Immunità contro i tumori
Prof.ssa L. Malaguarnera
Le cellule neoplastiche esprimono
Ag propri e quindi vengono
riconosciuti come estranei dal
sistema immunitario
• 1908 Paul Ehrlich
• 1963 Burnet
Immunosorveglianza
Obiettivi:
• Antigeni espressi dai tumori maligni
• Come il sistema immunitario li riconosce
• Approcci attuali di immunoterapia
Topo immunizzato con cellule
tumorali irradiate
Cellule tumorali
irradiate
Iniezioni di cellule
tumorali vitali
Iniezioni di cellule vitali
di diverso tumore
La risposta specifica
contro gli antigeni
tumorali elimina il
tumore
La risposta indotta
dalle cellule irradiate
del primo tumore
non induce l’eliminazione
del secondo tumore
Caratteristiche generali
dell’immunità contro i tumori
• I tumori esprimono Antigeni riconosciuti
come estranei dal sistema immunitario
del paziente portatore della neoplasia
IMMUNITA' E TUMORI:
IMMUNOSORVEGLIANZA
C. NORMALI
MUTAZIONE
C. NEOPLASTICHE
C. NEOPLASTICHE ANTIGENICAMENTE DIVERSE
DALLE C. NORMALI (TAA)
STIMOLAZIONE SISTEMA IMMUNE
RISPOSTA IMMUNOLOGICA
Argomenti a favore
dell’ IMMUNOSORVEGLIANZA
• Maggiore incidenza di tumori spontanei negli
animali timectomizzati e riduzione del tempo
di latenza per quelli indotti
• Nella patologia umana: maggiore incidenza nei
periodi in cui vi è l’incompleto sviluppo del
sistema immunitario (prima infanzia) o
durante la fase involutiva (senescenza)
ARGOMENTI A SFAVORE
• Cellule NEOPLASTICHE SENZA TAA
• TUMORI negli IMMUNODEFICIT
• Tumori maligni in sedi immunoprivilegiate
Caratteristiche generali
dell’immunità contro i tumori
• Le risposte immunitarie spesso non
riescono a prevenire la crescita dei
tumori:
A) Scarsamente immunogeni
B) Rapida crescita
C) Capacità di sfuggire
La risposta immune frequentemente non riesce a
prevenire la crescita del tumore
• Le cellule tumorali derivano dall’ ospite e quindi
somigliano alla cellula normale, cioè la cellula esprime
pochi Ag che possono essere riconosciute come non
proprie
• La rapida crescita di molti tumori può superare la
capacità di eradicare del sistema immune il tumore
• Molti tumori sono forniti di speciali meccanismi per
evadere la risposta immune
Caratteristiche generali
dell’immunità contro i tumori
• Il sistema immunitario può essere
stimolato in modo tale da divenire
capace di uccidere efficacemente le
cellule neoplastiche ed eradicare il
tumore:
Gli Antigeni tumorali
che possono essere riconosciuti da linfociti T e B
• Antigeni Tumore specifici (TSA): Ag espressi
unicamente su cellule tumorali
• Antigeni tumore associati (TAA) sono espressi
anche in cellule normali, cioè sono normali
costituenti cellulari la cui espressione nei
tumori è aberrante o sregolata
Gli Antigeni tumorali
• Prodotti di Oncogeni e di geni
Oncosoppressori mutati:
Oncogeni: es. Ras (10% Ca umani)
p210-bcr/abl
Her-2/Neu
Oncosoppressori: p53 (50%)
Gli Antigeni tumorali
• Prodotti di altri geni mutati:
Ag tumorali derivati dalla mutazione
casuale di geni (indotti da carcinogeni
chimici)
Le cellule normali presentano peptidi
autologhi legati alle molecole MHC
Cellula normale
Una mutazione puntiforme in una proteina
autologa permette il legame di un nuovo
peptide alle molecole MHC
Cellula tumorale
Una mutazione puntiforme in un peptide
autologo crea un nuovo epitopo riconoscibile
dalle cellule T
Cellula tumorale
Gli Antigeni tumorali
• Proteine cellulari normali espresse in
maniera aberrante
Tirosinasi, gp100, MART
MAGE, BAGE, GAGE espresse nei
melanomi ed in molti Ca (normalmente
espresse nella placenta e nel testicolo)
Le cellule normali presentano peptidi
autologhi legati alle molecole MHC
Cellula normale
La riattivazione di geni della linea germinale
Normalmente assenti in cellule differenziate
Induce la presentazione di neoantigeni
al sistema immunitario maturo
Cellula tumorale
L’ overspressione di proteine autologhe
normali in una cellula tumorale cambia la densità
di peptidi presentati e permette il riconoscimento
da parte della cellula T
Cellula tumorale
Gli Antigeni tumorali
• Antigeni tumorali codificati dal genoma
di virus oncogeni:
• Proteine E6 ed E7 dei virus del papilloma
(Ca della cervice uterina)
• Proteina EBNA-1 di EBV
Gli Antigeni tumorali
• Antigeni Oncofetali:
CEA (CD66)
AFP
• Antigeni Glicolipidici e Glicoproteici alterati:
GM2, GD2, GD3
Mucine: Ca 125, Ca 19-9, MUC-1
. Antigeni Tessuto-Specifici di Differenziamento:
CALLA
CD20
ANTIGENI TUMORI ASSOCIATI
Nella LLA
• CALLA
Nella tricoleucemia
• Recettore per l’IL-2
Nel Melanoma:
• Recettori per diversi fattori di crescita
• Molecole di adesione (ICAM)
• Melanotransferrina; S-100
• Ag neuroghiandolare ME491
TSTA (Tumor Specific Trasplantation
Antigens)
• I° gruppo:
antigeni la cui biosintesi è la conseguenza di un
fenomeno di mutazione puntiforme e/o delezione
genica (neoantigeni-tumore specifici)
• II° gruppo:
Antigeni codificati da geni normali espressi durante
lo sviluppo ontogenico (Ag oncofetali)
• III° gruppo:
Antigeni presenti nei tumori da virus oncogeni
• IV° gruppo:
antigeni che derivano da una produzione abnorme di
molecole proteiche che sono espresse
fisiologicamente dalle cellule normali da cui derivano
(Fattori di crescita e loro recettori, molecole di
adesione etc:
Antigeni dei tumori indotti da
cancerogeni chimici
Antigeni dei tumori da virus
oncogeni
• Antigeni dei tumori da retrovirus
• Antigeni dei tumori da oncodnavirus
Antigeni dei tumori da retrovirus
Virionici
Di rivestimento
VEA
(viral antigens
envelope
VCSA
(viral antigens
Surface Antigens)
Da differenziazione
Non virionici
Intravirali
Transcriptasi
inversa
TL
Oncofetali
Da mutazione
Antigeni dei tumori da oncodnavirus
Da herpesvirus
EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigens)
Sede nucleare; precoce
VCA (Viral Capside Antigens)
Sede nucleare e citoplsamtica; Tardiva
EA(Early Antigens)
Da Adeno, Papova e Poxvirus
T
Sede nucleare nei papovavirus
nucleare e citoplsamtica negli Adeno e
Poxvirus
U
nella membrana nucleare
TSTA
di vario tipo
LMP (Latent Membrane Protein)
MA (Membrane Antigens)
S
sulla superficie cellulare
Risposte immunitarie
contro i tumori
Il principale meccanismo di immunità è
rappresentato dall’uccisione delle cellule
neoplastiche da parte dei CD8+
Cellule NK
Uccidono cellule con ridotta espressione di MHC I
che possono sfuggire alla lisi di CTL
Macrofagi
Cross-priming
Evasione della risposta
immunitaria
Una cellula tumorale che
Espone nuovi antigeni
Le varianti tumorali non
Esprimono MHC I
Varianti privi di MHC sono
Transfettati con il gene MHC
Crescita del tumore in topi normali e nudi
Attività citolitica delle CTL e NK diretta contro le cellule tumorali
Fenomeno dell’ ”escape”
Solo le cellule tumorali che sfuggono al
controllo del sistema immunitario danno
origine ad una neoplasia
Meccanismi di evasione della risposta immunitaria utilizzati dai tumori
Bassa immunogenicità
Nessun ligando peptide:MHC
Nessuna molecola di
adesione
Nessuna molecola di
costimolazione
Modulazione antigenica
Gli Ab contro gli Ag
tumorali di membrana
inducono
endocitosi e degradazione
dell’Ag. Si selezionano
varianti che non hanno L’Ag
Immunosoppressione
Indotta dal tumore
Fattori (e.g. TGF-beta)
secreti
dalle cellule tumorali i
nibiscono
direttamente le cellule T
Cause di "ESCAPE"
Cause insite nell’organismo ospite:
• Tolleranza
• Immuno-inadeguatezza
TUMORI: MECCANISMI DI "ESCAPE"
 C. NEOPLASTICHE non esprimono Ag o sono forniti di debole
antigenicità
 C. NEOPLASTICHE rilasciano sostanze che inibiscono le cellule del
sistema immunitario (es. PGE, LT attivano l’adenilatociclasi con
incremento di cAMP che blocca l’attività dei Linfociti e Macrofagi)
 C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI NASCOSTI:
Antigeni affondati nella membrana cellulare
Antigeni intracitoplasmatici
 C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI MASCHERATI
Iperproduzione di Ab bloccanti gli Ag neoplastici, nascondendoli
all’azione dei CTL
 BLOCCO DA IMMUNOCOMPLESSI
Anticorpi legati a TAA circolanti formano I.C. che per meccanismo di
Feedback negativo inducono una soppressione della risposta immune antitumore
 C. NEOPLASTICA rilasciano Ag solubili
 Veloce accrescimento
MECCANISMI DI "ESCAPE"
Per fenomeni di progressione:
• sopravvento moltiplicativo di altri cloni
cellulari forniti di Ag diversi
• Selezione di cloni cellulari con antigeni del
MHC alterati nella loro struttura
Gli Ag tumorali possono preferenzialmente
stimolare la produzione di Linf T suppressor
pittosto che di CTL
Organismo opsite diventa tollerante
Approcci attuali di
immunoterapia
Gli Ab monoclonali che riconoscono gli TAA
potrebbero essere usati per eliminare il tumore:
Anticorpo specifico
per il tumore
Anticorpo tumore specifico
coniugato con una tossina
Gli anticorpi legano la
Cellula tumorale
I coniugati Ab- tossina
legano le cellule tumorali
NK attivate con
recettori Fc(CD16) uccidono
Le cellule tumorali
I coniugati internalizzati
Uccidono la cellula
AB tumore specifico
coniugato con
un radioisotopo
Gli anticorpi radioattivi
legano la cellula tumorale
Le radiazioni uccidono le
Cellule tumorali
Interazione del sistema immunitario
con le cellule neoplastiche
• Citolisi complemento-mediata
• Citotossicità ADCC (Antibody Dependent CellMediated Cytotoxicity)
• Citotossicità mediata dalle NK e dai CTL
• Cellule LAK (Lymphokyne acivated Killer) e
TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes)
• Macrofagi