MHC = Major Histocompatibility Complex
Complesso Maggiore di Istocompatibilità
Uomo  HLA; Topo  H2
Complesso genico identificato perché
coinvolto nell’attecchimento dei trapianti
d’organo (metà degli anni ’30)
Negli anni ’60 e ’70 è stato scoperto che i
geni di questa regione sono di
fondamentale importanza per tutte le
risposte immunitarie agli antigeni proteici
I geni MHC controllano i trapianti di cute e le
risposte immunitarie ad Ag proteici
Le principali molecole della
regione MHC responsabili del
rigetto dei trapianti sono state
denominate molecole MHC di
classe I e di classe II
Qual è la loro funzione ?
Possono essere considerate delle navette
che portano sulla superficie cellulare
peptidi derivati dalla proteolisi di
proteine sintetizzate dalla cellula (MHC I)
o di proteine che sono state
internalizzate per endocitosi (MHC II)
I peptidi sulla superficie cellulare
vengono passati al vaglio delle cellule del
sistema immunitario e, se riconosciuti
come ‘non self’, vengono attivate
funzioni effettrici specifiche
Molecole MHC II
presentano peptidi
esogeni
Molecole MHC I
presentano peptidi
endogeni
Molecola MHC
di classe I –
Presente sulla
superficie di
tutte le cellule
nucleate
Il complesso
‘MHC I-peptide
non self’ viene
riconosciuto dai
linf TC CD8+
Molecola MHC di
classe II – Presente
sulla superficie
delle cellule
presentanti l’Ag
(APC) cioè di
cellule capaci di
compiere
endocitosi
Il complesso ‘MHC
II-peptide non self’
viene riconosciuto
dai linf TH CD4+
Molecola MHC di classe I
Molecola MHC di classe II
Il TCR non riconosce l’Ag isolato, ma il
complesso ‘MHC-self + Ag’
Le molecole MHC presentano i peptidi ai
linfociti T (helper o citotossici)
Sinapsi immunologica  al legame tra linf T e
cellula target partecipano varie molecole di adesione
I geni per le molecole MHC I e II
Quali sono le caratteristiche dei peptidi che si legano
alle molecole MHC ?
MHC I  la dimensione ottimale del peptide è di 9 aa.
(8-11 aa.), alle due estremità esistono dei residui
àncora conservati che si legano con legami H a
residui della tasca
La tasca è
chiusa ad
entrambe le
estremità
Sequenze di 4 peptidi eluiti dall’allele H-2Dd
e di 3 peptidi eluiti dall’allele H-2Kd del topo
in azzurro i residui àncora
Molecole MHC II  dimensione ottimale del
peptide 13-18 aa. Il legame con i residui della
tasca interessa i 13 aa. centrali, la tasca è aperta
ad entrambe le estremità
Ciascun individuo ha pochi tipi di
molecole MHC (max 6 di classe I e 1020 di classe II), ma la capacità di
presentazione di ogni individuo è
grande perché ciascuna molecola
MHC è in grado di presentare molti
peptidi differenti
Rappresentazione semplificata della regione MHC in uomo e topo
Nell’uomo esistono 3 geni per le molecole MHC I (A, B e C) e 3 loci
per le molecole MHC II, ciascuno contenente almeno un gene per
la catena alfa ed un gene per la catena beta (DP, DQ e DR)
I geni MHC di classe I e II sono i più polimorfici
del genoma umano
HLA A
240 alleli
HLA B
470 alleli
HLA C
110 alleli
Per alcuni geni di classe II il numero di
alleli noti è inferiore, ma essi presentano anche
polimorfismo per numero di geni
Il numero di differenze tra alleli può
essere molto elevato (anche 20 aa.)
Qual è la ragione di questo
elevatissimo polimorfismo ?
Distribuzione della variabilità allelica
lungo le molecole MHC I
Le differenze alleliche sono concentrate
nei domini alfa1 e alfa2 delle molecole
di classe I e nei domini alfa1 e beta1
delle molecole di classe II, cioè nei
domini che vanno a formare la tasca di
legame con il peptide
Molecole MHC (I e II) prodotte da alleli
diversi hanno la capacità di legare
peptidi diversi
L’elevato polimorfismo ha una
spiegazione di tipo evolutivo
Il grandissimo numero di alleli, oltre ad
aumentare la probabilità del singolo
individuo di essere eterozigote per i
vari loci HLA, garantisce una grande
variabilità intra-popolazione 
individui con aplotipi HLA diversi
presenteranno peptidi diversi
Difficilmente potrà comparire un
patogeno ‘non presentabile’ da nessun
individuo della popolazione
Nella regione MHC il tasso di
ricombinazione è molto basso, per cui
generalmente tale regione è
ereditata in blocco (aplotipo HLA)
la probabilità di identità tra fratelli è
del 25%, mentre nel 25% dei casi due
fratelli non condivideranno alcun
allele HLA e nel restante 50% si
osserverà la condivisione di un
aplotipo
Trasmissione dell’aplotipo HLA – Eventi
di ricombinazione si verificano raramente
Genitori e figli condividono il 50% degli alleli
La regione MHC mostra bassi livelli di
ricombinazione
 Bassa ricombinazione reale
 Selezione a favore di particolari
aplotipi
 Il polimorfismo è recente
Espressione codominante
Individui eterozigoti hanno 6 diversi tipi di
molecole MHC I
COMPLESSO HLA DELL’UOMO
Sono stati identificati 224 loci,128 (57%) dei quali vengono
espressi
TAP1 + TAP2  complesso
proteico TAP in grado di
trasportare peptidi
generati dal proteosoma
(citosol) nel Reticolo
Endoplasmatico, per il
trasporto è necessaria
l’idrolisi di ATP
Calnessina, calreticulina e
tapasina  molecole che
partecipano alla formazione del
complesso MHC + b2
microglobulina + peptide
MHC I - formazione del complesso trimerico
catena a + b2 microglobulina + peptide
MHC II – Formazione del complesso trimerico
catena a + catena b + peptide
MHC II - formazione del complesso trimerico
catena a + catena b + peptide
HLA e malattie – Molte malattie multifattoriali (genetica +
ambiente) mostrano una forte associazione con particolari
alleli o aplotipi HLA
Questa associazione è causale
o casuale ?