La Patologia è lo studio delle
manifestazioni, delle cause, dei
meccanismi e degli effetti della malattia
Conoscere la causa e i meccanismi
di anomalie di tessuto e d’organo
La conoscenza
dell’eziologia
consente una
programmazione
analitica
La conoscenza della
patogenesi aiuta a
formulare una terapia
corretta
Interpretazione e comprensione della
malattia
Le malattie possono essere provocate da
anormalità che interessano:
La funzione genetica
La funzione fisiologica/biochimica
L’organizzazione strutturale di cellule,
tessuti organi
OMEOSTASI
EQUILIBRIO DINAMICO
regolato da sistemi di controllo intraed extracellulari che permettono il
MANTENIMENTO DELL’INTEGRITA’
biochimica, strutturale e funzionale a
livello di cellula, tessuto ed intero
organismo
OMEOSTASI INTRACELLULARE
Comprende:
• CONTROLLO DEL VOLUME CELLULARE
• ASSUNZIONE DI NUTRIENTI PER LA SINTESI E
L’ENERGIZZAZIONE CELLULARE
• CONTROLLO DEL PH
• SINTESI DI PROTEINE CON FUNZIONI
PROTETTIVE
• SISTEMI DI DETOSSIFICAZIONE
OMEOSTASI TISSUTALE
• CONTROLLO della COSTANZA
NUMERICA della POPOLAZIONE
CELLULARE
• CONTROLLO dello STATO
DIFFERENZIATIVO delle CELLULE
• PROCESSI RIGENERATIVI
OMEOSTASI SISTEMICA
• CONTROLLO DELL’EQUILIBRIO IDRICO-SALINO
• TERMOREGOLAZIONE
• REGOLAZIONE DELLA GLICEMIA
• OMEOSTASI PRESSORIA
• FEED-BACK ORMONALI
• RISPOSTA NEUROENDOCRINA
• REGOLAZIONE DELLE RISPOSTE DIFENSIVE
INFIAMMATORIE ED IMMUNITARIE
Stato di Salute
AGENTE patogeno
Deviazione dall’ Omeostasi
Efficacia della risposta difensiva
ed eliminazione dell’agente
RESITUTIO
AD INTEGRUM
GUARIGIONE
PROCESSO
PATOLOGICO
MALATTIA
MORTE
Deviazione permanente
ADATTAMENTO
Cellula normale
AGENTE patogeno
Deviazione dall’ Omeostasi
Efficacia della risposta difensiva
ed eliminazione dell’agente
RESITUTIO
AD INTEGRUM
Efficacia della
riparazione
e cessazione
dell’azione
patogena
PROCESSO
PATOLOGICO
Danno reversibile
Deviazione permanente
ADATTAMENTO
Degenerazione
Danno irreversibile
Cellula Normale
MORTE CELLULARE
Necrosi
I vari tipi di risposta della cellula ai
vari insulti costituiscono le basi cellulari
della malattia
Cellula normale
Stimolo patologico
Efficacia dei sistemi di protezione e di riparazione
La cellula sopravvive ma lo stimolo non cessa
Stimolo Continuo
ADATTAMENTO
Aumento della
Richiesta di funzione
Ridotta richiesta di funzione o
alterata nutrizione
ATTIVAZIONE METABOLICA e FUNZ.
- AUMENTO del VOLUME CELLULARE
- AUMENTO del NUMERO CELLULARE
(IPERTROFIA, IPERPLASIA)
- RIDUZIONE del METABOLISMO
- RIDUZIONE del VOLUME cellulare
- RIDUZIONE del NUMERO cellulare
(ATROFIA, INVOLUZIONE)
Perturbazioni ambientali
ostili
CAMBIAMENTI METABOLICI
SPECIFICI (HSPs,
detossificazione)
- CAMBIAMENTO del
DIFFERENZIAMENTO
(METAPLASIA)
ADATTAMENTO
MODIFICAZIONI METABOLICHE e STRUTTURALI che
DETERMINANO il RAGGIUNGIMENTO di un NUOVO STATO
OMEOSTATICO che PERMETTE DI MANTENERE L’INTEGRITA’
STRUTTURALE E FUNZIONALE di FRONTE A
PERTURBAZIONI AMBIENTALI E STRESSORS
ADATTAMENTO
• RISPOSTA della CELLULA a CONDIZIONI DI STRESS causata da
STRESSORS di varia natura sia fisiologici che patologici e che possono
causare:
- danno alle proteine
- danno alle membrane
- danno al DNA
- alterazioni della regolazione del volume
• RISPOSTA ADATTATIVA a LIVELLO DI ORGANI e TESSUTI DOVUTE
a MODIFICAZIONI di RICHIESTA FUNZIONALE, STIMOLAZIONI
ORMONALI e di CRESCITA
• RISPOSTA ADATTATIVA dell’ORGANISMO CON ATTIVAZIONE
DEL SISTEMA dello STRESS
ADATTAMENTO CELLULARE
RISPOSTA CELLULARE a vari tipi di STRESS
tramite la SINTESI di PARTICOLARI PROTEINE
(Proteine da stress (HSPs), Metallotioneine)
• RISPOSTA allo STRESS OSMOTICO
• RISPOSTA allo STRESS OSSIDATIVO
• RISPOSTA AL DANNO del DNA
ADATTAMENTO di TESSUTO e di ORGANI
ADATTAMENTO in genere REVERSIBILE in
risposta ad una diversa richiesta funzionale,
stimolazione ormonale (fisiologica o patologica)
CAMBIAMENTO di GRANDEZZA delle CELLULE:
• IPERTROFIA
• ATROFIA
CAMBIAMENTO di NUMERO delle CELLULE:
• IPERPLASIA
• IPOPLASIA (congenito, fisiologico, patologico)
• INVOLUZIONE (fisiologico)
CAMBIAMENTO di DIFFERENZIAZIONE delle CELLULE:
• METAPLASIA
Adattamenti cellulari
Le
cellule
possono
rispondere
alle
sollecitazioni che non sono tanto intense da
provocare un danno con adattamenti non patologici
Adattamenti cellulari
•
•
•
•
•
Rigenerazione
Iperplasia
Ipertrofia, Iperploidia
Atrofia
Modificazione del fenotipo
(Modulazione)
• Metaplasia
• Adattamento dei loro organuli
 Le cellule negli organismi
multicellulari, nei tessuti
specializzati, hanno un diverso grado
di specializzazione, anche definito
differenziamento
 All’interno di ogni tessuto esiste
una popolazione cellule “staminali”
che serve al rinnovamento del
tessuto stesso
 Le cellule staminali sono
scarsamente differenziate e si
dividono attivamente
 Le cellule differenziate non si
dividono più, ma svolgono la loro
funzione e quindi vanno incontro a
morte programmata (apoptosi).
Tre categorie di cellule:
 Cellule attivamente proliferanti:
cellule staminali nei tessuti epiteliali e
nel midollo osseo (globuli rossi e
bianchi), cellule germinali
 Cellule differenziate che
normalmente non si dividono, ma lo
possono fare in risposta ad uno stimolo
appropriato, per esempio le cellule del
fegato.
 Cellule molto specializzate: cellule
nervose, muscolari, i globuli rossi
hanno perso la capacità di dividersi.
.
Divisione cellulare: processo
che dà origine a nuove cellule.
• Avviene durante lo sviluppo embrionale, nella
formazione dell’organismo adulto e nella vita adulta,
dove circa 25 milioni di cellule al secondo sono
soggette a divisione.
• La divisione cellulare si inserisce nel ciclo
cellulare, che corrisponde al periodo di vita della
cellula.
Il ciclo cellulare: interfase e mitosi
Interfase: G1 (G=gap)
S (duplicazione del DNA)
G2
 Nell’interfase la cellula cresce in volume ed è attiva
nelle sue funzioni metaboliche, come l’ossidazione del
glucosio, la trascrizione, la traduzione e la replicazione.
 Nell’interfase avvengono gli eventi preparatori alla
mitosi
 La sintesi proteica è sempre attiva, in S vengono
sintetizzati soprattutto gli istoni.
Nelle cellule normali il controllo della
proliferazione avviene in specifiche fasi del ciclo
cellulare
Segnali proliferativi
positivi
Segnali proliferativi
negativi
 La durata del ciclo varia molto. In una cellula
adulta può durare da 12 a 36 ore. La differenza
dipende soprattutto dalla lunghezza della fase G1.
 La fase G1 può durare ore, giorni, settimane o
più a lungo a seconda del tipo cellulare.
 Quando la fase G1 si protrae a lungo, si parla di
Go, cioè una fase stazionaria di attesa.
 L’ingresso da Go a G1 ed il passaggio da G1 a S
richiede l’intervento di messaggi ambientali,
chiamati mitogeni o fattori di crescita.
I meccanismi di controllo del ciclo cellulare:
da Go a G1: fattori di crescita
Transizione G1 - S: start point, preparazione delle
molecole necessarie per la duplicazione del DNA
Transizione G2 – M: controllo quantitativo e
qualitativo dell’avvenuta duplicazione del DNA,
preparazione del fuso mitotico.
L’uscita da M è l’avvio della citochinesi
Capacità rigenerativa di vari tipi cellulari
• Cellule Labili
• Midollo osseo
• La maggior parte degli epiteli
• Stabili
•
•
•
•
• Perenni
• Capaci di replicare il DNA
• Muscolo striato Miocardio
• Podociti glomerulari
• Incapaci di replicare il DNA
•
•
•
•
Epatociti
Fibrobalsti
Endotelio
Muscolo liscio
Neuroni
Cellule del cristallino
Adipociti?
Cellule del Sertoli
Rigenerazione
Sostituzione delle cellule andate perdute
con cellule dello stesso tipo
Ricostituzione
Sostituzione di una parte del corpo
andata
perduta
attraverso
la
rigenerazione coordinata di numerosi
tipi di cellule
La rigenerazione dei tessuti
connettivi
Fibroblasti e cellule endoteliali:
• I° fase: le cellule si distendono a coprire
la superficie scoperta
• II° fase: si replicano
La rigenerazione dei tessuti
connettivi
Tessuto Osseo:
• I° fase: le cellule fabbricano
un osso provvisorio, fatto di
trabecole immature, con
fibre collagene disposte a
caso (osso intrecciato)
• II° fase: Sciami di
osteoclasti rimuovono l’osso
provvisorio e gli osteoblasti
lo sostituiscono con l’osso
lamellare
La rigenerazione dei tessuti connettivi
Tendini:
guarigione lenta- aderenzebassa funzionalità- rotture secondarie
Cartilagine articolare:
- rigenera ma non tanto da assicurare la
guarigione spontanea (ostacoli meccanici)
- Nelle fratture si trovano spesso focolai di cartilagine
ialina se l’immobilizzazione non è perfetta
Adipociti : non sono in grado di replicarsi
??? Adipoblasti
La rigenerazione degli epiteli
Fegato:
• può essere innescata
da un sovraccarico
metabolico
• controllo di TGF-a
(Stimolatore)
• TGF-b (Inibitore)
• Fattore di crescita
degli epatociti
La rigenerazione degli epiteli
Epiteli di rivestimento:
• I° fase: una lamina di cellule
emerge dal bordo
dell’epitelio e si distende a
coprire la superficie
scoperta
• II° fase: si replicano
• III° fase: si differenziano
nei tipi cellulari tipici del
tessuto
Epiteli semplici
Epiteli pluristratificati
scivolamento di lamine epiteliali e replicazione
Differenziazione
La rigenerazione degli epiteli
Mesoteli:
• Monociti in cavità peritoneale  cellule
epiteliali
• Precursori sottoperitoneali o cellule
mesoteliali
La perdita di rivest. Peritoneale può portare a
formazioni di aderenze
Melanociti: non rigenerano
(Le cicatrici sono di solito pallide)
Ruolo della membrana basale nella
rigenerazione epiteliale
Rigenerazione del tessuto muscolare
Le cellule muscolari lisce rigenerano (Es. guarigione delle
ferite)
Le cellule del muscolo striato: potenziale rigenerativo
• I° fase: grumi di retrazione
• II° fase: dai monconi germoglia lentamente una massa di
nuclei avvolti da citoplasma (miotubi)
Ipotesi:
 Contributo di cellule satelliti (staminali) che si
risvegliano e si trasformano in mioblasti che si fondono a
formare miotubi, che si fondono con i germogli e si
differenziano in fibre mature (Se la Membrana Basale è
intatta)
 Precursori muscolari (nell’interstizio in attesa):
attivazione di un programma genetico per trasformarsi in
mioblasti e miotubi
Grumi di retrazione
Cellula satellite
Mioblasti
Miotubi straiati
Rigenerazione del tessuto nervoso
Nervi periferici: degenerazione walleriana
In seguito al taglio:
Gli assoni del moncone distale si disintegrano, le
cellule di Schwann che li avvolgono fagocitano i
frammenti, ma a causa della mebrana basale,
rimangono connesse a formare lunghe catene (nastri
di Büngner).
Dagli assoni del moncone prossimale si originano
germogli
Rigenerazione del tessuto nervoso periferico
Neuroma da amputazione:
Se la distanza da
coprire è troppo
grande, i neuroni formano
un gomitolo disordinato
Rigenerazione del tessuto nervoso
Sistema nervoso centrale: I neuroni non si rigenerano
Ipotesi:
 Gli assoni rigeneranti sono ostacolati da una matassa
di cellule glia in rigenerazione (cicatrice)
 La glia invia agli assoni un segnale biologico che le
disattiva
• Rimielinizzazione: riavvolgimento di una guaina mielinica
intorno a un assone vivente
• Rimielinizzazione: oligodentrociti SNC
• Rimielinizzazione: cellule di Schwann SNP
Plasticità del sistema nervoso centrale : capacità del SNC
di stabilire percorsi alternativi
Dopo apoplessia i pazienti con emiplagia possono
recuperare dopo alcuni mesi
•
Le cellule rigenerate sono altrettanto valide di quelle perdute?
Si, ma non sempre e non subito, le nuove cellule hanno un aspetto
indifferenziato e devono raggiungere la loro maturità funzionale
•
Esiste un limite alla rigenerazione?
Numero di Hayflick (Es. i fibroblasti umani possono rigenerare
5010 volte)
 biologico:
Telomero
(Segmento di DNA di riserva non “codificante”)
Le cellule della linea germinativa
e le cellule staminali possiedono la
telomerasi che ricostruise il telomero
• Cosa spinge le cellule a rigenerare?
a) attraverso il meccanismo della diffusione di fattori di crescita nel
microambiente
b) Comunicazione intercellulare
c) Stimoli nervosi
Fattori di crescita
•
•
•
•
•
•
•
Crescita
Proliferazione o inibizione
Differenziazione cellulare
Sopravvivenza cellulare
Attivazione cellulare
Chemiotassi
Vasocostrizione (es. PDGF)
Endocrina
Paracrina
Autocrina