vengono
catturate dalle APCs, in particolare da cellule dentritiche, fagocitate
all’interno del fagosoma gli Ag di virus vengono tagliati e presentati
sulla superficie in associazione con le molecole di MHC. I linf T
riconoscono gli antigeni microbici e le molecole co-stimolatrici
presenti sulle APCs e quindi vengono attivati
Via dell’MHC I: gli Ag proteici all’interno del citosol vengono processati
dai proteosomi e trasportati nel RE dove incontrano e si legano alle
molecole di MHC classe I
Via delle Molecole MHC II: Ag proteici extracellulari
vengono catturati per endocitosi nelle vescicole.
All’interno vengono processati e i peptidi si legano alle
molecole di MHCII
Entrambi i corecettori sono
glicoproteine transmembrana
appartenenti alla superfamiglia
Ig.
CD4 viene espresso come
monomero presenta quattro
domini simil-Ig extracellulari,
una regione transmembrana e una
coda basica citoplasmatica.
I due domini simil Ig amino
terminali del CD4 legano il dominio
2 non polimorfico dell’MHCII.
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Le molecole CD8 esistono quasi sempre sotto
forma di eterodimeri di due catene dette
CD8 e
CD8. Entrambe presentano un singolo dominio
Ig extracellulare, una regione transmembrana
e la
coda citoplasmatica basica. Il dominio Ig di
CD8 lega il dominio 2 non polimorfico delle
molecole di
MHCI.