Quali sono le regioni del cervello che
appaiono maggiormente implicate nella
patologia depressiva?
Studi di BRAIN IMAGING hanno permesso di osservare come in
pazienti depressi vi siano aree del cervello che presentano anomalia
nel flusso sanguigno:
-Coteccia prefrontale e cingolata
-Ippocampo
-Amigdala
- Talamo
Si tende a focalizzare l’attenzione sull’Ippocampo per diverse ragioni:
•esprime elevati livelli di recettori per i glucocorticoidi
•svolge un ruolo di feedback inibitorio sull’HPA il quale controlla il rilascio
di glucocorticoidi da parte della ghiandola surrenale
•Stress acuto o livelli elevati di glucocorticoidi possono provocare atrofia o
morte dei neuroni ippocampalii => si viene a ridurre il feedback inibitorio
che esercitano su HPA.
Cosa succede quando ci si trova in condizioni di stress?
La depressione è spesso descritta come patologia legata allo stress e ci sono evidenze che confermano come
episodi depressivi si verifichino in condizione stressante; comunque lo stress di per se, non è sufficiente per
causare depressione.
I glucocorticoidi prodotti da HPA a loro volta
svolgono un meccanismo a feedback:
•Feedback negativo in condizioni normali ( =
quando non c’è stress): essi stimolano l’inibizione
ippocampale dell’HPA => questo produce meno
CFR => meno glucocorticoidi prodotti dalla
ghiandola surrenale.
•Feedback positivo in condizioni di stress cronico
o intenso: in queste condizioni si hanno elevate
concentrazioni di glucocorticoidi i quali possono
generare atrofia dei neuroni ippocampali che vanno
incontro a degenerazione della ramificazione
dendritica => essi perdono la capacità inibitoria su
HPA => questo continua a produrre CFR =>
continuano a essere prodotti glucocorticoidi =>
ECCESSIVA ATTIVAZIONE di HPA.
Come si è arrivati all’ipotesi monoaminergica della depressione?
Si è visto il principale effetto dei farmaci antidepressivi è quello di aumentare la disponibilità di neurotrasmettitori
( in particolare NA e 5-HT) a livello del vallo sinaptico.
Vi è però una discrepanza: il meccanismo d’azione
di questi farmaci è un fenomeno acuto ovvero il
loro aumento nella disponibilità di neurotrasmettitori
si manifesta in breve tempo (minuti-ore) e questo
mal si concilia con la realtà clinica in cui gli effetti
terapeutici
dei farmaci utilizzati iniziano a
manifestarsi dopo tempi prolungati ( settimanemesi). Questo aspetto ha fatto presupporre che alla
base della depressione vi siano bersagli a lungo
termine su cui i farmaci antidepressivi vanno ad
agire.
Cosa succede quando gli
antidepressivi aumentano la
biodisponibilità di
neurotrasmettitori nel vallo
sinaptico?
Essi agiscono sui loro rispettivi recettori
innescando una cascata di reazioni che si
conclude con la fosforilazione di diverse
proteine bersaglio.
Ma quali sono queste
proteine bersaglio che
vengono fosforilate?
Una delle più fosforilate è il fattore di
trascrizione CREB ( cAMP Response Element
Binding) il quale una volta fosforilato da PKA
su Ser.133, si va a legare alla sequenza CRE a
livello della zona promotrice di importanti geni
implicati nella sopravvivenza cellulare e nella
rigenerazione assonale ( si ricordi infatti che
l’eccessiva concentrazione di glucocorticoidi in
condizioni di stress cronico porta a danno a
livello neuronale).
Quali sono i geni target di CREB nella depressione?
Tra i molteplici geni target di CREB si è osservato che nella fisiopatologia depressiva sembra giocare un ruolo chiave il gene
che codifica per la neurotrofina BDNF ( Brain Derived Neurotrophic Factor) => ciò ha portato allo sviluppo di una nuova
teoria depressiva: l’IPOTESI NEUROTROFICA.
In cosa consiste l’ipotesi neurotrofica?
Secondo questa ipotesi i neuroni per rimanere in vita e per poter svolgere le loro funzioni necessitano di diversi fattori
neurotrofici e diversi studi hanno mostrato come nei pazienti affetti da depressione vi sia una ridotta disponibilità del
fattore neurotrofico di derivazione cerebrale BDNF in particola modo a livello del giro dentato e dei neuroni ippocampali.
Ma cosa sono i fattori
neurotrofici Nts?
Si tratta di peptidi isolati prevalentemente nel SNC. Sono
generati come precursori neurotrofici lunghi circa 240260 AA nel RE. Questi precursori in seguito a
processazione divengono fattori neurotrofici a tutti gli
effetti i quali vengono poi rilasciati nello spazio
extracellulare. Essi regolano:
•Crescita neuronale
•Differenziazione neuronale
•Sopravvivenza neuronale e delle cellule gliali.
•Plasticità neuronale
Cosa si intende per plasticità neuronale?
Meccanismo attraverso il quale il cervello si adatta ai cambiamenti ambientali. A livello
del SNC la plasticità si manifesta a livello cellulare con modifiche della crescita
dendritica, dello sviluppo delle arborizzazioni assonali, del rimodellamento sinaptico e
della creazione di nuove sinapsi.
Le Nts una volta prodotte, su quali recettori
vanno ad agire?
Possono agire su 2 diverse famiglie di recettori:
•Recettori Trks : sono recettori tirosin-chinasici. Ne esistono di diversi
tipi; BDNF si va a legare al TrkB il quale è assai diffuso a livello della
corticale e questo è un aspetto che tende ad avvalorare l’importanza di
BDNF nella patologia depressiva.
•Recettore p75: è il recettore per il fattore di necrosi tumorale TNF. Esso
lega la forma immatura delle Nts.
Cosa succede quando le Nts si legano ai
recettori Trks?
Il recettore dimerizza => subisce un cambio conformazione => si ha
attivazione del suo dominio tirosin-chinasico => inizia la cascata di
trasduzione del segnale.
Cosa succede quando le Nts si legano al recettore p75?
Il recettore p75 ha duplice attività => può portare ad innescare due vie contrapposte:
•Produzione del fattore di trascrizione NF-KB che promuove sopravvivenza
cellulare
•Produzione di jun-chinasi+ sfingomilinasi acidica che promuovono la morte
apoptolica.
Quale delle 2 vie prevale?
condizioni normali: quando p75 è coespresso a Trk esso aumenta l’affinità delle Nts
per il recettore Trk => viene promossa la sopravvivenza cellulare;
- in
- in condizioni patologiche: prevale la morte apoptotica o perché vi è uno squilibrio tra i
due recettori => Trk è down-regolato mentre p75 è up-regolato => quest’ultimo prevale
sull’altro; o perché vi è una maggiore concentrazione di Nts immature rispetto a quelle
mature ( si ricordi infatti che le pro-Nts si legano al p75 => questo viene iperattivato).
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Quali sono le diverse vie di
trasduzione del segnale attivate
dalla formazione del complesso
Nt - Trk?
3 diverse vie:
•Via della proteina Ras: un residuo tirosinico sul
recettore fosforila la proteina Shc la quale recluta nei
pressi della membrana il complesso Grb-2/ SOS il quale
a sua volta permette di attivare la proteina Ras. Questa
può andare ad agire rispettivamente sulla PI3K ( chinasi 3 -fosfatidil -inositolo) o sulla via delle MAPK ( MAP
chinasi). Quest’ultima rappresenta il principale pathway
ed ha come bersaglio finale la fosforilazione di CREB
responsabile della trascrizione di geni antiapoptotici oltre
che a geni che codificano per fattori neurotrofici stessi
•Via della PI3K ( chinasi- 3-fosfatidil-inositolo): un residuo tirosinico sul recettore fosforila la proteina Shc la quale recluta
a livello della membrana il complesso Grb-2/SOS che a sua volta va ad attivare la PI3K la quale genera prodotti lipidici che
a livello della membrana reclutano PDKs ( chinasi-3-fosfoinositidiche dipendenti) le quali fosforilato la chinasi Akt .
Questa a sua volta permette la fosforilazione di altre proteine coinvolte nella sopravvivenza neuronale.
•Via della PLC-1: produce DG + IP3. IP3 permette il rilascio di Ca dai depositi intracellulari il quale attiva una PKC che a
sua volta fosforila una MAPK => porta alla fosforilazione di CREB responsabile della trascrizione di geni apoptotici oltre
che a geni che codificano per fattori neurotrofici stessi. Questa via è implicata nell’aumento della plasticità neuronale.
Come fanno le Nts a permettere crescita assonale + plasticità
assonale + sopravvivenza neuronale?
Le Nts a livello delle sinapsi assoniche si legano ai loro recettori e una volta formato il complesso Nt - recettore,
questo viene internalizzato in vescicole dette endosomi le quali intraprendono il flusso retrogrado
assone  corpo cellulare. In questo modo si generano 2 diversi tipi di segnale:
•SEGNALE LOCALE : a livello del terminale assonico a prescindere dalla formazione degli endosomi. È responsabile
della crescita assonale.
•SEGNALE RETROGRADO: segnale che si propaga lungo tutto l’assone fino al soma grazie proprio alla formazione
delle vescicole endodosomiche che intraprendono il flusso retrogrado e in questo modo il segnale si può propagare a tutta
la cellula senza rimanere vincolato a livello della sinapsi assonica. È responsabile della crescita assonale ( lungo l’assone)
+ sopravvivenza neuronale ( a livello del soma).
Uno sguardo ravvicinato a BDNF:
È una Nt che agisce:
- su SNC: regola la sopravvivenza + differenziazione neuronale
- su SNP: regola la differenziazione + modulazione delle funzioni neuronali
La pro-BDNF viene convertita in BDNF grazie all’enzima FURINA.
Dove si trova BDNF?
•Prevalentemente nelle popolazione neuronali ippocampali + neocortex + amigdala + ipotalamo + cervelletto
•Tessuti e organi periferici non neuronali : reni, ovaie, retina, muscoli, ghiandole sottomandibolari, milza..
•Circolo ematico: cellule endoteliali, macrofagi, linfociti attivati , piastrine: la funzione del BDNF contenuto in queste
popolazioni cellulari e nelle piastrine ( non producono direttamente loro il BDNF ma lo contengono in grandi quantità che
viene secreto quando esse vengono attivate per il processo della coagulazione) è quella di supportare la sopravvivenza e la
riparazione neuronale e assonale nei siti di infiammazione e nei siti in cui vi sono delle ferite.
Come cambia la concentrazione di BDNF nelle diverse patologie de
SNC?
BDNF grazie alla sua natura neurotrofica promuove plasticità neuronale + crescita, differenziamento, sopravvivenza
neuronale => cambiamenti della sua concenrazione endogena potrebbero essere causa o contribuire all’eziopatogenesi di
svariate malattie. Diversi studi hanno mostrato :
- Alzheimer + Morbo di Parkinson presentano  concentrazione di BDNF nel SNC
- depressione + malattie dell’umore presentano  concentrazione di BDNF nel SNC + periferia ( sangue)
- malattie infiammatorie es. sclerosi multipla presentano  concentrazione di BDNF nei siti infiammatori
Inoltre diversi studi post-mortem hanno dimostrato:
- pazienti depressi morti suicidi presentano  concentrazione di BDNF centrale + periferico
Gli studi condotti su BDNF a quale parametro si riferiscono?
Il parametro usato è la concentrazione sierica di BDNF. Questa però presenta una limitazione: attribuisce
significato al BDNF che si trova all’esterno del cervello. Molti studi dimostrano come diverse Nts siano in
grado di attraversare la BEE => si può pensare che anche BDNF ( soprattutto quello a livello del sangue)
sia in grado di fare ciò e quindi di andare a influenzare le funzioni del SNC.
Che risultati hanno mostrato studi condotti su BDNF sierico
in pazienti depressi?
•Pazienti depressi presentano una  concentrazione di BDNF rispetto a pazienti non depressi
•Pazienti depressi non in trattamento presentano una  concentrazione di BDNF rispetto a pazienti
depressi in terapia farmacologica.